Глава 8

■

ОСЛОЖНЕНИЯ СО СТОРОНЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ

ПЕНИЦИЛЛИНА

Антибиотики, в частности пенициллин, чрезвычайно редко вызывают нервно-психические нарушения/Однако в современной медицине антибиотики применяются очень широко, их получают ежегодно миллионы больных, с их действием хорошо знакомо население, нередко прибегающее к антибиотикам и без указаний врача. Поэтому врач должен быть хорошо знаком с осложнениями, вызываемыми антибиотиками, тем более, что эти осложнения могут быть весьма серьезными и закончиться смертью больного. Среди антибиотиков первое место по частоте осложнений занимает пенициллин (если не считать циклэсерина, применение которого однако весьма ограничено), так по подсчетам Уэлша (1958 г.) на долю пенициллина приходится около 84% всех осложнений, вызываемых антибиотиками.

Схематически осложнения со стороны ЦНС, возникающие во время пенициллинотерапии, можно разделить на 3 группы: 1) судорожные припадки, 2) изменения психики, возникающие непосредственно после введения пенициллина и 3) аллергические психозы.

Судорожные припадки описаны рядом авторов. Они чаще возникают при эндолюмбальном или внутрижелудсчковом введении пенициллина, либо при непосредственном на-несении его на поверхность головного мозга, то есть в тех случаях, когда пенициллин непосредственно соприкасается с мозгом. В случаях, описанных Паничевым, когда судорожные припадки развивались после обработки пенициллином ранений покровов черепа, также имело место проникновение пенициллина в су-барахноидальное пространство через дефекты в твердой мозговой оболочке. Латентный период (после введения пенициллина) различен—от нескольких минут до нескольких часов. По-

152

явлению судорожных припадков может предшествовать период предвестников: головные боли, общее недомогание, тошноты, рвоты, потливость, бледность или цианоз лица, двигательное беспокойство, иногда — икота, слюнотечение, падение артериального давления и пульса. Период предвестников продолжается до полутора часов .и сменяется генерализованными припадками, которым иногда предшествуют клонические сокращения отдельных мышц лица или конечностей. Сами припадки не отличаются по картине от эпилептических. Наблюдаются как малые припадки, так и генерализованные судорожные припадки с тоническими и клоническими судорогами, прикусом языка, цианозом лица, непроизвольным мочеиспусканием и дефекацией. Наряду с единичными припадками описаны серии припадков и эпилептический статус, сравнительно нередко заканчивающийся смертью- Иногда смерть наступает и после одного судорожного припадка. После припадков может наблюдаться состояния оглушения, беспорядочное психомоторное возбуждение. После купирования припадков иногда остаются стойкие остаточные очаговые симптомы поражения ЦНС, в частности, гемиплегии или геми«парезы.

Аналогичные состояния (судорожные припадки, эпилептический статус) развиваются — хотя и более редко — и при внутривенном или внутримышечном введении пенициллина.

На секции обнаруживают отек головного мозга, мелкие кровоизлияния, ищемические очажки некроза, отек и полнокровие в легких, печени и почках, энтероколит.

Мы наблюдали одну больную, страдавшую в течение ряда лет спинной сухоткой. В связи с тем, что последние годы у нее начало нарастать слабоумие, больная была направлена в психоневрологическую больницу, где ей был начат курс пенициллинотерапии (600 тыс. ед. пенициллина в сутки). Через несколько дней у этой больной, .никогда прежде не страдавшей судорожными припадками, развился эпилептический статус, который не удалось купировать и больная через двое суток погибла. Следует отметить, что предположение о связи судорожных припадков с лечением не возникло сразу, и больная продолжала уже после появления припадков получать пенициллин вместе с противосудорожными средствами. На секции в головном мозгу обнаружены только явления отека мозга (детальное патогистологическое исследование не проводилось). Хотя у этой больной трудно исключить роль основного заболевания — сифилиса — который нередко ^едет к судорожным припадкам, однако появление припадков впервые в жизни после начала пенициллинотерапии, отсутствие в головном мозгу характерных для сифилиса патологоанатомических изменений

153

делает весьма вероятным предположение, что причиной припадков явилось само лечение. !

Причиной судорожных припадков при эндолюмбальном введении пенициллина является непосредственное токсическое действие пенициллина на головной мозг. В экспериментах на различных животных было показано, что местное наложение пенициллина на кору головного мозга вызывает судорожные припадки. Играет роль доза препарата и индивидуальная чувствительность к нему. Роль концентрации пенициллина, его чистоты, изотоничности и рН раствора, в котором вводят пенициллин, не доказана. Припадки чаще возникают после нескольких инъекций, что заставляет предполагать участие аллергических механизмов в их развитии. Однако А. Ф. Паничев отмечает, что воспалительный процесс в головном мозгу снижает чувствительность мозга к пенициллину, а измененный ликвор связывает пенициллин. Поэтому одна и та же доза пенициллина сначала может только улучшать состояние больных, а по мере уменьшения воспаления и санации ликвора — являющихся как бы защитным барьером по отношению к токсическому действию пенициллина — вести к развитию судорожных припадков.

При внутримышечном и особенно внутривенном введении пенициллина можно предположить его непосредственное воздействие на головной мозг (при высоких концентрациях в крови пенициллин прэгаикает через гемато-энцефалический барьер), но у части больных играют роль и аллергические механизмы, о чем свидетельствует появление перед припадком крапивницы и др. аллергических симптомов, а также развитие припадков на фоне анафилактического шока.

Лечение судорожных припадков заключается в введении противосудорожных средств (барбитураты, хлоралгидрат), аналептиков, сердечных, вдыхании кислорода или применении эфирно-кислородного наркоза в течение 3—6 час. Рекомендуются повторные извлечения спинномозговой жидкости, т. к. эта процедура не только оказывает противосудорожное действие, но и ведет к удалению части пенициллина.

При внутримышечном введении прокаин (новокаин)-пенициллина описаны острые психотические состояния. Они возникают через несколько секунд или десятков секунд, не позже, чем через 2 минуты после инъекции обычно больших доз (500— 600 тыс. ед. и более) прокаин-пенициллина. Чаще всего появляется ощущение неминуемой смерти, сопровождающееся страхом и тревогой, иногда чувство страха, тревоги, внутреннего беспокойства носит беспредметный характер. Нередко наблюдаются дезориентировка в окружающем, разнообразные парестезии (чаще чувство покалывания в лице и конечностях).

154

нарушения восприятия. Больные видят цветные пятна, иногда — какие то фигуры, чудовищ, лошадей, бегущих по потолку, слышат шум, звон, гудки, бой барабанов; обычные звуки становятся очень громкими. Вербальные слуховые галлюцинации отсутствуют, если больные и говорят о голосах, то это скорее шум, напоминающий звуки человеческой речи. Больные испытывают неприятный вкус во рту, ощущают чьи-то прикосновения, неприятный запах или запах лекарств. Отмечаются также расстройства схемы тела (руки отделяются от тела, язык утолщается, распухает), изредка — головные боли, головокружение, чувство жара, проходящая слепота, дисфагия, афазия. Внешне поведение больных при этом может не изменяться и они по миновании этих явлений рассказывают о своих переживаниях врача, но может развиваться и состояние двигательного возбуждения, которое иногда представляет значительную опасность. Так, один из больных, наблюдавшихся Бьорнбергом и Зельстамом, в таком состояний пытался выброситься из окна.

Соматические изменения незначительны и непостоянны. Могут наблюдаться покраснение или побледнение лица, ускорение пульса, артериальная гипертензля, изредка — мидрназ, смазанная речь, слюнотечение, тремор, подергивания мышц. У большинства больных соматические изменения отсутствуют или ограничиваются умеренной тахикардией, изменением цвета кожных покровов, которые могут быть и результатом переживаемого ими страха.

Приведем в качестве примера наблюдение Рандаццо и ди-Прима. Мужчина 37 лет лечился от сифилиса прокаин-пени-циллином, получил в течение 8 дней 3 миллиона единиц пенициллина. Через 20—30 секунд после последней инъекции (введено 1,5 миллиона единиц) появилась бледность кожных покровов, жалобы на головокружения, больной держится руками за голову, неясно воспринимает окружающее, затем с криком выбежал из кабинета; через 5 минут успокоился, рассказал, что после инъекции испытывал шум в ушах, руки онемели и отрывались от тела, чувствовал приближение неизбежной смерти. Видел вокруг чудовищ, покрытых шерстью, с когтистыми лапами, слышал голоса, говорившие на непонятном языке. Считал что он окружен больными проказой, поцарапав руки (во время бегства) решил, что и он заразился проказой и, не надеясь на выздоровление, хотел покончить с собой- Хорошо помнит о своих переживаниях, некоторое время сохранялось чувство усталости. Реакция на внутрикожное введение пенициллина отрицательна.

Психические нарушения, возникающие после введения прокаин-ленициллина, кратковременны, длятся от нескольких

155

минут до одного часа, по миновании их нередко сохраняется астеническое состояние (чувство слабости, утомляемость, головокружение) в течение нескольких часов — нескольких дней. Однако в отдельных случаях может наблюдаться длительное (до нескольких месяцев) депрессивное состояние. У одной из больных, наблюдавшихся Льюисом, после такой реакции резко развились изменения личности: она стала боязливой, подавленной, утратила прежнюю живость и активность Лишь через год наступило частичное улучшение.

Большинство авторов, описывавших подобные реакции, полагают, что причиной их является случайное попадание в кровь прокаин-пенициллина. Правда, некоторые исследователи утверждают, что у наблюдавшихся ими больных попадание в кровь прокаин-пенициллина исключено, но непонятно на чем основывается такое утверждение. Против анафилактического механизма свидетельствует отсутствие явлений периферического коллапса, отрицательная реакция на внутрикожное введение пенициллина; продолжение инъекций, как непосредственно, так и через 1—6 месяцев после описанной реакции, не ведет к ее повторению. Однако механизм токсического действия попавшего в кровь прокаин-пенициллина остается неясным, предполагают, что основную роль может играть пенициллин (в частности тромбоз мелких сосудов головного мозга кристаллами пенициллина), новокаин (прокаин) или сочетание новокаина с .пенициллином, однако, фактических данных, подтверждающих ту или иную точку зрения, пока нет. У некоторых больных аналогичные психические нарушения сочетаются с симптомами аллергии.

Мы не наблюдали подобных состояний, возможно, потому, что такие больные ввиду кратковременности и обратимости психических нарушений не попадают в поле зрения психиатра. Однако недавно мы имели возможность убедиться, что вливание новокаина и без пенициллина может вызвать состояние, близкое к описываемому у больных, получавших новокаин-пенициллин. Речь идет о больном Ш, 50 лет, поступившем в областную больницу по поводу .перелома 7-го — 8-го ребра. По этому поводу было произведено введение в область перелома 80 лм 1%-ного раствора новокаина. Через 2—3 минуты после окончания вливания состояние больного внезапно изменилось — он был беспокоен, что-то неразборчиво бормотал, перебирал руками, на вопросы не реагировал, взгляд бессмысленный, изменений пульса и артериального давления не было-В таком состоянии находился около 4-х часов, после чего уснул, а по пробуждении ничего не помнил о происшедшем. По-видимому, сумеречное состояние было вызвано попаданием в кровь новокаина. Разумеется, на основании единичных наблю-

156

дений делать общие выводы рискованно, но все же мы считаем вероятным, что и при введении прокаин-пеницилли-на психические реакции могут быть вызваны новокаином, а не пенициллином. Мы наблюдали больную, у которой во время лечения новокаином развился длительный психоз с последующей ипохондрической фиксацией.

Кратковременность психических изменений и отсутствие соматических изменений делает излишним применение лечебных мероприятий, достаточно только тщательное наблюдение за больным, ввиду опасности возбуждения или, если возбуждение не прекращается в первые минуты, — введение седативных средств. Если психические нарушения сочетаются с симптомами аллергии, показано введение адреналина (0,5 мг, затем повторно из расчета 0,1 мг в 1 минуту), антигистаминных средств (димедрол, эфедрин, хлористый кальций), кортизона или гидрокортизона.

Более выраженные и длительные психозы при применении енициллина наблюдаются наиболее редко. Их развитию обычно предшествует появление аллергических симптомов — крапивницы, зуда, отеков, артралгий, опухания суставов, повышения температуры. Психоз обычно характеризуется дезориентировкой в окружающем, галлюцинациями зрения и слуха, двигательным возбуждением, тревогой, страхом, отрывочными идеями преследования, отравления. Психические нарушения продолжаются несколько дней и заканчивается выздоровлением. По миновании психоза может отмечаться частичная амнезия на период заболевания. В пользу причинно-следственной связи между приемом пенициллина и психозом свидетельствуют наличие аллергических симптомов, исчезнове-ние психоза после отмены пенициллина и применения адреналина и антигистаминных препаратов, отсутствие серьезного соматического или инфекционного заболевания, которое могло бы вызвать психические нарушения. Нам удалось «найти в мировой литературе лишь 7 подобных случаев, но в 2-х из них (наблюдение Робинсона и сотр.) нельзя исключить роль инфекционного заболевания, по поводу которого проводилась пенициллинотерапия (природа инфекции в обоих случаях не выяснена).

Приводим одно из таких наблюдений (случай Когана).

Больной 23-х лет, в прошлом трижды лечился пенициллином, который каждый раз вызывал появление крапивницы. Без назначения врача принял по поводу легкого недомогания 500 тысяч единиц пенициллина внутрь (сам больной не знал, что он принимает, знал только что ему дали «лекарство от простуды»). Через 24 часа появился отек стоп, генерализованная уртикарная сыпь, повышение температуры, по назначению врача принимал пирибензамин (комбинация пенициллина с антигистамичным средством). Еще через сутки, — появление бессонницы, тревоги, напряженность, был дезориентирован в окружающем. В таком состоянии доставлен

157

в больницу, где отмечался мидриаз с отсутствием реакции зрачков «а свет, больной считал, что он находится на борту корабля, приказал врачу «взять первую вахту, а его разбудить ко второй вахте», заглядывал под столы, стулья, что-то искал. Через несколько часов (после вливания глюконата-кальция и адреналина по 0,25 мг через 4 часа) сознание прояснилось, но через 24 часа появился зуд, ангионевротический отек лица и дезориентировка в окружающем. Все эти явления исчезли менее чем через сутки после возобновления лечения адреналином. В дальнейшем — психически здоров.

В литературе имеются упоминания также об эйфории, депрессии, дисфориях и даже «шизофреноподобном психозе» при применении пенициллина, но описания этих больных не приводятся. - |

В патогенезе пенициллиновых психозов, судя по немного численным наблюдениям, основную роль играет механизм аллергии. Возможна и роль авитаминоза, обусловленного действием пенициллина на бактериальную флору кишечника (около 80% тиамина и никотинамида вырабатывается бактериями кишечника).

Профилактика психических нарушений сводится к установлению аллергических заболеваний в анамнезе, в частности аллергических реакций на .введение пенициллина, проведению внутрикожной пробы, а для предотвращения осложнений при введении про-каин-пенициллина принятие обычных мер предо сторожности, предотвращающих попадание лекарства в кровь

ЛИТЕРАТУРА

1. Банщиков В. М., Столяров Г. В. Сб. тр. I МОЛМИ им. И. М. Сеченова, М. 1964 г.

2. Невзорова Т. А. — Психопатология в клинике внутренних болезней Медгнз, 1958, гл. 24

3. Шмарьян А. С. — Ж- невропат, и психиатр., 1957, № 2, стр. 193.

4. Batchelor R., Home G._t Rogerson H. — Lancet, 1951, v. 261,

p. 195.

5. BjornbergA., Selstam J. — Acta Dermato-Vener, 1957, v. 37, p.50.

6. Bjornberg A., Selstam J. — Acta psychiat. neurol. Scand., 1960. v. 35, p. 129.

7. В о h n H._t К о с h E. — Munch. Med. Wschr., 1956, S. 1589.

8. С i с о g naniE. — Rass. st. psichiatr., 1958, v. 47, p. 565.

9. С о h e n S. — Amer. J. Psychiat., 1955, p. Ill, p. 699.

10. Debre R., M о z z i с о n а с с i P., J о b J., M о п у А. — Sem. Hop., Pa

ris, 1954, v. 30, p. 4513.

11. FeinbergS., FeinbergA., MozanC. — J. A. M. A._t 1953, v. 152

p. 114.

12. F1 e с k U. — Fschr. Neurol., 1960, Jg. 28, S. 1.

13. HarpmanJ. — Brit. Med. J., 1952, p. 11, p. 392.

14. H u b e г — Dtsch. Z. Nevenheilk, 1954, Bd. 171, S. 460.

15. Isserlin — Louria M. — Ann. med. psychol., 1962, v. 120, p. 424

16. Johnson H., Walker A. — J. A. M. A., 1945, v. 127, p. 217.

17. К1 i n e C, H i g s m i t h L. — Ann. intern. Med., 1948, v. 28, p. 1057.

18. L e w j s G. — Brit. Med. J., 1957, p. I, p. 1153.

19. M о 11 а г e t P., D u p о n t V. — Rev. Neurol., 1959, v. 100, p. 634.

158

20 R a n d a z z о S. D._f D i Prima G. — Minerva dermatol, 1959, v. 34, p. 422.

21. Robinson G., Robinson G., Jr. Hines P., L e о w у L*, D e M о 11

S. — Dis. Nerv. Syst., 1952, v. 13, p. 370.

22. R u s s e 11 M. — Lancet, 1954, v. 266, p. 265.

23. Schwob R., Bonduele M., Vernant P. — Bull. mem. Soc, Med. Hap. Paris, 1948, v. 64, p. 287.

24. S о h v a 1 A. — J. A. M. A., 1953, v. 152, p. 1430.

25. T h о m s о n W. — Brit Med. J., 1952, p. 11, p. 70.

26. T u r i a f S._t M a r 1 a n d P., T a b a r t S., Dureau F. — Sem. Hop Paris, 195, v. 34, p. 277.

27. Walker A., Johnson H., Case Т., Kollros J. — Science, 194ft, v. 103, p. 116,

#