11 Ненаркотические аналгетики

1

ЛЕКЦИЯ № 11

ФАРМАКОЛОГИЯ ОБЕЗБОЛИВАНИЯ (продолжение). НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ (НПВС)

Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы).

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);

6) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности; в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции

к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е2).

В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС. Первый изофермент – ЦОГ-1 (СОХ-1 – англ.) – контролирует выработку простагландинов, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочнокишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.

КЛАССИФИКАЦИЯ НЕНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ 1. Избирательные ингибиторы ЦОГ-1 – кислота ацетилсалициловая в

малых дозах

большинство НПВС

Производные салициловой кислоты – кислота ацетилсалициловая (аспирин – название фирмы «Байер»), салициламид, метилсалицилат, лизинмоноацеталсалицилат

Производные пиразолона – метамизол-натрий, фенилбутазон

Производные индолуксусной кислоты – индометацин, сулиндак

Производные фенилуксусной кислоты – диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен)

Производные пропионовой кислоты – ибупрофен (бруфен, нурофен), кетопрофен, напроксен, флурбипрофен

Производные антраниловой кислоты – кислота мефенамовая, кислота флуфенамовая

Производные гетероарилуксусной кислоты – кеторолак

Оксикамы – пироксикам, лорноксикам

3.Преимущественно избирательные ингибиторы ЦОГ-2

Мелоксикам (производное оксикамов, мовалис), нимесулид (нимесил, найз), этодолак

4.Специфические ингибиторы ЦОГ-2 – целекоксиб (целебрекс)

5.Ингибиторы ЦОГ в ЦНС – парацетамол

Большинство ненаркотических анальгетиков имеют общие свойства: они оказывает анальгетическое (обезболивающее), жаропонижающее и противовоспалительное действие.

Обезболивающее действие ненаркотических анальгетиков

Механизм обезболивающего действия этой группы веществ связан

1)с их угнетающим влиянием на циклооксигеназу и снижением образования простагландинов, что приводит к снижению чувствительности к альгогенным (вызывающим болевые ощущения) факторам: брадикинину, серотонину, гистамину, ИЛ-1.

2)снижение боли обусловлено и чисто механическими факторами, так как ненаркотические анальгетики ограничивают экссудацию, уменьшают отек и инфильтрацию, снижается давление на рецепторы, и ослабляются болевые ощущения.

3)в механизме обезболивающего действия препаратов не исключен и центральный компонент, который наиболее выражен у парацетамола. В результате блокируется проведение болевых импульсов, но психический компонент боли и ее оценка не изменяются.

гетики уступают наркотическим препаратам. Они применяются:

1.При болевом синдроме при ушибах костей суставов, растяжении, разрыве связок и др. незначительных травмах.

2.Головная боль (включая мигрень) и зубная боль.

3.Невралгия, миозит (внутрь и местно в виде мази, геля, лосьона, кре-

ма).

4.Острый болевой синдром при спазмах внутренних органов и менструациях (диклофенак, кеторолак, кепрофен, метамизол).

5.Послеоперационная боль (иногда вместе с наркотическими анальгетиками).

Для педиатрической практики особое значение имеет жаропони-

жающее действие препаратов этой группы. Жаропонижающий эффект отмечается только в отношении повышенной (лихорадки), но не нормальной температуры.

Механизм жаропонижающего действия в первую очередь связан со способностью препаратов угнетать образование простагландинов (особенно ПГЕ2), индукторами которого являются пирогенны: интерлейкин-1 и -6, интерфероны-альфа и -гамма, фактор некроза опухоли-альфа. В результате восстанавливается равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи. Расширяются сосуды кожи, и повышается потоотделение. Последний фактор особенно значим у детей, тогда как у взрослых он имеет меньшее значение. При повышенной температуре у детей может развиваться централизация кровообращения, связанная с открытием артериовенозных шунтов, в результате чего жаропонижающее действие препаратов существенно снижается. При централизации кровообращения температура повышена, а руки и ноги ребенка холодные. В этом случае детям назначают литические смеси, в состав которых наряду с жаропонижающими средствами входят сосудорасширяющие препараты (чаще всего – папаверин), в результате эффективность жаропонижающего действия повышается.

При купировании лихорадки следует учитывать, что повышение температуры тела при инфекциях носит защитный характер. Поэтому, если ребенок хорошо переносит повышенную температуру, то температуру тела до 38-38,5 градусов можно не снижать. Однако если ребенок плохо переносит повышение температуры, или имеется склонность к гипертермическим судорогам, то снижают даже субфебрильную температуру. Не следует также добиваться резкого снижения температуры тела (например, с 400 до нормы), так как при этом у детей может развиваться коллапс. Одновремен-

ского охлаждения (смачивают кожу ребенка 3% раствором уксусной кислоты, проводят влажные обертывания). При неэффективности одного жаропонижающего средства, их комбинируют между собой.

У парацетамола и метамизола наиболее выражены обезболивающее и жаропонижающее действие, поэтому их называют анальгетикамиантипиретиками. У других ненаркотических анальгетиков существенно выражены противовоспалительные свойства, поэтому их называют нестероидными противовоспалительными средствами (аспирин, лизинмоноацетилсалицилат, фенилбутазон, индометацин, диклофенак, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, набуметон, нимесулид, целекоксиб).

Механизм противовоспалительного действия:

1.Уменьшение биосинтеза простагландинов.

2.Ингибирование молекул клеточной адгезии в эндотелии сосудов и клетках крови, что нарушает миграцию клеток в очаг воспаления.

3.Стабилизация лизосом и антиоксидантный эффект. Препятствуют освобождению гидролитических ферментов – протеаз, липаз, фосфатаз, вызывающих тканевой некроз. Ингибируют перикисное окисление липидов.

4.Уменьшение экссудации, так как НПВС тормозят активность гиалуронидазы и уменьшают проницаемость сосудов.

5.Ограничение биоэнергетики воспаления: нарушают продукцию АТФ (подавляют гликолиз и аэробное дыхание, разобщают окисление и фосфорилирование).

6.Антагонизм с медиаторами воспаления: уменьшают активность ферментов, необходимых для их синтеза, уменьшают дегрануляцию тучных клеток.

7.Торможение пролиферации.

Антиагрегационный эффект.

В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного агреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.

Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

1. Ревматические заболевания Ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подаг-

рический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева).

Следует учитывать, что при ревматоидном артрите НПВС оказывают только симптоматический эффект, не влияя на течение заболевания. Они не способны приостановить прогрессирование процесса, вызвать ремиссию и предупредить развитие деформации суставов. В то же время, облегчение, которое НПВС приносят больным ревматоидным артритом, настолько существенно, что ни один из них не может обойтись без этих препаратов. При больших коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и другие) НПВС часто малоэффективны.

2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата Остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная).

Нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели).

3. Неврологические заболевания. Невралгия, радикулит, ишиас, люм-

баго.

4.Почечная, печеночная колика.

5.Болевой синдром различной этиологии.

6.Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С).

7.Профилактика артериальных тромбозов.

8.Дисменорея.

НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F2a. Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объем кровопотери.

Хороший клинический эффект отмечен при применении напроксена, и особенно его натриевой соли, диклофенака, ибупрофена, кетопрофена. НПВС назначают при первом появлении болей 3-дневным курсом или на-

1.Повреждение слизистой оболочки ЖКТ (ульцерогенное действие: эрозии, язвы). Наиболее опасны в этом отношении аспирин, индометацин, бутадион. Для профилактики этого осложнения препараты назначают после еды, запивают большим количеством воды или молоком. Лучше использовать водорастворимые, селективные препараты. У больных ЯБ ненаркотические анальгетики комбинируют с мизопростолом (сайтотек). Артротек (диклофенак + мизопростол).

2.Нефротоксичность (фенилбутазон, индометацин, фенацетин):

а) блокада синтеза ПГ-Е2 и простациклина в почках приводит к сужению сосудов и ухудшению почечного кровотока. Это ведет к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате нарушается водно-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.

б) НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия").

3.Гематотоксичность: апластическая анемия, лейкопения и агранулоцитоз (пиразолоны). В связи с этим препараты не назначают больше 10 дней, если необходимо длительное лечение, то каждые 10 дней проводят анализ крови.

4.Геморрагический синдром (коагулопатия) : кровотечения, кровоизлияния (салицилаты). Оказывают антиагрегантное (угнетают агрегацию и адгезию тромбоцитов) и антикоагулянтное действие (нарушают образование протромбина в печени).

5.Метгемоглобинемия, гемолиз эритроцитов у детей до года (параце-

тамол)

6.Бронхоспазм. Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и, чаще, при приеме аспирина. Его причинами могут быть аллергические механизмы, а также торможение синтеза ПГ-Е2, который является эндогенным бронходилататором.

7.Ретинопатии и кератопатии (результат отложения индометацина в сетчатке и роговице глаза).

8.Гепатотоксичность. Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.

вающаяся при приеме аспирина у детей с вирусными инфекциями (встречается редко – 1 на 450 000 детей). Поэтому при ОРВИ, гриппе и ветряной оспе детям до 8-12 лет аспирин лучше не назначать.

10.Аллергические реакции: сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит. Кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолонов.

11.Избирательные ингибиторы ЦОГ-2 за счет снижения синтеза ПЦ могут спровоцировать ИМ, сердечную недостаточность, гипертензию.

ОСОБЕННОСТИ ОТДЕЛЬНЫХ ГРУПП НЕНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

САЛИЦИЛАТЫ

Основной представитель – аспирин.

1.Обладает умеренно выраженным обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием.

2.Вызывает антиагрегантный эффект, связанный с уменьшением агрега-

ции тромбоцитов и торможением образования тромбоксана А2. Улучшает микроциркуляцию. В качестве антиагреганта используется в малых дозах

100мг (аспирин-кардио) 1 раз в день при ИБС, тромбофлебитах, нарушениях мозгового кровообращения.

3.Стимулируют дыхание, особенно в высоких дозах.

4.Могут вызывать нарушение КОС. Вызывают либо респираторный ал-

калоз (стимулируют дыхание), либо метаболический ацидоз (так как это кислота).

5.Усиливают отделение желчи.

6.Угнетают реабсорбцию фосфатов и уратов.

7.В больших дозах увеличивают экскрецию мочевой кислоты.

8.Увеличивает выделение АКТГ.

9.В больших дозах уменьшает синтез аминокислот, белков и ЖК.

10.Снижают содержание глюкозы в крови при сахарном диабете.

11.Увеличивают образование интерферона в организме.

12.На 50% связывается с белками плазмы крови, вытесняет из связи с белками др. вещества.

Детям до 3-х лет аспирин применять нежелательно из-за возможности развития синдрома Рейе (тяжелая энцефалопатия, отек мозга и поражение печени, которое протекает без желтухи, но с высоким уровнем холестерина

расстройство зрения, психики, тошнота, рвота, понос, боли в эпигастрии, нарушение КОС, гипокалиемия, дегидратация тканей, повышение температуры тела, сердечная недостаточность, отек легких.

Применение: для устранения лихорадки, при болях воспалительного происхождения, других периферических болях, в качестве антиагреганта, при ревматических поражениях (но нужны высокие дозы, что опасно, поэтому используются реже).

Установлено, что при длительном систематическом (многолетнем) приеме в малых дозах (325 мг/сут) аспирин снижает частоту развития колоректального рака. В первую очередь профилактический прием аспирина показан лицам из групп риска по колоректальному раку: семейный анамнез (колоректальный рак, аденома, аденоматозный полипоз); воспалительные заболевания толстого кишечника; рак груди, яичников, эндометрия; рак или аденома толстого кишечника

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Индометацин. Обладает сильным противовоспалительным, жаропонижающим, обезболивающим действием. Основное средство для лечения ревматизма. Угнетает ЦОГ, фосфолипазы А и С, снижает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.

Используют у новорожденных недоношенных детей для закрытия артериального протока, проходимость которого поддерживается простагландинами. Вводят в/в или внутрь в дозе 1-2 мг/кг 1-2 раза (через 24 часа). Детям до 7 (а иногда и до 14) лет не рекомендуется из-за большого количества осложнений (ЖКТ-, нефро- и гепатотоксическое действие, лейкопения, нарушение зрения.

ДИКЛОФЕНАК-НАТРИЙ (Вольтарен, Диклобене, Диклонат П, Наклофен, Ортофен)

Является наиболее широко используемым НПВС в мире. Диклофенак хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте.

Биодоступность составляет 50-60%. Максимальная концентрация в крови развивается через 0,5-2 часа после приема внутрь и через 10-30 минут после введения внутримышечно. Период полувыведения – 1,5-2 часа.

Диклофенак в целом хорошо переносится. Нежелательные реакции, как правило, развиваются реже, чем при использовании многих других

отрицательное влияние на желудочно-кишечный тракт и, особенно, на печень, поэтому необходим клинический и лабораторный контроль.

Диклофенак сочетает высокую, на уровне индометацина, противовоспалительную активность с хорошей переносимостью при длительном приеме, широко используется в ревматологии, при воспалительных заболеваниях суставов, позвоночника, приступах мигрени.

Обладает сильным и быстрым анальгезирующим действием. При выраженном болевом синдроме (почечная или печеночная колика, послеоперационные боли, боли при травме) вводится внутримышечно.

Дозировка Взрослые: по 25-50 мг 2-3 раза в день внутрь или ректально; таблетки

"ретард" (по 100 мг) назначаются 1-2 раза в день. Внутримышечно по 75 мг 1-2 раза в день, при неэффективности первой дозы вторую можно ввести через 30 минут.

Дети старше 1,5 лет: 2-4 мг/кг/день в 2 приема внутрь или ректально

КЕТОРОЛАК – производное гетероарилуксусной кислоты, занимает особое положение. Наиболее эффективен в качестве болеутоляющего средства и в этом отношении сопоставим с опиоидными анальгетиками. Противовоспалительное действие выражено незначительно, обладает жаропонижающим и антиагрегантным действием. Биодоступность при энтеральном введении 80 – 100%. Применяется для подавления боли в послеоперационном периоде, при опухолях, травмах, почечной колике. Вводится внутрь и в/м.