Ганглиоблокирующие средства (нн-холиноблокаторы)

Ганглиоблокирующими средствами называют вещества, которые предупреждают влияние ацетилхолина на Н_Н-холинорецепторов вегетативных ганглиев и нарушают передачу импульсов с преганглионарных симпатических и парасимпатических нервов на постганглионарные нервы.

Гексаметония бензосульфонат (Hexametonium benzosulfonas, Benzohexonium) Является симметричным четвертичным бис-аммонийным соединением. Расстояние между его катионными головками составляет 6 атомов углерода (0,6-0,7 нм). Такая структура необходимое условие для обеспечения блокады Н_Н-типа холинорецепторов. Если расстояние между катионными центрами увеличивается до 10 атомов углерода (1,0-1,1 нм), то соединение начинает блокировать Н_М-рецепторы скелетных мышц.

МД: Гексаметоний связывается с натриевыми каналами 2 соседних Н_Н-холинорецепторов и блокирует их. Активный центр Н_Н-холинорецептора остается свободным, т.е. ацетилхолин способен связываться с рецептором, но открытия канала при этом не происходит. Следовательно, действие гексаметония не может быть полностью устранено назначением ацетилхолина, Н_Н-холиномиметиков или антихолинэстеразных средств.

Под влиянием гексаметония происходит блокада Н_Н-холинорецепторов вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических), мозгового слоя надпочечников и каротидных клубочков.

ФК: Гексаметоний является ионизированным соединением, поэтому его абсорбция из ЖКТ очень плохая и непредсказуемая. Даже при парентеральном введении гексаметоний практически не проникает через ГЭБ и, поэтому, не оказывает центрального действия.

ФЭ: Ганглиоблокаторы (и гексаметоний в том числе) вызывают фармакологическую денервацию тканей, т.к. одновременно блокируют передачу импульсов по симпатическому и парасимпатическому отделам вегетативной нервной системы. Однако, конечный фармакологический эффект зависит от преобладающего тонуса вегетативной нервной системы в каждом из органов: в первую очередь ганглиоблокаторы угнетают функцию того отдела автономной нервной системы, тонус которого выше (см. таблицу).

Таблица 4. Эффекты ганглиоблокаторов в организме человека.

Орган	Доминирующий тонус	Эффект ганглиоблокаторов
Артериолы Вены Миокард Глаз ЖКТ Слюнные железы Потовые железы Мочевой пузырь	Симпатический (адренергический) Симпатический (адренергический) Парасимпатический Парасимпатический Парасимпатический Парасимпатический Симпатический (холинергический) Парасимпатический	Расширение, увеличение органного кровотока, снижение АД, выключение барорефлекса Расширение, депонирование крови в венах, снижение венозного возврата к сердцу и, как следствие, сердечного выброса Повышение ЧСС Мидриаз, циклоплегия Снижение тонуса и перистальтики, запор, снижение секреции желез желудка и поджелудочной железы Снижение секреции, сухость во рту Сухость кожи Снижение тонуса m. detrusor urinae, задержка мочи

Влияние на уровень АД. Ганглиоблокаторы снижают АД по ортостатическому типу (т.е. вне зависимости от положения тела), вызывая его резкое и глубокое падение, вне зависимости от исходного уровня АД. Снижение давления связано с несколькими механизмами:

• Ганглиоблокаторы нарушают активность Н_Н-холинорецепторов симпатических ганглиев сосудосуживающих нервов, в результате выключается нейрогенный контроль сосудистого тонуса.

• Ганглиоблокаторы не позволяют активироваться Н_Н-холинорецепторам мозгового слоя надпочечников, которые также получают симпатическую иннервацию. В результате уменьшается секреция адреналина и норадреналина, ослабляется гуморальный контроль сосудистого тонуса.

Несмотря на понижение артериального давления, кровоток в скелетных мышцах и ЦНС практически не изменяется. Заметное снижение мозгового кровотока происходит только после падения АД ниже 50 мм рт. ст. Напротив, в сосудах висцерального бассейна и почечных артериях понижение АД сопровождается заметным уменьшением кровотока.

Гипотензивное действие гексаметония сохраняется в течение 3-4 часов.

Влияние на миометрий. Матка находится под контролем преимущественно парасимпатического тонуса. Поэтому, введение гексаметония небеременным женщинам и в первом триместре беременности приводит к снижению тонуса и сократительной активности матки. К концу беременности и во время родов введение гексаметония приводит к повышению сократительной активности матки². Это связано с тем, что в плаценте интенсивно образуется вненейрональный ацетилхолин. Когда гексаметоний блокирует вегетативные ганглии и тонус парасимпатических нервов понижается, в миометрии компенсаторно начинает образовываться избыточное количество М-холинорецепторов, на которые воздействует плацентарный вненейрональный ацетилхолин.

Применение и режимы дозирования. Благодаря способности блокировать все вегетативные пути ганглиоблокаторы являются весьма ценными средствами при проведении экспериментальной исследовательской работы. Однако, эта же низкая избирательность действия привела к тому, что в клинической практике данная группа лекарств применяется все реже и реже, уступая свои позиции более избирательным лекарствам, лишенным ряда нежелательных эффектов ганглиоблокаторов.

В настоящее время гексаметоний применяют в расчете на его вазодилятирующее действие:

• Для быстрого снижения АД при тяжелых, угрожающих жизни гипертонических кризах (кризах I порядка) – например, при расслаивающей аневризме аорты, появлении признаков нарушения мозгового кровообращения.

• Для снижения объема циркулирующей крови у пациентов с отеком легких (острой левожелудочковой недостаточностью) или мозга. Гексаметоний расширяет сосуды нижней половины тела и депонирует в них от 1,5 до 2,0 л крови. В итоге, снижается кровенаполнение мозговых сосудов, снижается приток крови к сердцу и облегчается его работа

• Для экстренного снижения давления у беременных женщин с поздним гестозом (поздним токсикозом) в состоянии эклампсии (состояние, при котором наблюдается нарушение функции почек, резкая тяжелая гипертензия с судорожным синдромом).

При использовании ганглиоблокаторов для снижения давления не следует стремиться резко понизить уровень АД. Оптимальным считают снижение АД со скоростью 20-25% каждые 3 часа. Если обеспечить бóльшую скорость, то падение Ад приведет к быстрому снижению кровотока через системы плацентарных, церебральных, кардиальных сосудов и может привести к ишемии данных органов.

Обычно 12,5-25 мг гексаметония (0,5-1 мл) растворяют в 20 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия или 5% глюкозы и вводят внутривенно очень медленно в течение 3-5 минут двухмоментно с интервалом 20-30 мин.

Ранее таблетки гексаметония применяли для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки (по 100-200 мг 2 раза в день). Однако, сейчас, в связи с появлением более эффективных лекарственных средств он более не используется по таким показаниям.

Иногда гексаметоний применяют внутрь для купирования болевого синдрома, вызванного поражением вегетативных и чувствительных ганглиев (так называемые каузалгические боли). Он возникает при опоясывающем лишае (инфекция вызванная герпес-вирусами Varicella-Zoster), вертеброгенном радикулите с ущемлением вегетативных нервных веточек. В этом случае его применяют по 100-300 мг 1-2 раза в день.

НЭ: Основным нежелательным эффектом ганглиоблокаторов является ортостатический коллапс – резкое падение АД при переходе в вертикальное положение с развитием обморока.

Симпатическая денервация сосудов сопровождается выключением барорефлекса. В норме, при переходе в вертикальное положение приток крови к голове и шее понижается, это приводит к тому, что уменьшается стимуляция барорецепторных зон дуги аорты и каротидного синуса. Прекращается торможение сосудодвигательного центра и он, через симпатические нервы, посылает сосудосуживающие импульсы на периферию, которые и способствуют восстановлению притока крови к голове. Под влиянием ганлиоблокаторов этот рефлекс не способен реализоваться, т.к. импульсы от симпатических центров не доходят к сосудам. Кровоток остается пониженным и у человека развивается обморочное состояние (синкопе), на фоне резко пониженного давления.

Для профилактики коллапса пациент должен находиться в горизонтальном положении не менее 2,0-2,5 ч после инъекции гексаметония, за это время успевают подключиться альтернативные механизмы регуляции мозгового кровотока.

Кроме того, прием ганглиоблокаторов сопровождается развитием сухости во рту, нарушением остроты зрения (циклоплегия), повышением внутриглазного давления у лиц с предрасположенностью к глаукоме, задержкой мочи у пожилых пациентов с аденомой предстательной железы.

ФВ: раствор 2,5% в ампулах по 1 мл, таблетки по 100 мг.

Азаметония бромид (Azamethonium bromide, Pentaminum) По строению, действию и основным эффектам аналогичен гексаметонию. Отличается от него несколько меньшей активностью и более коротким гипотензивным эффектом. После однократного введения эффект сохраняется около 2-3 часов.

Применяется по тем же показаниям, что и гексаметоний (гипертонический криз I порядка, отек легких при острой левожелудочковой недостаточности, отек мозга, эклампсия у беременных с гестозом). Азаметоний вводят внутривенно по 15-25 мг (0,3-0,5 мл) в разведении на физиологическом растворе очень медленно или внутримышечно по 100 мг (2 мл).

НЭ: Аналогичны эффектам гексаметония.

ФВ: раствор 5% в ампулах по 1 и 2 мл.

Триметафан (Trimetaphan camsilate, Arfonad) Отличается от других ганглиоблокаторов как строением, так и механизмом действия. Катионный центр триметафана образован не четвертичным азотом, а атомом серы. Молекулы триметафана блокируют, связываясь с активным центром молекулы в том участке, с которым взаимодействует ацетилхолин. При этом сам канал Н_Н-холинорецептора остается свободным. Таким образом, триметафан имеет иную точку приложения действия, чем гексаметоний. Кроме того, действие триметафана может быть полностью устранено при повышении уровня ацетилхолина (например, при введении неостигмина), т.к. ацетилхолин будет вытеснять лекарство из рецептора.

ФЭ: Триметафан характеризуется «мягким» и непродолжительным гипотензивным действием, которое сохраняется в течение 5-15 мин после введения. Кроме того, для триметафана характерен весь спектр ганглиоблокирующих эффектов, о которых упоминалось выше.

Триметафан используют, главным образом, за рубежом. У нас он не применяется в виду высокой стоимости и наличия на рынке трепириума, который обладает аналогичным спектром активности. Применяют триметафан по тем же показаниям, что и трепириум. Вводят триметафан внутривенно медленно со скоростью 0,5-5 мг/мин в течение 1-5 мин, при необходимости прибегают к капельной инфузии (при создании управляемой гипотензии).

ФВ: раствор 5% в ампулах по 10 мл.