РОЛЬ АНТЕНАТАЛЬНЫХ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ И ПРОГРАММИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ ЦНС

ЭФФЕКТЫ ВВЕДЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ БЕРЕМЕННЫМ МЛЕКОПИТАЮЩИМ, ВКЛЮЧАЯ И ЧЕЛОВЕКА:

•1. Уменьшение веса потомства при рождении

•2. Гипертония

•3. Гипогликемия

•4. Гиперинсулинемия

•5. Изменение поведения

•6. Изменение нейроэндокринного ответа

Пренатальное воздействие ГКами изменяет развитие и последующее функционирование как лимбической системы, так и ГГНС

Лимбическая система плода (особенно ГК), ГТ и гипофиз экспрессируют высокую концентрацию КР, что делает их чувствительными к ГКам.

ПРЕНАТАЛЬНЫЙ СТРЕСС

•1 или 3 раза в день в течение всей беременности или специфического периода:

•Подъем в плазме АКТГ и КС у матерей

•Глубокие влияния на потомство – повышенные нейроэндокринные и поведенческие ответы на стресс у взрослых

ЭФФЕКТЫ НА ГГНС-АКТИВНОСТЬ

•1. 3-й день после рождения: повышенный уровень КС, отсутствие гипочувствительного периода к стрессу (4 -14 дни)

•2. Превиниговый период: стресс-вызванное повышение КС и АКТГ, пониженное связывание ГКР и МКР в ГК

•3. Взрослые крысы:

•а) повышенный стрессорный уровень КС и у самок, и у самцов. У самок – задержанный ответ, предполагающий ухудшение регуляции ГГНС на стадии регуляции обратной отрицательной связи,

•б) уменьшение плотности в ГК МКР у самцов и ГКР – у самок

ЭФФЕКТЫ НА ПОВЕДЕНИЕ

•Повышение эмоциональности (Э) в ТОП – уменьшена локомоция и увеличена дефекация;

•Повышение Т в ПКЛ, коррелированной с уровнем КС;

•Снижение игровой деятельности;

•Увеличение числа оборонительных застываний;

•Снижение локомоции в «колесе»;

•Увеличение ультравокализации в ТОП,

•Уменьшение копинг-способности.

•Предполагаемый механизм: увеличенное содержание КРФ у потомства в АМ – основной структуре, регулирующей Т и поведение, вызванное страхом.

ЭФФЕКТЫ НА КОГНИТИВНЫЕ СПОСОБНОСТИ

•Уменьшение способности к обучению в оперантных задачах на различение.

•Изменение поведения в водном лабиринте, гиппокамп-ассоциированной функции. Увеличение времени поиска платформы, указывающее на более ригидную исследовательскую стратегию.

•Ухудшение рабочей памяти при тестировании в Y- лабиринте у старых пренатальных крыс наступает раньше в середине жизни (15 мес), чем у интактных. Эти различия усиливаются с возрастом.

НЕРВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

•Уменьшение в мозге уровней и обмена 5-HT, NA и Da.

•Увеличение АХ ГК в ответ на стресс или введение КРФ.

•Уменьшение синаптической плотности в ГК, параметр который модулируется 5-НТ и др. медиаторами.

•Предполагается, что пренатальный стресс программирует ГГНС и поведение, и пластичность развивающихся моноаминовых систем, хотя бы частично, лежит в основе этих эффектов.

ПРОГРАММИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ

Глюкокортикоиды – кандидат N 1:

а) опыты с введением беременным самкам в 3-ю неделю беременности АКТГ: изменяется активность моноаминов мозга, уменьшается вес надпочечников, повышается базальный уровень КС, но уменьшается стресс-вызванный уровень КС. Эффекты более выражены у самок, чем у самцов;

б) опыты с введением ДЕХ – синтетический ГК, но проходит плацентарный барьер (агонист ГКР): уменьшается вес мозга, вес при рождении, изменяет индукцию ядерных транскрипционных факторов с-fos и АР-1. Изменяет поведение: уменьшает горизонтальную локомоцию и реаринг в ТОП при введении в течение всей беременности или 3-ей недели, но при введении на 17-19 дни беременности – увеличение локомоции и уменьшение дефекации. Изменяется функция АМ: ДЕХ 1 и 3 увеличивает КРФ мРНК уровни, особенно в СеАм, увеличивает МКР и ГКР в Ам, особенно в BLA, которые проецируются в СеАм.