Глава 10

ПСИХИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЦИКЛОСЕРИНОМ

Циклосерин (серомицин, оксамицин) — антибиотик, полученный в 1954 году Харнедам и Кроппом из Streptomyces orchidaceus. Его формула: С3H5O2N2, структура точно не уста* новлена, .предложены 2 структурные формулы:

Применяется для лечения туберкулеза, суточная доза —-до 1 г- Психические нарушения при лечении циклосерином наблюдаются довольно часто. Цифры, приводимые различными исследователям^ колеблются в весьма значительных пределах: от 5—10% до 50% и более. Эти различия зависят от того, что одни и те же симптомы включаются в число осложнений не всеми авторами, однако даже и «низкая» цифра — 5— 10% всех больных достаточно велика.

Острые отравления циклосерином, как и случаи злоупотребления, не описаны, психические нарушения возникают, таким образом, при применении терапевтических доз циклосерина, назначенных врачом.

Обычно различают легкие и тяжелые психические нарушения, хотя такое деление сопряжено с известными трудностями, так как вопрос о том, какие нарушения отнести к более легким, а какие — к серьезным или тяжелым различными исследователями, решается различно.

К легким нарушениям относятся головные боли, головокружения, снижение аппетита, расстройства сна — как в виде бесооницы, порой с кошмарными сновидениями, сомнамбулиз-

12* 179

мом, так и повышенная сонливость, усиление или ослабление полового влечения, вплоть до -импотенции, парестезии, различные расстройства настроения — .нервность, раздражительность, чувство внутреннего беспокойства, .некоторая подавленность настроения или его повышение с расторможенностью, напоминающее состояния опьянения, рассеянность и забывчивость.

Чаще всего наблюдаются состояния возбуждения разной степени выраженности и с различной окраской эмоций. Эти состояния нередко напоминают маниакальные. Настроение таких больных повышается, они становятся более подвижными, деятельными, многоречивыми, болтливыми, отвлекаемыми, ощущают, что течение мысли облегчается, им легче выразить свои мысли, установить связь между идеями. При этом может ослабляться контроль больных над своими действиями и поступками, растормаживаются влечения. У части больных развивается выраженное маниакальное состояние с переоценкой собственной личности — вплоть до бредовых идей величия. Так у больного, описанного Бланком и сотр., после 17s месяцев лечения циклосерином (суточная доза 0,5—1 г, всего получил 40 г) появилось повышенное настроение, двигательное и речевое возбуждение, отвлекаемость, гиперсексуальность. Все время находился в движении, не обнаруживал признаков усталости. Высказывал бредовые идеи величия — называл себя богом, утверждал, что обладает необычайной мышечной и половой силой. Неврологических изменений не было, соматическое состояние оставалось таким же, как и до назначения циклосерина (больной страдал туберкулезом легких). После отмены циклосерина и назначения хлорлромазина быстро поправился — психоз длился в общей сложности 8 суток. Во время психоза больной не обнаруживал признаков нарушения сознания, по выздоровлении сохранял ясное воспоминание о своем поведении во время болезни, оценивал его критически.

Повышенное настроение может сочетаться с раздражительностью, гневливостью — в этих случаях состояние напоминает гневную манию больных с циркулярным психозом.

Нередки также картины речедвигательного возбуждения с преобладанием чувства тревоги, страха, тоскливости; могу1 наблюдаться и картины «невротического возбуждения» с театральным поведением, слезами или громкими рыданиями, обмороками. Такие состояния могут чередоваться с гипоманиа* кальными состояниями, причем смена эта может происходить очень быстро — через несколько дней или даже на протяжении одного дня. Хотя депрессивные состояния встречаются ре« же, чем маниакальные, они могут также быть значительно выраженными и вести к суицидальным попыткам, которые облег-

чаются тем, что двигательная заторможенность в этих случаях обычно отсутствует и преобладает картина тоскливого возбуждения.

Вообще у больных, получающих циклосерин, могут сочетаться симптомы противоположного характера: сонливость с бессонницей, астения с злобностью, тоскливое настроение — с агрессивностью по отношению к окружающим.

Помимо синдромов, характеризующихся преимущественно эмоциональными и двигательными нарушениями циклосерин может вызывать и обратимые нарушения памяти. Больные становятся забывчивы-ми, во время разговора с трудом выражают свою мысль, так как не могут припомнить нужные слова, при чтении, дойдя до конца страницы, забывают ее начало и поэтому оказываются не в состоянии пересказать содержание прочитанного, теряют вещи, обнаруживают выпадение из памяти ряда событий, предшествовавших началу заболевания (рег-роградная амнезия). Бенуа наблюдал та.кие нарушения памяти у 15 из 89 больных, лечившихся циклосерином. Трудно сказать, в какой мере эти изменения обусловлены собственно расстройством памяти и в какой нарушениями внимания, так как память и внимание тесно связаны друг с другом. После отмены цшиюсерина память восстанавливается, но этот процесс может быть очень медленным, затягиваясь до нескольких месяцев.

Лечение циклосерином нередко вызывает и ряд пароксиз-мальных нарушений, сходных с пароксизмами у больных эпилепсией. Эти пароксизмальные нарушения весьма разнообразны. Могут -наблюдаться малые припадки, типа абсансов, когда больной внезапно останавливается посреди разговора или не заканчивает начатый жест, а через несколько секунд продолжает прерванную деятельность, не сохраняя никакого воспоминания о происшедшем. Чаще припадки носят генерализованный характер, сопровождаясь потерей сознания, тоническими и клоническими судорогами, прикусом языка, непроизвольным мочеиспусканием и т. д. На ЭЭГ во время припал-ков появляются характерные для эггилепси« судорожные разряды. После припадков, могут наблюдаться состояния неясного сознания, афазия, апраксия, жаргонафазия, сохраняющиеся До нескольких дней. Возможно развитие серий судорожных припадков или эпилептического статуса, описаны случаи со смертельным исходом. Кроме генерализованных припадков циклосерин может вызывать парциальные (Джексоновские) припадки, а также сумеречные состояния сознания с нарушениями ориентировки, иллюзиями, галлюцинациями, страхом, двигательным возбуждением.

У ряда больных, лечащихся циклосерином, развитию при-

1

падков предшествуют непроизвольные судорожные подергивания отдельных мышц или групп мышц, общий тремор. Эти подергивания чаще возникают по утрам или перед едой, что наводит на мысль о роли гипогликемии. В .пользу этого предположения говорит и то, что миоклонии могут быть устранены введением сахара. Однако и назначение противосудорожных средств может купировать эти состояния. Другим вариантом продрома эпилептиформных припадков являются головные боли, вялость, нарушения зрения, обмороки.

Отмена лечения циклосерином и назначение противосудорожных средств предотвращает появление припадков у этих больных — впрочем, у части больных, несмотря на появление миоклонии и продолжение лечения, генерализованные припадки не развиваются. С другой стороны, возобновление лечения циклосерином может вести и к возобновлению припадков, даже если доза циклосерина меньше, чем та, которая впервые вызвала припадок.

Интересно, что Смольникова и Кивман в экспериментах на мышах обнаружили частичный антагонизм циклосерина по отношению к судорогам, вызываемым стрихнином и коразо-лом. Это еще раз показывает, с какой осторожностью следует переносить в клинику данные, полученные в экспериментах на животных.

Значительно реже, чем при применении других лекарственных средств, в частности изониазида, вызывает циклосерин •синдромы нарушенного сознания. Однако картины делирия и онейроида могут возникать во время лечения циклосерином и в этих случаях не обнаруживают существенных отличий от сходных состояний, вызываемых другими интоксикациями, в том числе и лекарствами. В частности, некоторые авторы отмечают значительное сходство этих психозов с психическими нарушениями, возникающими после приема так называемых психотомимегаков — мескалина, диэтиламида лизергшювой кислоты.

Наиболее редкими вариантами психозов, вызываемых циклосерином, являются деперсэнализационный и кататонический синдромы (ступор и возбуждение), галлюцинаторно-парано-идные и параноидные синдромы — с бредовыми идеями отношения, преследования, ревности, протекающие на фоне ясного сознания и обнаруживающие иногда сходство с шизофренией, особенно если к галлюцинациям и бредовым идеям присоединяются эмоциональные нарушения в виде вялости, неадекватности эмоций и т. п.

Соматических изменений, которые были бы непосредственно связаны с действием циклосерина, выявить не удалось. Изменения соматического статуса обусловлены основным забо-

182

леванием — туберкулезом — и обычно не подвергаются значительным изменениям в период появления психических нарушений.

Неврологические симптомы также весьма незначительны, помимо уже упоминавшихся судорожных поддергиваний мышц мсжет наблюдаться оживление сухожильных и периостальных рефлексов, более грубые изменения обычно отсутствуют.

Значительное внимание уделялось изучению влияния ци-клосерина на электроэнцефалограмму. Циклосерин нередко вызывает замедление а-ритма, эпизодическое появление изолированных или генерализованных медленных ритмов на ЭЭГ, но вместе с гем у больных, обнаруживавших патологические изменения на исходной ЭЭГ, может во время лечения циклосерином происходить нормализация ЭЭГ. Электроанцефалэгра-фические изменения во время лечения циклосерином могут быть преходящими, исчезая несмотря на продолжение лечения, но могут и оставаться длительно в течение всего срока лечения или обнаруживать тенденцию к нарастанию. Однако не удалось установить никакой зависимости между появлением патологических сдвигов на ЭЭГ и психическими нарушениями. Эти последние мог^т появляться у больных, ЭЭГ которых остается нормальной, и, напротив, отсутствовать у больных, у которых циклосерии вызвал значительные изменения "ЭЭГ. Лишь у больных с судорожными припадками в период развития припадков появляются, как отмечено выше, судорожные потенциалы на ЭЭГ, однако предсказать появление припадков по изменениям ЭЭГ не удается- Приладки могут отсутствовать у лиц, обнаруживающих характерные для эпилепсии изменения на исходной ЭЭГ. Не дало никакого результата и сопоставление характера исходных ЭЭГ (до начала лечения циклосерином) с частотой появления у больных психических нарушений и их тяжести. И здесь психические изменения могут появляться у больных с нормальной ЭЭГ и отсутствовать у больных с патологической исходной ЭЭГ. При этом не удается не только предвидеть развитие психоза у каждого отдельного больного, но и установить какую-либо статистически достоверную вероятность развития психозов.

Течение циклосершговых психозов обычно благоприятное— с отменой лечения припадки прекращаются, психические нарушения быстро исчезают, хотя могут возобновиться с возобновлением лечения- Более редки затяжные психозы, продолжающиеся и после отмены циклосерина и затягивающиеся на несколько недель или месяцев. Однако и в этих случаях психоз, как правило, заканчивается выздоровлением. Явления абстиненции после отмены циклосерина не развиваются.

Как и .при ряде других лекарственных психозов <не удалось

183

установить зависимости между психозом с одной стороны и дозой и продолжительностью лечения циклосерином с другой Правда, чем выше суточная доза, тем с большей частотой появляются и психические нарушения, а снижение дозы может вести к их исчезновениям, ,но это соответствие имеет лишь статистическое значение, так как у части больных изменения психики появляются и при применении небольших доз циклосе-рина.

Не дало результата и определение содержания циклэсери-на в крови — у больных как с судорожными припадками, так и психозами оно остается таким же, как у больных, перенесших лечение без осложнений. То же самое относится и к длительности лечения — психические изменения резко появляются уже в первые дни лечения, чаще развиваются в первые месяцы и снова реже — в более поздние сроки, однако у .каждого отдельного больного психоз может начаться в любой срок— начиная с первых дней лечения и кончая поздним сроком — через 6—12 месяцев и более. Не установлена и роль добавления к циклосерину других противотуберкулезных медикаментов, в частности, изониазида, ПАСКА, стрептомицина. Каждое из этих лекарств, и прежде всего изониазид, может само вызывать психические нарушения, в этих случаях установить, какое лекарство явилось причиной психоза, невозможно. Однако психические изменения часто возникают и у больных, получающих только циклосерин. ^ч

Не играют также роли тяжесть, длительность и особенности лечения самого туберкулезного процесса, возраст и пол больных. Правда, некоторые авторы (Дюмон, Наке) находили, что психические нарушения чаще наблюдаются у женщин, но другие напротив, находили, что чаще эти осложнения развиваются у мужчин.

Отсутствие постоянной зависимости между психимескими ■нарушениями и дозой, продолжительностью лечения, тяжестью основного заболевания, естественно, как и при других лекарственных психозах, заставило обратить внимание на личность самих больных и попытаться объяснить различие в реакциях больных на циклосерин особой чувствительностью к нему. Однако и эти попытки не дали определенных результатов. Правда, нередко удавалась выявить у больных, давших психические нарушения во время лечения циклосерином, наследственную отягощенность нервными и психическими заболеваниями, наличие в прошлом .психических заболеваний или судорожных припадков у самих больных, различные особенности характера — повышенную эмоциональную неустойчивость, раздражительность, астенический склад личности, хронический алкоголизм и т. п. Быт сделан даже вывод, что циклосерин не

181

вызывает психозов, а лишь выявляет или обостряет характерологические особенности личности или провоцирует латентный психоз (или ведет к рецидиву психоза). В большинстве •случаев эти выводы были сделаны только на основании изучения тех больных, у которых щжлосерин вызвал психические нарушения, без сопоставления их с контрольными группами больных, которые не дали осложнений во время лечения. Такие выводы малодостоверны. К тому же часть больных, не обнаруживших никаких особенностей как в личности и семейном анамнезе, так и при обследовании их перед началом лечения, не злоупотребляющих алкоголем и другими наркотиками, тем не менее оказались невьшосливыми к циклосерину. То же самое относится и к психотравматизирующим факторам: неблагоприятной семейной обстановки, материальным трудностям, реакции больных на заболевание туберкулезом, которое само может явиться психической травмой.

Таким образом, роль особенностей личности до настоящего времени остается не выясненной, хотя общее положение о роли индивидуальной чувствительности не вызывает сомнений. Об этом говорят, в частности, наблюдения, когда реакция психически здоровых людей на прием циклосерина была более интенсивной, чем реакция больных эпилепсией, различия в характере психических изменений у больных с различным складом характера — преобладание тревоги -и страха у лиц астенического склада и редкость ее у стеничных людей (впрочем, не все авторы наблюдали связь между особенностями личности и характером психических изменений). Следует подчеркнуть, что как видно из приведенного выше наблюдения над здоровыми людьми и больными эпилепсией, наличие нерв-ного или психического заболевания не обязательно делает больных более чувствительными к действию циклосерина, возможен и обратный эффект. Напомним, например, хорошо известный факт снижения реактивности на различные вредности у больных шизофренией.

Можно предположить, что оба ряда факторов ■— доза циклосерина и чувствительность к нему — приводят к психическим нарушениям при определенном их соотношении — что у больных с повышенной чувствительностью изменения психики могут развиваться и после кратковременного приема небольших доз и наоборот. Однако нам не удалось найти работ, в которых проводилось бы такое сопоставление. Часть больных переносит большие дозы циклосерина в течение длительного времени без каких бы то ни было осложнений, однако вполне вероятно, что превышение терапевтических доз могло бы вызвать психозы у этих больных.

Вопрос о механизме возникновения циклосериновых пси-

185-

хозов остается до настоящего времени невыясненным. Большинство авторов склоняется к предположению о непосредственном токсическом действии циклосерияа на центральную нервную систему, ссылаясь на большую частоту осложнений при применении более высоких доз шшюсерина. Высказывалось предположение о роли аллергии, в пользу которой говорит то, что в большинстве случаев нарушения психики появляются не ранее, чем на 10—12-й день лечения. Обе эти гипотезы не доказаны.

Не доказано и предположение, что циклосерин вызывает массовое разрушение Коховских палочек, что ведет к высвобождению большого количества токсинов. Против этой гипотезы говорит то, что циклосерин вызывает нервно-психические нарушения с такой же частотой у больных, не страдающих туберкулезом. Лечение психических нарушений, вызываемых циклосерином, симптоматическое. Для предотвращения судорожных припадков циклосерин с начала лечения комбинируют с дачей противосудорожных средств. Такой метод препятствует возникновению припадков, но неэффективен в отношении других типов психических нарушений. Припадки удается предотвратить и сочетанием циклееерина с приложенном (витамин Вб). Те же средства назначают и при уже развившихся судорожных припадках. Если припадки успешно прекращены, возможно продолжение лечения циклосерином в комбинации с противосудорожными средствами.

При состояниях возбуждения назначают нейролептические средства, обычно производные фенотиазина. И в этих случаях можно в дальнейшем продолжать лечение, сочетая циклосерин в комбинации с противосудорожными средствами.

При состояниях возбуждения назначают нейролептические средства, обычно производные фенотиазина. И в этих случаях можно в дальнейшем продолжать лечение, сочетая циклосерин •с -нейролептиками.

Несмотря на то, что значение характерологических нарушений, хронического алкоголизма и перенесенных в прошлом психозов до настоящего времени не доказано, рекомендуется воздерживаться от назначения циклосерина этим категориям

больных.

При возникновении психозов следует сразу же прервать лечение, в большинстве случаев этого достаточно для купирования психических нарушений. При затяжных психозах назначают обычное лечение: седативные и нейролептические препараты.

Попытки лечения психических заболеваний циклосерином — немногочисленны, не дали положительных результатов и вряд

186

ли оправданы, так как у психически больных, страдающих туберкулезом, назначение циклосерина нередко ухудшает психическое состояние.

ЛИТЕРАТУРА

1. Б е й л и н И. Б. — Клин, мед., 1958, № 12, стр. 21.

2. Смольникова Н. М., Кивман Г. Я. — Фармакол. токсикол., 1961, т. 24, стр. 592.

3. AndoyeH. — Presse med., 1957, v. 66, p. 1765.

4. В e n о i t G. — Ann. med. psychol., 1959, v. 11, p. 343.

5. BernonA., GoyerR., Marecaux L., TricoireJ., Bes-nardC- Rev. Tbc, 1957, v. 21, p. 1171.

6. Blanc M., LoiseauP., MeriauxJ., MicheletX. — Encep-hale, 1957, v. 46, p. 46.

7. Breton A.,Tacquet A., Gaudier, Beaussart M. — Arch, franc, pediat., 1956, v. 13, p. 1004.

8. Colombi G., Casati G., Cazzaniga G. — Giorn. ital. tuberc, 1957, p. 11, p. 379.

9. Constantinescu G., Cristea M., V г a b i e E. — Neurol Psy-chiat, 1960, v. 13, p. 607.

10. С r a n e G. — Amer. J. Psychiat, 1959, v. 115, p. 1025. П. С r a n e G. — Zbl. Neur., 1962, v. 166, p. 143.

12. De BernartE., FlorisV., NannarelliV. — Osped. Psichiat.

1957, v. 25, p. 440.

13. DumonG. — Presse med., 1957, v. 66, p. 1765.

14. Dumon G., Taranger J., Garbiel M. — Revue de la Tuberculosa 1957, v. 21, p. 1225.

15. Epstein 1., N a i г К., Boyd L. — Antibiotic medicine, 1955, v. 1, p. 80.

16. G u у о t a t J., R о u t i e г S. — Sem. Hop., 1957, № 24, p. 543.

17. J o.l i v e t — N e u v i 11 e G., D г е у f u s-B r i s а с С. — Rev. Neurol.,

1957, v. 96, p. 565.

18. К e n d i p L, С h a r e n S., L ё p i n e L.-C. — Amer. Rev. Tbc, 1956, v. 73, p. 438.

19. К i r s h n e г J. — Antibiotics Annual, 1957—1958, p. 627.

Ж Levi-Valensi A., Porot M, Leonardon P., Dalet R., et coll Ann. Med. psychoL, 1957, v. 2, p. 899.

21. Levi-Valensi A., Porot M., Leonardon P. et coll. — Presse med., 1958, v. 66, p. 849.

22. Lewis W., С a 1 d e n G., Thurston J. coll. -^ Dis. Chest., 1957, v. 32, p. 172.

23. M a r t i n - L a 1 a n d e J., L о J., Y a 1 с i n M. — Le Poumon et le Coe-

ur, 1957, v. 13, p. 339.

24. Meyer L., Reyss-Brion, Durand M. — Presse med., 1957, v. 66,

p. 1766.

25. ModonesiC. — Neuropsichiatria, 1958, v. 14, p. 323.

26. N a q u e t R., R e s e n d e J., В г о n i 11 e t F., coll. — Ann. med. psychol.,

1958, v. 116. p. 462.

27. N а у г a s P., Beaussart M., Gaudier B. et coll. — Rev. Neurol.,

1957, v. 96. p. 563. 28 Pilot study on cycloserine — Amer. Rev. tbc, 1956, v. 74, p. 196.

29. P о u 1 e t J., G u b 1 e r J. — Rev. de la Tuberc, 1957, v. 21, p. 1181,

30. R a v i n a A. — Presse Med., 1955, v. 63, p. 532.

31. R a v i n a A. — Presse Med., 1955, v. 63, p. 862.

32. R a v i n a A., P e s t e 1 M. — Presse Med., 1956, v. 64, p. 1241.

187

33. R a v i n a A., P e s t e 1 M. — Presse Med., 1955, v. 63, p. 1637.

34. Simonin P., de Ren G., Orilliat J.-P. — Rev. medicale (Nancy*

1957, v. 82, p. 631.

35. Storey P., D u v a 11 R., McLean R. — Antibiot. Med. Clin. Ther.,

1956, v. 3, p. 258.

36. Tardieu P., Ronillard M., Labeguerie M. et coll. — Rev. Tuberc, 1957, v. 21, p. 1249.

37. T г i 1 1 a t E._f M i g n e u S.-Cl., R i с h e t L. — Ann. med. psychol., 1959,

v. 117, p. 374.

38. V a I 1 a d e L., Hugonenq H._f Jude J.-P. — Presse med., 1959, v. 67, p. 138.

39. V a 1 1 a d e L., V о i s i n R., HugenenqH., Jude J.-P. et coll. — Ann.

med. psychol., 1957, v. 115, p. 343.

40. Veran P., Meigneteau Ch., Trichereau R. et coll. — Rev. Tuberc, 1957, v. 21, p. 1161.

41. Veran P., Moigneteau Ch., TricherauR. et coll. — Presse Med., 1958, v. 66, p. 393.

42. W a r n e г у М. — Presse med., 1957, v. 66, p. 1766.

43. W a r n e г у М., В r i n, coll. — Rev. Tuberc, 1957, v. 21, p. 1244.

44. W e i 11 G., А с с а r d R. — Rev. Tuberc, 1958, v. 22, p. 266.

45. Z i t о М., М о n а с о Р. — Acta Neurol., 1960, v. 15, p. 585.

46. ZitoM., Monaco P. — Acta Neurol., 1960, v. 15, p. 618.

h