Физиологическая роль

Гистамин является одним из эндогенных факторов (медиаторов), участвующих в регуляции жизненно важных функций организма и играющих важную роль в патогенезе ряда болезненных состояний.

В обычных условиях гистамин находится в организме преимущественно в связанном, неактивном состоянии. При различных патологических процессах (анафилактический шок, ожоги, обморожения, сенная лихорадка, крапивница и аллергические заболевания), а также при поступлении в организм некоторых химических веществ количество свободного гистамина увеличивается. «Высвободителями» («либераторами») гистамина являются d-тубокурарин, морфин, йодсодержащие рентгеноконтрастные препараты, высокомолекулярные соединения (декстран и др.) и другие лекарственные средства.

Свободный гистамин обладает высокой активностью: он вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы бронхов), расширение капилляров и понижение артериального давления; застой крови в капиллярах и увеличение проницаемости их стенок, вызывает отёк окружающих тканей и сгущение крови. В связи с рефлекторным возбуждением мозгового веществанадпочечников выделяется адреналин, суживаются артериолы и учащаются сердечные сокращения. Гистамин вызывает усиление секреции желудочного сока.

Некоторые количества гистамина содержатся в ЦНС, где, как предполагают, он играет роль нейромедиатора (или нейромодулятора). Не исключено, что седативное действие некоторых липофильных антагонистов гистамина (проникающих через гематоэнцефалический барьер противогистаминных препаратов, например димедрола) связано с их блокирующим влиянием на центральные гистаминовые рецепторы.

[Править]Рецепторы гистамина

В организме существуют специфические рецепторы, для которых гистамин является естественным лигандом. В настоящее время различают три подгруппы гистаминовых (Н) рецепторов: Н1-, Н2- и Н3-рецепторы.

Тип	Локализация	Эффекты
H1 рецепторы	Гладкие мышцы, эндотелий, центральная нервная система (постсинаптические)	Вазодилатация, бронхоконстрикция, спазм гладкой мускулатуры бронхов, раздвижение клеток эндотелия (и, как следствие, транссудации жидкости в околососудистое пространство, отек и крапивница), стимуляция секреции гормонов гипофизом.
H2 рецепторы	Париетальные клетки	Стимуляция секреции желудочного сока.
H3 рецепторы	Центральная и периферическая нервная система (пресинаптические)	Подавление высвобождения нейромедиаторов (ГАМК, ацетилхолина, серотонина, норадреналина).

Возбуждение периферических Н-рецепторов сопровождается спастическим сокращением бронхов, мускулатуры кишечника и другими явлениями.

Наиболее характерным для возбуждения Н2-рецепторов является усиление секреции желудочных желез. Они участвуют также в регуляции тонуса гладких мышц матки, кишечника, сосудов. Вместе с Н1-рецепторами Н2-рецепторы играют роль в развитии аллергических и иммунных реакций. Существует широкий класс препаратов — блокаторов гистаминовых рецепторов Н1 — Антигистаминные препараты.

Н2-рецепторы участвуют также в медиации возбуждения в ЦНС. В последнее время стали придавать большое значение стимуляции Н3-рецепторов в механизме центрального действия гистамина.

Н-холинорецепторы

Препараты этой группы возбуждают Н-холинорецепторы. Последние, как уже упоминалось, локализуются в синокаротидной зоне, в ганглиях (симпатических и парасимпатических), в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, скелетной мускулатуре и в некоторых отделах головного и спинного мозга. В медицинской практике используется цитизин (в виде 0,15% раствора, называемого " цититон") -алкалоид травы мышатника (термопсиса), лобелина гидрохлорид -алкалоид растения из семейства колокольчиковых ("индийский табак"). Применяются они как дыхательные аналептики (оживляющие).

Н-холиномиметики вызывают рефлекторное возбуждение дыхательного центра продолговатого мозга через активацию холинорецепторов синокаротидной зоны. Эти препараты также повышают артериальное давление за счет возбуждения клеток мозгового вещества надпочечников и симпатических ганглиев (увеличивается выброс адреналина и норадреналина). Аналептики рефлекторного действия эффективны лишь при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра, они применяются при отравлении угарным газом, утоплении, при травме мозга, электротравме, при вдыхании раздражающих веществ.

Н-холиномиметики хорошо проникают в центральную нервную систему, (лобелин - третичный амин, цитизин - вторичный амин), могут вызывать брадикардию и снижение артериального давления (активация центра вагуса), рвоту (возбуждение рвотного центра), судороги (возбуждение клеток передней центральной извилины и передних рогов спинного мозга).

В медицинской практике эти препараты ввиду многочисленных побочных эффектов, кратковременности действия применяются редко - только для рефлекторной стимуляции дыхательного центра.

Никотин, который попадает в организм при курении, нюхании и жевании табака, в малых дозах стимулирует Н-холинорецепторы, а в больших дозах угнетает их. Как лекарственное средство не применяется. Влечение к употреблению табака (никотинозависимость) связано с возбуждающим действием никотина на Н- холинорецепторы центральной нервной системы (коры, продолговатого и спинного мозга). Стимуляция мозгового вещества надпочечников (Н-холинорецепторов хромаффинных клеток) и ЦНС усиливает выброс адреналина, который, в свою очередь, возбуждает центральную нервную систему, повышает работу сердца и артериальное давление. Длительное курение вызывает глубокие и тяжелые изменения в организме, прежде всего сердечно-сосудистой системе - провоцируется гипертоническая болезнь,атеросклероз, стенокардия, облитерирующий эндартериит (сужение, вплоть до облитерации, артерий нижних конечностей). Сужение сосудов обусловлено действием никотина на холинорецепторы симпатических ганглиев, хромаффинных клеток надпочечников и синокаротидной зоны (рефлекторно возбуждается не только дыхательный, но и сосудодвигательный центр). Никотин суживает коронарные сосуды. Активация парасимпатических ганглиев приводит к повышению тонуса гладкой мускулатуры бронхов и увеличивает густоту секрета, что способствует возникновению бронхитов. За счет активации парасимпатических ганглиев повышается секреция желез желудочно- кишечного тракта, что приводит к хроническому воспалению слизистой: все это вызывает развитие язвенной болезни. Ишемическая болезнь сердца, рак легких, желудка, тканей полости рта, язвенная болезнь возникают у курильщиков во много раз чаще, чем у некурящих.

В помощь курильщику, бросившему курить, можно назначать препараты алкалоидов никотиновой группы - лобесил (содержит лобелин),табекс (содержит цитизин), гамибазин (содержит анабазин) - по фармакологическим свойствам близки к никотину, цитизину, лобелину. Прекращение курения вызывает тягостное состояние - абстиненцию. Применение таблеток лобесил, табекс, пленок с цитизином и гамибазина в таблетках, пленках и жевательной резинке, облегчает это состояние

М-Р-холнорецпторы

В эту группу входят препараты прямого действия - ацетилхолин и карбахолин (уксусный и карбаминовый эфиры холина) и непрямого -антихолинэстеразные средства.

Ацетилхолин очень быстро разрушается холинэстеразой и как лекарственное средство практически не применяется. Карбахолин более стоек (не гидролизуется истинной холинэстеразой). Его иногда используют для снижения внутриглазного давления (глаукома).

Широкое применение в медицинской практике находят антихолинэстеразные средства. Структурно похожие на ацетилхолин, эти препараты связываются с холинэстеразой. Образующийся комплекс либо медленно диссоциирует (обратимая ингибиция), либо не способен к диссоциации (необратимая ингибиция). В обоих вариантах происходит накопление эндогенного ацетилхолина (последний не гидролизуется холинэстеразой), поэтому во всех (М- и Н-) холинергических синапсах медиатор и обусловливает эффекты антихолинэстеразных средств. Возбуждение М-холинорецепторов - приводит к сужению зрачка, понижению внутриглазного давления, спазму аккомодации, повышению сократительной функции гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов, матки, мочевого пузыря, увеличению секреции желез (слюнных, пищеварительных, потовых и т.д.), урежению сердечного ритма.

Возбуждение Н-холинорецепторов приводит к облегчению проведения нервного импульса к скелетной мускулатуре и к усилению ее сократимости.

Силу и продолжительность действия антихолинэстеразных средств определяет прочность их связи с ферментом. Обратимые ингибиторы вызывают временное угнетение холинэстеразы. К ним относятся физостигмина салицилат, галантамина гидробромид (соединение третичного азота) - хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, проникают через гематоэнцефалический барьер и действуют на центральную нервную систему; неостигмина метилсульфат (прозерин), амбенония хлорид (оксазил) четвертичные азотсодержащие вещества, плохо резорбирующиеся при энтеральном введении и действующие в основном периферически.

Необратимые ингибиторы - армин, фосфакол и др. (фосфорорганические соединения (ФОС) связывают холинэстеразу прочно (ковалентно). Холинэстеразная активность синапсов восстанавливается только после биосинтеза новых молекул фермента.

В медицинской практике применяется армин для лечения глаукомы. Другие соединения ФОС используются в качестве инсектицидных средств.

Антихолинэстеразные средства назначают:

1) для лечения глаукомы (кроме галантамина, который вызывает местное раздражающее действие);

2) для лечения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря; с этой целью лучше применять не проникающие в центральную систему прозерин, оксазил (четвертичные амины);

3) для лечения миастении (слабость скелетной и мимической мускулатуры в связи с нарушением нервно-мышечной передачи), вялыхпараличей, парезов, невритов, полиневритов;

4) при мышечных параличах, связанных с нарушением деятельности головного и спинного мозга, например, после травм, инсультов, полиомиелита; в этих случаях используют галантамин (третичный амин), проникающий в центральную нервную систему;

5) при передозировке антидеполяризующих (недеполяризующих) миорелаксантов; чаще применяется прозерин, как препарат периферического и более короткого действия.

При передозировке (отравлении) антихолинэстеразных средств развивается бронхоспазм, гиперсекреция желез, брадикардия, понос, могут возникнуть клонические судороги, сменяющиеся периодами тремора.

Обычно при этом назначают М-холиноблокаторы (атропин вводят внутривенно в больших дозах 2-4 мл 0,1% раствора). При отравлении ФОС, кроме М-холиноблокаторов, применяют реактиваторы холинэстеразы тримедоксима бромид (дипироксим) и изонитрозин - оксимы (соединения, содержащие оксимную группировку). Оксимы реагируют с ацилом фосфорной кислоты ФОС и высвобождают фермент холинэстеразу, восстанавливая ("реактивируя") его активность.

М-холиноблокаторы

М-холиноблокаторы включают производные третичного азота - атропина сульфат, скополамина гидробромид, платифиллина гидротартрат(алкалоиды белены, красавки, дурмана и др.). Четвертичные амины - метоциния йодид (метацин), пирензепин (гастроцепин, гастрил), ипратропия бромид (атровент) получают синтетически. Первые хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывая влияние на центральную нервную систему, вторые блокируют только периферические М-холинорецепторы. Механизм действия - образование комплекса с М-холинорецептором, препятствующего взаимодействию рецептора с ацетилхолином. Блокируя М-холинорецепторы, эта группа средств снимает эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы (ацетилхолина), и начинают преобладать симпатические влияния.

М-холиноблокаторы вызывают многочисленные эффекты:

1. Расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации. Зрачок расширяется в связи с расслаблением круговой мышцы радужной оболочки. При этом радужка утолщается, углы передней камеры глаза закрываются, и затрудняется отток внутриглазной жидкости - внутриглазное давление повышается (М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме - повышенном внутриглазном давлении). Паралич аккомодации связан с расслаблением ресничной мышцы, ведущим к натяжению цинновой связки и уплощению хрусталика: преломляющая его способность уменьшается, глаз устанавливается на дальнюю точку видения (дальнозоркость): больной плохо видит близлежащие предметы и не в состоянии читать и писать.

2. Подавление секреторной активности желез внешней секреции: слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных. Проявляется сухостью в полости рта и затруднением глотания, сухостью кожи, снижением секреции желудочного сока, уменьшением образования бронхиальной слизи; снижение потоотделения может привести к повышению температуры тела (гипертермия).

3. Учащение пульса (тахикардия) как следствие ослабления (прекращения) вагусных влияний на сердце и преобладания симпатической импульсации.

4. Расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов (спазмолитическое действие). Поскольку блуждающий нерв обусловливает ее тонус и сокращения, М-холиноблокаторы создают неспособность клеток воспринимать вагусную импульсацию, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и ликвидации мышечного спазма (желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочеточников и мочевого пузыря, желчного пузыря и желчных протоков). Поэтому препараты этой группы в сочетании с болеутоляющими средствами широко применяются при кишечной, печеночной и почечной коликах.

5. Действие на центральную нервную систему проявляется у препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер. Атропинвозбуждает центральную нервную систему и при передозировке вызывает беспокойство, двигательное и речевое возбуждение, психоз(спутанность сознания, бред, галлюцинации). Скополамин, напротив, угнетает центральную нервную систему, ослабляет вестибулярные расстройства (головокружение, нарушение равновесия).

Показания к применению:

1. Спазм гладкой мускулатуры кишечника, печеночная, почечная колики. Чаще других используют атропин, платифиллин, метацин.

2. Бронхиальная астма. В межприступный период чаще применяют атровент ингаляционно, поскольку он практически не всасывается из просвета бронхов, и поэтому побочные эффекты, типичные для атропина (повышение внутриглазного давления, тахикардия, атония кишечника, нарушение функций центральной нервной системы), проявляются со значительно меньшей вероятностью.

Иногда для лечения бронхиальной астмы используют метацин и платифиллин. Метацин сильнее атропина расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, при менее выраженном действии на глаз и сердце, не вызывает центральных эффектов (не проникает через гематоэнцефалический барьер - четвертичный амин). Платифиллин, помимо М-холиноблокирующей активности, обладает прямым миотропным спазмолитическимдействием и может расширять кровеносные сосуды и снижать артериальное давление. Кроме того, он обладает ганглиоблокирующими иуспокаивающими свойствами. Атропин желательно не применять для лечения бронхиальной астмы, он приводит к скоплению густого вязкого секрета в бронхах.

3. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидные состояния (для снижения секреции желез желудка и кишечника, угнетение сокращений гладкой мускулатуры, способствует некоторому уменьшению болевого синдрома). Применяют атропин, платифиллин(действует слабее атропина, но менее выражены побочные эффекты - тахикардия, сухость в полости рта, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления); метацин (меньшая вероятность побочных эффектов, особенно центральных, что связано с трудным проникновением через гематоэнцефалический барьер, меньше, чем атропин, действует на глаз; пирензепин (гастроцепин). М-холинорецепторы имеют несколько подтипов (М₁, M₂, М₃ и др.). Некоторые лекарственные вещества избирательно действуют на эти подтипы. Так, пирензепин(гастроцепин) блокирует M₁-холинорецепторы интрамуральных ганглиев желудка и снимает стимулирующее влияние блуждающего нерва на секрецию в нем, угнетает выделение соляной кислоты и пепсиногена, что приводит к снижению общей активности желудочного сока. Помимо антисекреторного действия, препарат стимулирует желудочное слизеобразование, повышая его противоязвенную активность.

4. В анестезиологической практике вводят перед наркозом для снятия побочных явлений, связанных с возбуждением блуждающего нерва (усиление секреции слюнных и бронхиальных желез; ларингои бронхоспазм, рефлекторная брадикардия). Применяют атропин, скополамин и особенно метацин, так как он слабее влияет на глаз (легче следить во время операции за величиной зрачка, а значит, глубиной наркоза) и сердце, а по бронхолитическому эффекту превосходит атропин.

5. Поскольку М-холиноблокаторы расширяют зрачок (мидриаз) и парализуют аккомодацию, их используют для исследования глазного дна и при подборе очков. Применяют препараты относительно кратковременного действия, например, платифиллин (5- 6 ч). Напротив, при остром воспалении (ириты, иридоциклиты и др.) и травмах глаза используется атропин, который на длительное время расширяет зрачок (7-10 дней) и создает функциональный покой его мышцам - "иммобилизирующая повязка". Естественно, повышенное внутриглазное давление (глаукома) исключает применение этих препаратов.

6. Вестибулярные расстройства (головокружение, тошнота, нарушение равновесия), синдром Меньера, морская и воздушная болезнь. Применяется скополамин и гиосциамин.

7. Отравления М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами. Применяются большие дозы атропина.

М-холиноблокаторы (атропин, метацин, скополамин) используются при операциях для снижения секреции слюнных желез, предупреждения ларингоспазма, тошноты и других побочных эффектов, связанных с возбуждением блуждающего нерва.

Иногда М-холиноблокаторы назначают больным, страдающим повышенным слюнотечением, например, при болезни Паркинсона.

При передозировке (отравлениях) М-холиноблокаторов отмечается сухость и гиперемия кожных покровов (гипертермия), сухость в полости рта и глотки (затрудняется глотание, речь), нарушается аккомодация (больной плохо видит), максимально расширяются зрачки, появляется светобоязнь, резко учащается пульс (тахикардия), замедляется перистальтика (запор). При отравлении атропином или содержащими его растениями (белена, красавка) к этим симптомам добавляется двигательное и речевое возбуждение, психоз, а в тяжелых случаях - судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. При передозировке препаратов этой группы назначение М-холиномиметиков неэффективно, так как М-холиноблокаторы надежно связывают рецептор и экранируют его от взаимодействия с ацетилхолином или его имитаторами (односторонний антагонизм). При отравлении атропином внутривенно дробно вводят физостигмин (антихолинэстеразноесредство), хорошо проникающее в центральную нервную систему. Он снимает психические расстройства, нормализует дыхание и сердечный ритм. В остальном лечение проводят в соответствии с общими принципами борьбы с отравлениями (удаление невсосавшегося яда с места введения, стимуляция элиминации яда, поддержание жизненно важных функций - при необходимости проводят искусственное дыхание, форсированный диурез, гемосорбцию).

Ганглиоблокаторы являются производными либо четвертичного азота - гексаметония бромид (бензогексоний) , азаметония бромид (пентамин),трепирия йодид (гигроний), либо третичного - пахикарпина гидройодид. пемпидин (пирилен). Все четвертичные амины плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, не проходят в центральную нервную систему, а третичные - легко резорбируются в кишечнике и проникают через гематоэнцефалический барьер.

Механизм их действия связан с блокадой Н-холинорецепторов ганглиев и мозгового слоя надпочечников (эволюционно - ганглий). Снижается или прекращается проведение импульсов к органам по симпатическим и парасимпатическим нервам (фармакологическая денервация органов), уменьшается симпатическое и парасимпатическое влияние на органы, ткани. Тонус сосудов (артериол и венул) в основном определяется симпатической нервной системой и эндогенным адреналином, продуцируемым хромаффинными клетками надпочечника. Блокада симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников снижает количество норадреналина (в синапсах) и адреналина (в крови), сосуды расширяются (и артериолы, и венулы) - артериальное давление падает. Ганглиоблокаторы расширяют периферические сосуды, улучшают кровоснабжение и микроциркуляцию в конечностях (показаны при спазме периферических сосудов).

Функция сердца, гладкой мускулатуры, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, секреция желез в основном поддерживаются парасимпатической системой. Блокада интрамуральных парасимпатических ганглиев тормозит стимулирующее влияние блуждающего нерва и снижает сокращения гладкой мускулатуры внутренних органов (желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, бронхи и др.), то есть дает выраженный спазмолитический эффект. По этой же причине снижается секреция желез (слюнных, желудочно-кишечного тракта), учащаются сердечные сокращения, развивается паралич аккомодации. Показания к применению:

1. Гипертонические кризы. С этой целью применяют пентамин, бензогексоний.

2. Отек легких и мозга на фоне повышенного артериального давления. Ганглиоблокаторы расширяют периферические сосуды (и артериолы, и венулы), кровь депонируется на периферии, снижается ее приток к "правому" сердцу и разгружается малый круг кровообращения, уменьшается гидростатическое давление в сосудах легких и мозга. Расширение венул способствует уменьшению венозного возврата крови к сердцу, что улучшает условия его работы.

3. Управляемая гипотония. Искусственная гипотензия используется для обескровливания операционного поля при хирургических вмешательствах на сердце, сосудах мозга (уменьшается опасность его отека), органах таза, стоматологических операциях (на тканях с обильным кровоснабжением). Ганглиоблокаторы расширяют периферические сосуды, и кровь депонируется на периферии, что приводит к уменьшению кровотечения в области операционного поля. Одновременно ганглиоблокаторы предотвращают развитие отрицательных вегетативных реакций на органы и сосуды при оперативных вмешательствах. Для управляемой гипотонии в основном применяют препараты короткого действия (гигроний, имехин - вводят внутривенно капельно).

4. Лечение спазмов периферических сосудов (эндартерииты, болезнь Рейно).

5. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Ганглиоблокаторы снижают секрецию желудочного сока и расслабляют гладкую мускулатуру желудка и кишечника, создавая функциональный покой изъязвленной слизистой.

Кроме того, ганглиоблокаторы иногда применяют в качестве бронхорасширяющих средств (как один из компонентов лечения), а пахикарпин, стимулирующий сократительную деятельность матки, при слабой родовой деятельности.

К сожалению, применение ганглиоблокаторов часто приводит к тяжелым осложнениям:

1) ортостатическое коллаптоидное состояние (резкое падение артериального давления при переходе человека из горизонтального положения в вертикальное). Депонирование крови в сосудах конечностей и органов снижает системное артериальное давление в сосудах мозга. При изменении положения тела в силу тяжести кровь перераспределяется - идет в нижележащие области тела, происходит обескровливание мозга, больной теряет сознание. Для профилактики рекомендуется 1,5-2 ч после введения препарата находиться в горизонтальном положении (лежать);

2) атония кишечника (вплоть до непроходимости) и мочевого пузыря. За счет блокады парасимпатических ганглиев, выраженногоспазмолитического эффекта нарушается моторная и секреторная функции желудочно-кишечного тракта, и развиваются запоры. Снижение сократительной способности мочевого пузыря может привести к задержке мочи.

Кроме того, применение ганглиоблокаторов может сопровождаться светобоязнью (расширение зрачков), нарушением зрения (параличаккомодации), сухостью полости рта, тахикардией.

Курареподобные препараты применяются при хирургических операциях для расслабления скелетной мускулатуры.

Кураре, специально обработанный сок южноамериканского растения, с давних пор использовался индейцами как стрельный яд, обездвиживающий животных. В середине прошлого столетия установили, что расслабление скелетной мускулатуры, вызванное кураре, реализуется за счет прекращения передачи возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.

Основное действующее вещество кураре - алкалоид d-тубокурарин. В настоящее время известно и много других курареподобных препаратов. Механизм действия этих средств заключается в образовании комплекса с Н-холинорецепторным участком мембраны мышечного волокна (постсинаптическая мембрана). В зависимости от функциональных свойств образовавшегося комплекса миорелаксанты делятся на группы:

1) средства антидеполяризующего (недеполяризующего) действия;

2) средства деполяризующего действия.

Антидеполяризующие (недеполяризующие) средства.

Тубокурарина хлорид, пипекурония бромид, панкурония бромид. Эти препараты (бисчетвертичные аммониевые соединения) при внутривенном введении вызывают быстрое расслабление скелетной мускулатуры, продолжающееся 30-60 мин. Сначала расслабляются мышцы головы и шеи, затем конечностей, голосовых связок, туловища и, в последнюю очередь (при больших дозах), дыхательные (межреберные и мышцы диафрагмы), что приводит к остановке дыхания. На центральную нервную систему четвертичные аммониевые соединения не действуют, так как плохо проходят гематоэнцефалический барьер. К антидеполяризующим миорелаксантам относится мелликтин, который является третичным основанием (алкалоид из семейства лютиковых), хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и может применяться внутрь при повышенном тонусе скелетной мускулатуры. Антидеполяризующие миорелаксанты, связываясь с Н-холинорецептором, прикрывают (экранируют) его от воздействия синаптического ацетилхолина. В результате нервный импульс не вызовет деполяризации мембраны мышечного волокна (поэтому препараты называют антидеполяризующими). Эти соединения конкурируют (конкурентные миорелаксанты) с ацетилхолином за Н-холинорецепторы постсинаптической мембраны: при увеличении количества ацетилхолина в синапсе (например, при введенииантихолинэстеразных средств) медиатор вытесняет миорелаксант из связи с мембраной и сам образует комплекс с рецептором, вызывая деполяризацию.

Антидеполяризующие препараты могут вызывать снижение артериального давления, блокируя Н-холинорецепторы ганглиев. Миорелаксантный эффект их усиливается некоторыми наркозными средствами (эфир, фторотан). Антагонистами антидеполяризующих (конкурентных) миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства (прозерин и др.), которые, ингибируя синаптическую холинэстеразу (фермент, разрушающий ацетилхолин), способствуют накоплению ацетилхолина.

Антидеполяризующие миорелаксанты применяются при больших оперативных вмешательствах для длительного расслабления мускулатуры.

Кроме того, их используют для купирования судорог у больных тяжелой формой столбняка.

Деполяризующий миорелаксант суксаметония хлорид (дитилин) широко применяется в медицинской практике, является дихолиновым эфиром янтарной кислоты (сукцинилхолин) и в силу большого структурного сходства с ацетилхолином не только связывает Н-холинорецептор скелетной мускулатуры (по аналогии с тубокурарином), но и возбуждает его, вызывая деполяризацию постсинаптической мембраны (подобно ацетилхолину). В отличие от ацетилхолина, мгновенно разрушаемого холинэстеразой, дитилин дает стойкую деполяризацию: после короткого (несколько секунд) сокращения, мышечное волокно расслабляется, а его Н-холинорецепторы теряют чувствительность к медиатору. Заканчивается действие дитилина через 5-10 мин, в течение которых он вымывается из синапса и гидролизуется псевдохолинэстеразой.

Естественно, антихолинэстеразные средства, способствуя накоплению ацетилхолина, удлиняют и усиливают действие деполяризующих миорелаксантов.

Применяется дитилин для кратковременной миорелаксации при интубации трахеи, вправлении вывихов, репозиции костей при переломах, проведении бронхоскопии и др. Осложнения:

1) мышечные послеоперационные боли. В начале деполяризации появляются мышечные фибриллярные сокращения, подергивания, они являются причиной послеоперационных мышечных болей;

2) повышение внутриглазного давления;

3) нарушение ритма сердечной деятельности. При передозировке дитилина переливают свежую (высокая активность псевдохолинэстеразы) кровь и корригируют электролитные нарушения. Применение миорелаксантов допустимо только при наличии условий для интубации трахеи и искусственной вентиляции легких.

Препараты:

Пилокарпина гидрохлорид

Применяется наружно в глазной практике и внутрь в стоматологической практике.

Выпускается в виде 1% и 2% раствора во флаконах по 5 и 10 мл.

Прозерин (неостигмина метилсульфат)

Применяется внутрь и подкожно.

Выпускается в таблетках по 0,015 г; в ампулах по 1 мл 0,05% раствора.

Атропина сульфат

Применяется внутрь и инъекционно (подкожно, внутримышечно, внутривенно).

Выпускается в таблетках по 0,0005 г; в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл 0,1% раствора.

Метацин (метоциния йодид)

Применяется внутрь и инъекционно (подкожно, внутримышечно, внутривенно).

Выпускается в таблетках по 0,002 г: в ампулах по 1 мл 0,1% раствора.

- Адренолитики избирательно связывают -адренорецепторы. На их фоне норадреналин и мезатон (адреномиметики) не повышают артериальное давление, а адреналин даже снижает его (извращение эффекта), поскольку способен возбуждать ₂-адренорецепторы сосудов, вызывая их расширение.

К -адренолитикам относятся фентоламин, троподифена гидрохлорид (тропафен) (блокируют ₁- и ₂-адренорецепторы) и празозин ,доксазозин (блокируют в основном - адренорецепторы сосудов).

Фентоламин и тропафен расширяют сосуды и снижают артериальное давление, снимают спазмы прекапиллярных сфинктеров, увеличивают кровоток в почках, легких, скелетной мускулатуре, коже, слизистых оболочках; особенно хорошо действуют при нарушениях микроциркуляции, связанных с кровопотерей, ожогами, обезвоживанием. Препараты вызывают тахикардию, что частично связано с блокадой пресинаптических₂-адренорецепторов: увеличивается выброс норадреналина, повышается симпатическое влияние на сердце.

-Адреноблокаторы

применяются для профилактики и купирования гипертонических кризов, при нарушении периферического кровоснабжения, эндартериитах, трофических язвах конечностей, пролежнях, плохо заживающих ранах, для симптоматического лечения опухоли мозгового слоя надпочечников - феохромоцитомы. При феохромоцитоме в кровь выделяется большое количество адреналина, а он, в свою очередь, обусловливает симптоматику - прежде всего высокий уровень артериального давления. На фоне блокады ₁- и внесинаптических₂-адренорецепторов, вызываемой фентоламином и тропафеном, артериальное давление снижается. Фентоламин, кроме уже упомянутой тахикардии,

может вызывать головокружение (следствие падения артериального давления), обострение гастритов, язвенной болезни желудка и диспепсии (преобладание парасимпатической импульсации в связи с блокадой симпатической), зуд кожи, заложенность носа (гистаминоподобное действие). Тропафен в сравнении с фентоламином действует более сильно и продолжительно; -адреноблокаторы иногда приводят к ортостатическому коллапсу (снижение артериального давления при переходе в вертикальное положение).

Празозин, доксазозин -избирательно связывают ₁-адренорецепторы. Расширяют и артериолы и венулы, уменьшают венозный возврат крови к сердцу, снижают нагрузку на сердце, облегчая его работу. Применяются для лечения гипертонической болезни. Недостатком празозинаявляется "эффект первой дозы" - после первого приема препарата быстрое снижение артериального давления может привести к коллапсу. Поэтому лечение начинают с малых доз, назначаемых на ночь.

Доксазозин обладаетвыраженной гипотензивной активностью, действует длительно, применяется один раз в сутки, благоприятно влияет на липидный обмен.

Эта группа препаратов имеет очень большое, иногда решающее значение для лечения нарушений сердечного ритма, ишемической болезни сердца, гипертонии.

Первая генерация адренолитиков отличалась малой избирательностью и блокировала ₁-адренорецепторы сердца и ₂-адренорецепторы бронхов, периферических сосудов, матки. Затем были получены препараты, селективно действующие на ₁-адренорецепторы сердца. Они реже дают осложнения (бронхоспазм, сужение периферических сосудов).

В настоящее время используются:

1) адренолитики неизбирательного действия, блокирующие ₁- и ₂-адренорецепторы: пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал),окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен) и другие;

2) кардиоселективные ₁-адреноблокаторы: атенолол, метопролол, талинолол (корданум), ацебутолол (сектраль), хотя селективность этих препаратов относительна, она хорошо проявляется при применении малых доз (снижается или исчезает при их повышении). Некоторые -адренолитики, связываясь с рецепторами, полностью экранируют их от медиатора, а другие - одновременно частично возбуждают их. К последним относятся окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен), талинолол (корданум), ацебутолол (сектраль), их называют -блокаторами с внутренней симпатомиметической активностью; действуют они мягче, в меньшей степени снижают сократимость миокарда, частоту сердечных сокращений и дают меньше осложнений (бронхоспазм, нарушение микроциркуляции, брадикардии, снижение сократимости сердца). Эти препараты лучше переносятся больными, особенно в пожилом возрасте.

В последнее время были найдены вещества, блокирующие ₁-адренорецепторы сердца, но возбуждающие ₂-адренорецепторы бронхов и периферических сосудов, например, целипролол. Эта группа может назначаться больным с дыхательной патологией (бронхиты, бронхиальная астма) и при нарушениях микроциркуляции.

В лечении ишемической болезни сердца, при которой развивается несоответствие доставки кислорода и потребности в нем, -адреноблокаторы занимают ведущее место. Они устраняют восприятие симпатической импульсации и поэтому снижают автоматизм, проводимость, возбудимость и сократимость миокарда. Работа сердца уменьшается, однако коэффициент полезного действия его (отношение произведенной работы к затраченному за это время кислороду) значимо возрастает, создается "экономная" работа за счет резкого уменьшения потребности миокарда в кислороде. Препараты лучше действуют на фоне физической нагрузки, эмоциональной напряженности (именно в этих условиях увеличиваются симпатические влияния на сердце).

-адреноблокаторы широко применяются для лечения нарушений сердечного ритма - в первую очередь, предсердных тахикардий и желудочковых экстрасистолий. Механизм их противоаритмического действия также связан с уменьшением симпатических влияний на сердце, вследствие чего тормозится автоматизм, проводимость и возбудимость миокарда. Используются в основном препараты, не обладающие внутренней симпатомиметической активностью (анаприлин, атенолол, метопролол).

Гипотензивный эффект -адренорецепторов обусловлен:

 1) торможением симпатического влияния на сердце, урежением сердечного ритма, уменьшением сократимости сердца, а следовательно, снижением сердечного выброса, объема циркулирующей крови;

2) снижая сердечный выброс, препараты способствуют восстановлению и повышению чувствительности барорецепторов (у больных гипертонической болезнью за счет постоянного раздражения барорецепторный рефлекс понижен);

3) блокада -адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек приводит к снижению выработки и секреции ренина;

4) блокада пресинаптических ₂-адренорецепторов препятствует выбросу норадреналина в синаптическую щель. Все это вызывает постепенное снижение артериального давления.

Осложнения:

1) при блокаде ₂-адренорецепторов может развиться бронхоспазм, суживаются периферические сосуды конечностей (боли и похолодание рук и ног); значительно реже эти осложнения вызывают селективные ₁-адренолитики и препараты с внутренней симпатомиметическойактивностью:

2) выраженная брадикардия и снижение сократимости сердца могут вызвать сердечную недостаточность и появление атриовентрикулярного блока. Эти осложнения реже возникают при применении препаратов, обладающих внутренней симпатомиметической активностью;

3) почти все -адреноблокаторы хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, и, нарушая межнейронные контакты, угнетают центральную нервную систему: появляется чувство разбитости, усталости, головная боль, плохой сон, депрессия, галлюцинации (редко);

4) преобладание парасимпатической импульсации на желудочно- кишечный тракт, в связи с симпатической блокадой, приводит к диспепсическим расстройствам (тошнота, боли спастического характера, понос и др.);

5) снижается функция щитовидной железы (иногда препараты применяют при ее гиперфункции);

6) гипогликемия.

Препараты:

Адреналина гидрохлорид (эпинефрина гидрохлорид)

Применяется под кожу, в мышцы и местно (на слизистые оболочки), редко вводят в вену (капельно в изотоническом растворе).

Выпускается в ампулах по 1 мл 0,1% раствора; для наружного применения 0,1% раствор во флаконах по 10 мл.

Мезатон (фенилэфрин)

Применяется под кожу, внутримышечно и внутривенно; внутрь.

Выпускается в порошке и ампулах по 1 мл 1% раствора.

Эфедрина гидрохлорид

Применяется внутрь, под кожу, внутримышечно и внутривенно.

Выпускается в порошке, в таблетках по 0,025; 0,002; 0.003; 0,001 г: 5% раствор в ампулах по 1 мл.

Анаприлин (пропранолол)

Применяется внутрь и внутривенно.

Выпускается в таблетках по 0,01 и 0,04 г; 0.25% раствор в ампулах по 1 мл.

Резерпин

Применяется внутрь (после еды). Выпускается в таблетках по 0,0001 и 0,00025 г.

Адреномиметики включают средства:

1. Стимулирующие - и -адренорецепторы:

- эпинефрин (адреналина гидрохлорид или адреналина гидротартрат), - норэпинефрин (норадреналина гидротартрат) - более активен в отношении -адренорецепторов.

2. Стимулирующие преимущественно -адренорецепторы:

- фенилэфрин (мезатон);

- этафедрин (фетанол).

3. Стимулирующие -адренорецепторы:

- изопреналин (изадрин) -₁, ₂.

- орципреналин (алупент) -₁, ₂

- фенотерол (беротек) - ₂,

- сальбутамол -₂,

- тербуталин -₂.

Действие адреномиметиков зависит от количества гидроксильных групп в ароматическом кольце. Вещества с двумя группами (катехоламины) плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и при сильном периферическом прессорном эффекте практически не влияют на центральную нервную систему. Катехоламины быстро метилируются (по ароматическому гидроксилу) метилтрансферазой (КОМТ) и поэтому действуют непродолжительно. При отсутствии гидроксилов (или уменьшении их числа) увеличивается прохождение препаратов через гематоэнцефалический барьер и появляются центральные эффекты. Периферическое действие (в первую очередь прессорное) удлиняется (хотя и ослабевает), так как дегидроксилированные препараты не разрушаются КОМТ.

Эпинефрин (адреналин) - аналог гормона мозгового вещества надпочечников, возбуждает все типы адренорецепторов.

При активации ₁-адренорецепторов сосудов брюшной полости и внесинаптических ₂ увеличивается артериальное давление. В механизме прессорного эффекта препарата существенное значение имеет также учащение ритма и повышение сократимости сердца за счет возбуждения его ₁-адренорецепторов. Однако адреналин расширяет сосуды скелетной мускулатуры, возбуждая их ₂- адренорецепторы, что может привести к небольшому снижению диастолического давления. В итоге среднее артериальное давление повышается на фоне незначительного снижения диастолического.

Адреналин (как и норадреналин) сокращает прекапиллярные сфинктеры. В результате может нарушаться микроциркуляция в периферических тканях (ишемия), но усиливается кровоснабжение областей, сосуды которых богаты ₂-адренорецепторами - сердце, мозг, скелетная мускулатура.

Стимулирующее действие адреналина на сердце обусловлено активацией ₁-адренорецепторов миокарда: возрастает сила и частота сердечных сокращений, повышается возбудимость и проводимость сердечной мышцы. Однако увеличение артериального давления иногда рефлекторно вызывает брадикардию (активацию барорецепторов дуги аорты и каротидных синусов с возбуждением центра блуждающих нервов, оказывающих на сердце тормозное влияние). Сердце, таким образом, оказывается под влиянием разнонаправленных воздействий: прямого стимулирующего (возбуждение ₁-адренорецепторов) и рефлекторного тормозного (через вагус), что может привести к аритмии. Стимулирующее действие адреналина повышает потребность сердца в кислороде и провоцирует гипоксию миокарда (стенокардия, инфаркт).

Адреналин расширяет бронхи, активируя ₂-адренорецепторы гладкомышечных клеток, и снижает выброс медиаторов аллергии (гистамина,серотонина, лейкотриена Д₄ и др.) тучными клетками. Кроме того, возбуждение ₂-адренорецепторов, находящихся в мембранах секреторных клеток, повышает продукцию муцина и улучшает дренажную функцию бронхов. Все это обеспечивает эффективность препарата при приступах бронхиальной астмы. Под влиянием адреналина в надпочечниках усиливается синтез глюкокортикоидов. Он увеличивает также содержание глюкозы в крови, активируя печеночный гликогенолиз и снижая утилизацию глюкозы тканями; стимулирует липолиз, способствуя увеличению уровня свободных жирных кислот в плазме. Глюкоза и свободные жирные кислоты являются источником энергии для тканевого обмена. В связи с этим усиливается мышечная деятельность (особенно при утомлении). Активируются мембранные насосы, повышается содержание кальция и снижается калий в миофибриллах скелетных мышц и сердца. Вводят адреналин подкожно, внутримышечно и внутривенно. При подкожном введении всасывание замедляется в связи с местным сосудосуживающим действием (стимуляции ₁-адренорецепторов сосудов кожи); при внутримышечном инъекцировании всасывание более быстрое, так как сосуды скелетной мускулатуры под влиянием адреналина расширяются (₂-адренорецепторы); при внутривенном назначении препарат предварительно разводят и вводят капельно. Внутрь адреналин не назначают, так как он разрушается в стенке желудка МАО и КОМТ.

Адреналин применяется:

1) при анафилактическом шоке и аллергическом отеке гортани: сочетание противоаллергического, бронхолитического и прессорного влияния препарата обеспечивает быстрый и надежный эффект;

2) для устранения приступа бронхиальной астмы. Следует иметь в виду, что при частом применении адреномиметиков, возбуждающих ₂-рецепторы, чувствительность последних снижается, и это может привести к парадоксальному эффекту - к бронхоспазму, так как стимуляцияадреналином ₁-адренорецепторов дистальных отделов бронхов суживает их просвет;

3) при гипотонических состояниях (редко);

4) в качестве добавки (1:50 000-1:200 000) к местноанестезирующим препаратам для пролонгации их действия (снижается скорость всасывания);

5) при передозировке инсулина, так как адреналин повышает содержание глюкозы в крови;

6) в глазной практике (капли в глаз) для расширения зрачка (зрачок расширяется без нарушения аккомодации и повышения внутриглазного давления);

7) при остановке сердца (внутрисердечно).

Норэпинефрин (норадреналин) -аналог синаптического медиатора, действует в основном на -адренорецепторы. При клиническом применении повышает артериальное давление, суживая сосуды.

В отличие от адреналина не истощает миокард и вызывает рефлекторную брадикардию: подъем кровяного давления, повышение ударного объема возбуждает барорецепторы каротидной зоны дуги аорты и активирует вагусную импульсацию на сердце. Эффект норадреналина непродолжителен (разрушается МАО и КОМТ). Вводят его только внутривенно (капельно) - при подкожных и внутримышечных инъекциях велика опасность развития некроза (ишемия). Применяют норадреналин при острых гипотонических состояниях.

Фенилэфрин (мезатон) -возбуждает только ₁-адренорецепторы и вызывает продолжительное (около 1 ч) повышение артериального давления, так как в отличие от адреналина и норадреналина разрушается медленно (препарат не является катехоламином и слабо метилируется КОМТ). Применяют мезатон при гипотонических состояниях, для снижения воспалительных реакций (за счет сужения сосудов), для пролонгации эффекта местных анестетиков, для расширения зрачка и лечения открытоугольной формы глаукомы.

Этафедран. (фетанол) -действует подобно мезатону, но повышает артериальное давление на более длительное время. Применяется при гипотонических состояниях. Назначают препарат внутрь и парентерально.

К -адреномиметическим веществам, возбуждающим ₁- и ₂- рецепторы относятся изопреналин (изадрин), орципреналин (алупент): последний сильнее действует на ₂-адренорецепторы бронхов. поэтому реже, чем изадрин, вызывает тахикардию. Еще более избирательно возбуждают ₂-адренорецепторы бронхов фенотерол (беротек), сальбутамол, тербуталин. Активируя ₂-адренорецепторы бронхов и тучных клеток, все препараты расширяют бронхи. улучшают их дренажную функцию и снижают выброс медиаторов аллергии (гистамин, серотонин,лейкотриен Д₄ и др.). -Адреномиметики применяются в основном для лечения и снятия приступа бронхиальной астмы.

Изадрин, возбуждая ₁-адренорецепторы, повышает автоматизм, проводимость, возбудимость миокарда, увеличивает частоту и силу сердечных сокращений (тахикардия). Поэтому иногда он применяется (по 0,005 г в таблетках, под язык), при выраженных брадикардиях и при атриовентрикулярном блоке (капельно внутривенно). Однако основное назначение изадрина - купирование и предупреждение приступовбронхиальной астмы (ингаляции 0,5% или 1% водного раствора). Осложнения - тахикардия, сердечные аритмии, тремор, беспокойство, головные боли, потливость. Значительно реже эти осложнения развиваются на фоне селективных ₂-адреномиметиков (фенотерол,сальбутамол, тербуталин); применяются в основном в виде ингаляций.

Фенотерол, сальбутамол используются, кроме того, для снижения тонуса и сократительной активности миометрия (профилактика привычноговыкидыша, преждевременных родов).

Добутамин -стимулирует в основном ₁-адренорецепторы сердца, усиливая сокращение миокарда, и применяется как кардиотоническоесредство при острой сердечной недостаточности.

Эфедрин - алкалоид различных видов растений эфедры, по химическому строению отличается от адреналина и норадреналина отсутствием ароматических гидроксилов.

Фармакодинамика его определяется увеличением эндогенного норадреналина в синаптической щели, поскольку эфедрин способствует выходу медиатора и тормозит его обратный захват. Препарат действует в основном пресинаптически (симпатомиметик или адреномиметикнепрямого действия), хотя и оказывает слабое влияние на адренорецепторы. При повторных введениях эффект быстро снижается и исчезает - истощаются запасы норадреналина в нервных окончаниях (тахифилаксия).

Эфедрин повышает артериальное давление (возбуждение ₁- адренорецепторов сосудов), увеличивает частоту сердечных сокращений (возбуждение ₁-адренорецепторов сердца), расслабляет мускулатуру бронхов (возбуждение ₂-адренорецепторов бронхов), расширяет зрачок (возбуждение ₁-адренорецепторов радиальной мышцы) без повышения внутриглазного давления и нарушений аккомодации. Препарат усиливает тонус скелетной мускулатуры, увеличивает уровень глюкозы. Все эффекты эфедрина, хотя и сохраняются дольше, выражены значительно слабее, чем у адреналина.

В отличие от катехоламинов препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает (опосредованное через медиаторы) возбуждение центральной нервной системы с активацией дыхательного и сосудодвигательного центров. Применяют эфедрин прибронхиальной астме, аллергических состояниях (крапивнице, сенной лихорадке и др.), иногда при гипотониях, коллапсе, шоке (для повышения артериального давления), местно при ринитах (для сужения сосудов и снижения воспаления), в глазной практике (для расширения зрачка). Иногда вводят при состояниях угнетения центральной нервной системы (нарколепсия, отравления или передозировка снотворных и наркотиков). Эфедрин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, кислотоустойчив, не разрушается МАО и КОМТ, поэтому может применяться внутрь, а не только в виде ингаляций и инъекций (под кожу, внутримышечно и внутривенно).

Побочные эффекты: возбуждение, бессонница, тремор, потеря аппетита, сердцебиение, повышение артериального давления.