Часть I. Общая нозология

по-видимому, роль соматических мутации в воз­никновении, а особенно в клиническом полимор­физме многих болезней более значима, чем ожи­далось.

4.1.11. Методы изучения и диагностики наследственных патологий

В настоящем разделе представлена краткая характеристика генетико-эпидемиологического подхода в изучении наследственных болезней (генетический, близнецовый и популяционно-статистические методы), методы клинической диагностики (клиническое обследование и пара­клинические исследования), лабораторные мето­ды диагностики (цитогенетические, биохимичес­кие, молекулярно-генетические) и методы моде­лирования наследственных болезней в экспери­менте на животных.

Генетико-эпидемиологический подход в изу­чении роли наследственности в этиологии и па­тогенезе болезней человека предполагает совме­стное применение генеалогического, близнецо­вого и популяционно-статистических методов.

Генеалогический метод - метод родословных, т.е. прослеживание болезни (или признака) в семье или роду с указанием типа родословных связей между членами родословной. Техничес­ки он складывается из двух этапов: составления родословной и генеалогического анализа. На первом этапе, используя специальные символы и правила, которые достаточно хорошо извест­ны, составляется родословная.

Второй этап (генеалогический анализ) позво­ляет решать несколько задач. Во-первых, уста­новить наследственный характер болезни или признака. Наследственную природу анализиру­емых болезней (признаков) предполагают, если они повторяются в родословной несколько раз (рис.32). Во-вторых, в случае доказательства наследственного характера болезни возможно установление типа наследования (аутосомно-до-минантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцеплен-ный, Y-сцепленный, митохондриальный). Нако­нец, анализ родословных является обязательным условием успешного решения задач картирова­ния генов на хромосомах, расшифровки меха­низмов взаимодействия генов, изучения интен­сивности мутационного процесса. В клиничес-

Глава 4 / роль наследственности, конституции

кой практике генеалогический анализ составля­ет основу осуществления медико-генетического консультирования.

Близнецовый метод. Возможности его ис­пользования при изучении наследственной па­тологии определяются представлениями о про­исхождении близнецов: партнеры однозиготной (монозиготной) пары близнецов являются гене­тически тождественными, поскольку образуют­ся из одной зиготы; партнеры двузиготной (ди-зиготной) пары близнецов образуются из двух разных зигот, а потому их фенотипическое сход­ство не больше, чем у братьев и сестер, родив­шихся в разное время; пары разнополых близ­нецов всегда являются двузиготными; внутри-парное различие, обнаруживаемое по какой-либо нормальной или патологической особенности

Рис. 32. Габсбургская губа, прослеженная на протя­жении столетий: а - император Максимилиан IV (1459-1519); б - император Карл V - внук (а) (1500-1558); в - эрцгерцог Карл Тешенский (1771-1847); г - эрцгерцог Альбрехт - сын (в) (1817-1895). Strohmayer, Nova Acta Leopoldina, 5, 1937 (из книги К. Штерна «Основы генетики человека». М.: Медгиз, 1965. СМ)

И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ129

'• fara:i.4« M!

Конкордантность (%) близнецовых пар для разных групп болезней

Таблица 18

Тип заболевания	Конкордантность близнецов
	монозиготные	дизиготные
Болезни с наследственной предрасположенностью	40-60	4-18
Аутосомно-доминантные болезни	100	50
Аутосомно-рецессивные болезни	100	25

однозиготных близнецов, должно быть отнесено за счет различий, обусловленных факторами сре­ды.

Близнецовый метод считается особенно эффек­тивным для доказательства наследственной пред­расположенности к конкретным заболеваниям (мультифакториальные болезни и комплексные признаки). В этом случае применяют два вари­анта сравнения: сравнение конкордантности (со­впадения фенотипов) моно- и дизиготных близ­нецов; сравнение конкордантности вместе и по­рознь выросших монозиготных близнецов. Обоб­щенные результаты использования близнецово­го метода для понимания природы разных забо­леваний представлены в табл.18.

Популяционно-статистические методы. В отношении моногенных (менделевских) болезней эти методы в сравнительных исследованиях раз­личных групп населения (популяций, этносов) позволяют выявить и оценить наиболее важные факторы популяционной динамики (отбор, дрейф генов, инбридинг, давление мутаций), опреде­ляющие пространственную изменчивость (терри­ториальную гетерогенность в распространеннос­ти) наследственных болезней. Например, пока­зано, что накопление некоторых рецессивных бо­лезней среди финноязычного населения Финлян­дии обусловлено длительной изоляцией субпо­пуляций и дрейфом генов. Накопление редких патологических мутаций среди евреев-ашкена-зи объясняется эффектом «родоначальника» и дрейфом генов. Для популяций Средней Азии, а также некоторых арабских популяций показа­но, что главным фактором, детерминирующим груз и структуру наследственных болезней, на­копление аутосомно-рецессивной патологии, яв­ляются неслучайные родственные браки (ассор-тативность браков).

Для других форм патологии - мультифакто-риальных заболеваний (болезней с наследствен­ным предрасположением) популяционно-стати­стические методы, наряду с использованием со-

временных молекулярно-генетических методов, позволяют на основе анализа ассоциаций и сцеп­ления генетических маркеров с конкретными признаками и болезнями в сравниваемых груп­пах «больные - здоровые» («случай - контроль») в популяции, «больные - здоровые» в ядерных семьях, принадлежащих данной популяции, осу­ществлять поиск «генов-кандидатов» исследуе­мой болезни.

Методы, клинической диагностики. Наслед­ственная патология имеет некоторые специфи­ческие характеристики. Для их выявления ис­пользуется весь арсенал методов клинической диагностики (анамнез, осмотр, физические ме­тоды и пр.), параклинические исследования (об­щеклиническая диагностика с использованием современной аппаратуры исследования отдель­ных органов и систем - R-логические, ультра­звуковые, томографические и т. д.). Главный смысл их применения (и выбор оптимальных клинических приемов) - обнаружить специфи­ческие черты болезни, указывающие на наслед­ственный характер поражения. К ним относят­ся: семейный характер заболевания; хроничес­кое, прогредиентное, рецидивирующее течение; врожденный характер заболевания; «резистент­ность» к наиболее распространенным методам те­рапии; наличие патогномоничных признаков (или их сочетаний), свойственных только дан­ной форме наследственной патологии. Именно последнее, обусловленное тем, что большинство мутантных генов, вызывающих наследственные болезни, обладает плейотропным эффектом и вовлечением в процесс многих органов и систем (неспецифичных ассоциаций), определяет необ­ходимость применения параклинических мето­дов исследования. Так, при таких наследствен­ных болезнях соединительной ткани, как синд­ром Элерса - Данлоса, Марфана, для которых характерно нарушение сосудистой стенки (осо­бенно аорты), подвывих хрусталика, пролапс митрального клапана, патология суставов, по-

130