Холинергические антагонисты

Деполяризующие: сукцинилхолин.

М,Н-холинонегативные средства: апрофен.

М-холинонегативные средства

М-холинонегативные средства – это лекарственные вещества, которые блокируют преимущественно М-холинорецепторы, в результате чего уменьшается влияние на органы парасимпатической нервной системы и начинают преобладать симпатические эффекты.

Механизм действия: Все М-холинонегативные средства обладают схожим механизмом действия. При введении в организм они проникают в холинергические синапсы и связываются с активным центром М-холинорецепторов, блокируя их. Эти средства препятствуют действию ацетилхолина или других холиномиметиков на рецептор и не позволяют им вызвать его активацию. В итоге, нарушается передача импульсов с постганглионарных парасимпатических нервов на рабочие органы (именно здесь располагаются М-холинорецепторы) и активность парасимпатической системы падает, начинают преобладать симпатические влияния на орган.

Атропина сульфат (Atropine sulfate) Атропин – рацемическая смесь d,l-гиосциамина. L-гиосциамин – алкалоид ряда растений семейства пасленовых: красавки (Atropa belladonnae), дурмана (Datura stramonium), белены (Hyosciamus niger). Выделить l-гиосциамин в чистом виде невозможно, т.к. он подвергается спонтанной рацемизации в d-гиосциамин. Причина, по которой в растительном сырье не происходит рацемизации l-гиосциамина до сих пор неясна.

ФК: Атропин хорошо абсорбируется практически при любом пути введения. При закапывании в глаза он хорошо проникает через роговицу глаза в жидкость передней камеры. Поступает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Приблизительно 50% атропина подвергается метаболизму, остальная часть выводится неизмененной в мочу. Период полуэлиминации составляет 3-4 часа.

ФЭ. Фармакологической активностью обладает только l-гиосциамин, который в 100 раз сильнее блокирует М-холинорецепторы, чем d-гиосциамин. Атропин в равной степени блокирует все типы М-холинорецепторы (М₁-М₅).

1. Влияние на глаз. При местном применении развиваются следующие эффекты:

• Мидриаз (греч. amydros – темный, неясный) – расширение зрачка. Под влиянием атропина блокируются М-холинорецепторы m. sphincter pupillae и мышца перестает отвечать на парасимпатические импульсы. На этом фоне начинают преобладать влияния симпатических нервов на m. dilatator pupillae. Сокращение этой мышцы приводит к расширению зрачка. Блокада m. sphincter pupillae настолько выражена, что зрачок перестает реагировать на свет (исчезает зрачковый рефлекс), возникает фотофобия.

• Паралич аккомодации (циклоплегия). Под влиянием атропина блокируются рецепторы цилиарного тела и оно перестает реагировать на импульсы парасимпатических нервов. Поскольку М-холинорецепторы блокированы, не происходит активации фосфолипазы С и синтез IP₃ и DAG в клетке приостанавливается. Недостаток этих мессенджеров приводит к снижению уровня ионов Ca²⁺ в цитоплазме и сокращение мышцы не развивается. Цилиарное тело расслабляется, при этом оно уплощается и натягивает циннову связку. Волокна цинновой связки растягивают капсулу хрусталика и делают его менее выпуклым. Глаз устанавливается на точку дальнего видения. Возникает микропсия (предметы кажутся уменьшенными) и нечеткость зрения.

• У людей с мелкой передней камерой или скрытым течением глаукомы возникает повышение внутриглазного давления. Это связано с тем, что при расширении зрачка радужка утолщается и угол передней камеры закрывается. В результате происходит сдавление лимфатических щелей фонтанновых пространств и отток внутриглазной жидкости понижается.

Действие атропина на глаз после однократной инстилляции сохраняется в течение 7-12 дней. При инстилляции атропин оказывает слабое местноанестезирующее действие на роговицу глаза (снижает ее чувствительность). Полагают, что это связано с тропином (основанием, входящим в молекулу атропина).

2. Органы дыхания. Секреторные клетки бронхиальных желез получают вагусную парасимпатическую иннервацию. Под влиянием атропина происходит блокада М-холинорецепторов бронхиальных желез, их секреция понижается. Одновременно снижается секреция ларингеальных и трахеальных желез. Это может привести к охриплости голоса и першенью в горле.

Мускариновые рецепторы располагаются в гладкомышечных клетках крупных бронхов. Под влиянием атропина рецепторы блокируются и сокращение гладкомышечной клетки не развивается, проявляется бронходилятирующее действие атропина. У здоровых людей бронхорасширяющее действие атропина выражено слабо, однако, при заболеваниях дыхательных путей и у пожилых людей способность атропина расширять бронхи резко возрастает.

К сожалению, существенным недостатком атропина является то, что под его влиянием снижается моторная активность ресничного эпителия бронхов. На фоне уменьшения секреции желез это приводит к тому, что резко падает мукоцилиарный клиренс – способность клеток дыхательных путей удалять поступающие с потоком воздуха поллютанты (пылевые частицы).

3. Органы пищеварения. Блокада М-холинорецепторов на клетках экзокринных пищеварительных желез приводит к снижению их секреции. Антисекреторный эффект атропина более выражен в верхних отделах ЖКТ. Под влиянием атропина уменьшается секреция слюнных желез, пациенты часто отмечают сухость во рту при его использовании. Желудочная секреция угнетается только при использовании значительно бóльших доз атропина. Полагают, что атропин блокирует влияние постганглионарных волокон блуждающего нерва не только непосредственно на секреторные клетки желудка, но и на эндокринные G- и H-клетки слизистой (которые выделяют соответственно гастрин и гистамин – гормоны, стимулирующие желудочную секрецию). Блокада осуществляется путем экранирования активных центров М₃-холинорецепторов на всех этих клетках.

Схема 2. Влияние М-холиноблокаторов на желудочную секрецию. Постганглионарные волокна блуждающего нерва иннервируют непосредственно париетальные клетки желудка, которые вырабатывают соляную кислоту, а также гормональные G- и H-клетки. Передача сигнала осуществляется путем действия ацетилхолина на М₃-тип холинорецепторов. G-клетки выделяют гормон гастрин, который через G-рецепторы усиливает работу париетальных клеток. Н-клетки выделяют другой стимулятор секреции – гистамин, который реализует свой эффект через Н₂-рецепторы. Атропин уменьшает секрецию за счет блокады М₃-холинорецепторов, при которой медиатор ацетилхолин уже не способен активировать эндокринные и париетальные клетки желудка. Пирензепин – блокирует пресинаптические М₁-холинорецепторы волокон блуждающего нерва и нарушает выделение ацетилхолина, необходимое для стимуляции секреции.

Под влиянием атропина блокируется только базальная (натощаковая) секреция желудочного сока. Стимулированная секреция сока (т.е. секреция в ответ на пищу) не уменьшается. Панкреатическая и кишечная секреция практически не чувствительны к действию атропина. Это связано с тем, что значительная часть контроля за секрецией кишечного сока приходится на систему нехолинергических нейронов метасимпатической нервной системы (серотониновые и опиоидные нейроны) и гуморальную систему кишечника.

Атропин блокирует М-холинорецепторы гладких мышц ЖКТ и вызывает их релаксацию. Моторика ЖКТ уменьшается. Атропин оказывает воздействие на моторику всех отделов ЖКТ, а также на гладкую мускулатуру желчных путей. Однако, его действие при регулярном приеме не сохраняется более 1-3 дней. Это связано с тем, что нехолинергические нейроны метасимпатической системы компенсируют выключение вагусных влияний на кишечник.

4. Мочеполовая система. Атропин блокирует М-холинорецепторы гладких мышц уретры и мочевого пузыря, вызывая их расслабление и замедляя опорожнение мочевого пузыря. На поздних сроках беременности атропин блокирует М-холинорецепторы в области гладких мышц шейки матки и способствует их релаксации и размягчению.

5. Сердечно-сосудистая система. Атропин блокирует М₂-холинорецепторы миокарда, которые располагаются на клетках проводящей системы сердца (особенно их много в синоаурикулярном узле) и устраняет влияние блуждающего нерва на миокард. На этом фоне начинают преобладать эффекты симпатических кардиальных нервов, которые вызывают тахикардию. Прирост ЧСС после введения атропина может достигать 35-40 ударов в минуту и тем выше, чем выше исходный тонус блуждающего нерва. Наиболее заметно действие атропина у людей молодого и зрелого возраста. У детей и пожилых лиц, которые имеют исходно высокий симпатической системы атропин изменяет ЧСС менее выражено.

Схема 3. Влияние малых и больших доз атропина на частоту сердечных сокращений. В малых дозах проявляется стимулирующее действие атропина на вегетативные центры, которые более чувствительны к лекарству, чем миокард. В больших дозах реализуется блокирующее действие атропина на холинорецепторы миокарда.

При медленном подкожном или внутримышечном введении малых доз атропина 1-3 мкг/кг (0,2-0,4 мг) вместо тахикардии у пациента может развиться брадикардия. Причины брадикардии до настоящего времени недостаточно ясны. Полагают, что в ее развитии могут играть роль следующие механизмы:

• ЦНС более чувствительна атропину, чем миокард и, поэтому, малые дозы атропина вызывают повышение активности центров блуждающего нерва и парасимпатические влияния на сердце усиливаются.

• Атропин блокирует пресинаптические рецепторы постганглионарных кардиальных веточек блуждающего нерва и препятствует реализации негативного влияния этих рецепторов на выделение ацетилхолина.

Сосуды практически не имеют прямой парасимпатической иннервации, поэтому введение атропина в обычных дозах не приводит к изменению АД. Некоторые симпатические нервы сосудов мышц содержат в качестве медиатора ацетилхолин и вызывают вазодилятацию. Эта вазодилятация может быть устранена атропином.

6. Влияние на ЦНС. В обычных дозах атропин обладает слабым влиянием на ЦНС:

• Тонизирует большинство центров продолговатого мозга: дыхательный, сосудодвигательный центры, ядра блуждающего нерва;

• Блокирует холинергические нейроны базальных ганглиев, снижает тремор и ригидность мышц при паркинсонизме.

В больших дозах атропин вызывает беспокойство, раздражительность, дезориентацию во времени и пространстве, яркие, устрашающие зрительные галлюцинации, бред, тонико-клонические судороги.

7. Влияние на кожу. Атропин блокирует М-холинорецепторы терморегуляторных потовых желез, которые иннервируются симпатическими холинергическими нервами. В результате уменьшается выделение пота и снижается теплоотдача. Кожа становится сухой, горячей на ощупь и гиперемированой. Чтобы скомпенсировать нарушение процесса испарения тепла расширяются кожные сосуды и увеличиваются потери тепла путем конвекции.

Чувствительность различных органов и тканей к атропину неодинакова. Наиболее чувствительны к нему железистые клетки слюнных, потовых и бронхиальных желез, а также гладкие мышцы бронхов. Умеренной чувствительностью обладают подкорковые центры ЦНС и мышцы ЖКТ, а также ткани миокарда. Ткани глазного яблока наименее чувствительны к атропину.

Таблица 1. Сравнительная характеристика действия некоторых М-холиноблокаторов.

Действие атропина дозозависимо. Чем более высок исходный парасимпатический тонус, тем меньшая доза атропина способна вызвать холинолитический эффект.

Таблица 2. Зависимость развития эффектов атропина от величины дозы.

Применение и режимы дозирования:

1. В глазной практике атропин применяют по следующим показаниям:

• Для осмотра глазного дна в процессе диагностического поиска в офтальмологии, т.к. в этом случае, направляя рефлектором свет в глаз, врач не вызывает сужения зрачка.

• Для определения истинной рефракции глаза при подборе очков. У молодых лиц аккомодационная способность хрусталика глаза настолько велика, что он способен частично компенсировать потерю остроты зрения. Если атропином вызвать циклоплегию, то хрусталик устанавливается на дальнюю точку видения (т.е. в бесконечность) и можно определить истинное нарушение преломляющей силы роговицы. В обоих описанных случаях используют 1% глазные капли, которые инстиллируют по 1 капле 2 раза с интервалом в 15 минут.

• Для лечения увеитов – воспалений сосудистой оболочки глаза: иритов (воспаление радужки), иридоциклитов (воспаление радужной оболочки и цилиарного тела), хориоидитов (воспаление заднего отдела сосудистой оболочки). Атропин вызывает «химическую» иммобилизацию радужки и цилиарного тела, т.к. утрачивается способность их мышц сокращаться и воспаленная ткань находится в состоянии покоя. Кроме того, под влиянием атропина хрусталик уплощается и увеличивается расстояние между ним и воспаленной радужкой – это предотвращает развитие синехий (сращений хрусталика и радужки). Атропин инстиллируют в больной глаз ежедневно по 1-2 капли 1% раствора.

2. Атропин применяют в кардиологической практике для лечения брадиаритмий (нарушений ритма сердца при которых ЧСС менее 60 ударов в минуту) – синусовой брадикардии, неполной атриовентрикулярной блокаде (AV-блокаде), брадисистолической форме мерцательной аритмии. Обычно атропин применяют в случаях, когда у пациента возникают синкопальные (бессознательные) состояния, вызванные нарушением перфузии головного мозга. Под влиянием атропина облегчается проводимость импульсов в миокарде и ЧСС восстанавливается, обеспечивая адекватное кровоснабжение головного мозга.

Атропин вводят подкожно по 1,0-1,5 мг при синкопальных эпизодах, не более 2-3 раз в сутки.

Атропин, как правило, не используют при полной AV-блокаде, поскольку проведение импульсов от предсердий к желудочкам у таких пациентов необратимо нарушено и атропин не оказывает существенного эффекта (обычно требуется имплантация водителя ритма). Атропин не применяется также в том случае, если брадиаритмия возникла у пациентов с инфарктом миокарда, т.к. в этом случае повышение ЧСС приведет к повышению потребности миокарда в кислороде и очаг некроза может увеличиться.

3. Купирование состояний, сопровождающихся спазмом гладких мышц внутренних органов: пилороспазма, синдрома «раздраженной кишки», кишечной, желчной и почечной колики. Используют относительно высокие дозы атропина – обычно по 1-2 мг подкожно (реже внутримышечно) каждые 30 мин, но не более 3 инъекций. В последующем пациента иногда переводят на пероральный прием атропина по 0,5 мг 2-3 раза в день.

4. Проведение премедикации. Во время наркоза под влиянием анестетика может развиться рвота, произойти остановка сердца, кроме того, избыточная секреция слюны и слизи может привести к обтурации просвета бронхов. Введение атропина за 30-40 мин до операции (1 мг подкожно) позволяет предотвратить эти эффекты (снижается секреция слизи, слюны, возрастает ЧСС).

Недостатком премедикации атропином является то, что он вызывает мидриаз и нарушает реакцию зрачка на свет. Это затрудняет оценку глубины наркоза.

5. Лечение отравлений М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами. Атропин вводят внутривенно или внутримышечно по 1-2 мг в случае легкого и среднетяжелого отравления и по 3-5 мг при тяжелой интоксикации. Инъекции повторяют каждые 15-20 мин до появления признаков атропинизации:

• мидриаза;

• повышения ЧСС более 60 ударов в минуту;

• прекращения саливации (слизистая полости рта у пациента сухая).

6. В психиатрии атропин иногда применяют для проведения атропинкоматозной терапии при лечении психозов (особенно с обсессивно-фобическим или паранойяльным синдромом, резистентных к другим видам лечения). При этом пациенту вводят внутримышечно 50-100 мг атропина (в виде 1 или 2,5% раствора). Через 15-25 мин у пациента наступает сон, переходящий в кому. В это время у него развивается тахикардия (120-160 ударов в минуту) и гипертензия до 160/100 мм рт. ст. Через 3-4 часа кому купируют введением физостигмина (по 10-20 мг 3-х кратно с интервалом 20-40 мин). В последующем для воспроизведения комы дозу атропина повышают до 250-500 мг на прием. Всего в течение курса лечения выполняют 5-10 ком.

7. Ранее препараты атропина использовали для лечения некоторых других состояний:

• Снижения желудочной секреции при лечении язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки;

• Устранения бронхоспазма при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите (особенно у пожилых лиц и курильщиков);

• Уменьшения тремора при паркинсонизме.

В настоящее время в связи с появлением более избирательных или более эффективных лекарственных средств атропин по этим показаниям применяют весьма редко.

НЭ: Как правило, нежелательное действие атропина является продолжением его фармакологических эффектов, которые могут принимать чрезмерно выраженный характер. Пациенты предъявляют жалобы на ощущение сухости во рту, жажду, охриплость голоса (понижается секреция слизи в гортани), ощущение инородного тела в глазу (снижается секреция слезной жидкости), нечеткость зрения.

У людей с мелкой передней камерой или скрытым течением глаукомы возможно развитие острого приступа повышения внутриглазного давления. Расслабление мышц мочевого пузыря у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (увеличение дополнительных долек железы, которые сдавливают выход из мочевого пузыря) может привести к острой задержке мочи.

При введении высоких доз атропина может возникнуть интоксикация.

ФВ: порошок, глазные капли 1% во флаконах по 3 и 5 мл, глазная мазь 1%, пленки глазные по 0,0016; раствор 0,1% для приема внутрь во флаконах по 5 и 10 мл, таблетки по 0,5 мг; раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.

Скополамина гидробромид (Scopolamini hydrobromid, Hyoscine) Является алкалоидом l-гиосцином, который в больших количествах содержится в белене (Hyoscyamus niger). По механизму действия и основным фармакологическим свойствам сходен с атропином. Отличается от последнего лишь некоторыми особенностями реализации действия:

• Значительно сильнее, по сравнению с атропином, влияет на глаз и миокард, однако, уступает атропину в продолжительности действия. Мидриаз и циклоплегия сохраняются 3-7 дней после однократного применения.

• Очень выражено угнетает секрецию желез.

• В отличие от атропина, в малых дозах оказывает угнетающее влияние на ЦНС: вызывает сонливость, которая переходит в медленный (non REM) сон и антероградную амнезию. Иногда введение скополамина может ввести человека в состояние психического автоматизма.

• Скополамин устраняет рвоту, вызванную гиперстимуляцией рецепторов вестибулярного аппарата. Точный механизм этого эффекта неясен. Полагают, что скополамин нарушает передачу импульсов в нейронных цепях вестибулярного аппарата.

Применение:

1. Скополамин используют для проведения премедикации перед операциями по 0,5 мг подкожно за 30-40 мин до вмешательства.

2. В глазной практике иногда используют 0,25% раствор для инстилляции в глаза по тем же показаниям, что и атропин.

3. Для профилактики развития тошноты и рвоты при кинетозах (болезни движения, морской болезни). Применяют профилактически в виде таблеток и пластырей. Таблетки «Аэрон» применяют за 1 час до поездки (эффект сохраняется в течение 3-4 ч), пластырь наклеивают за ухом за 4 ч до путешествия (эффект сохраняется в течение 72 ч). Следует помнить, что скополамин предупреждает рвоту при кинетозах, но не влияет на тошноту и рвоту иного генеза.

НЭ: Аналогичны эффектам атропина.

ФВ: порошок, раствор 0,05% в ампулах по 1 мл, пластырь Scopoderm TTS по 1,5 мг, таблетки «Aeronum», содержащие 0,1 мг скополамина и 0,4 мл камфарнокислого l-гисоциамина.

Таблица 3. Сравнительная характеристика атропина и скополамина.

Платифиллина гидротартрат (Platyphyllini hydrotartras) Алкалоид крестовника ромболистного или широколистного (Senecio rhombofolius seu platyphyllus). МД: Подобно атропину блокирует все типы М-холинорецепторов, однако, уступает ему в активности.

ФЭ: Платифиллин оказывает такое же действие на организм человека, как и атропин. Однако, эффекты платифиллина имеют ряд отличительных особенностей:

1. При инстилляции в глаза платифиллин вызывает миоз, который продолжается всего 6-12 часов, однако, он практически не вызывает паралича аккомодации.

2. Проникает через ГЭБ в ЦНС, при этом оказывает, главным образом, угнетающее воздействие на сосудодвигательный центр.

3. Практически не влияет на секрецию желез.

4. Оказывает более мощное воздействие на гладкие мышцы внутренних органов, чем атропин и скополамин, вызывает расслабление гладкомышечных клеток и устраняет спазмы мышц внутренних органов и сосудов.

Причины столь сильного влияния платифиллина на гладкие мышцы могут заключаться в том, что он обладает несколькими точками приложения действия:

• Подобно атропину он блокирует М-холинорецепторы гладких мышц и защищает их от действия ацетилхолина парасимпатических нервов.

• Платифиллин способен блокировать Н_Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев и нарушать передачу импульсов по парасимпатическим нервам к мышцам внутренних органов и симпатическим сосудосуживающим нервам к мышечным клеткам сосудов.

• Платифиллин способен непосредственно вмешиваться в процесс взаимодействия сократительных белков гладких мышц и нарушать его, не позволяя гладкомышечной клетке сокращаться. Такой эффект называют прямым миотропным спазмолитическим действием.

Кроме того, вазодилятирующему действию платифиллина способствует его угнетающее влияние на активность сосудодвигательного центра.

Применение и режимы дозирования. Платифиллин используют в глазной практике в виде 1-2% раствора (по 1-2 капли) при исследовании глазного дна и снижении внутриглазного давления при глаукоме. Поскольку платифиллин не оказывает заметного влияния на цилиарное тело его не используют для определения рефракции при подборе очков или лечении увеитов.

Как спазмолитическое средство (т.е. средство, устраняющее спазмы гладких мышц) платифиллин используют:

• При купировании колик (желчной, кишечной, почечной) по 2-4 мг подкожно или внутримышечно каждые 30 мин до исчезновения боли.

• При лечении гипермоторной дискинезии желчевыводящих путей, синдроме раздраженной кишки и спастическом колите по 5-10 мг внутрь 1-2 раза в день.

• При лечении вазоспастических состояний (спазмах сосудов головного мозга, конечностей) по 2-4 мг внутримышечно 1-2 раза в день.

НЭ: Аналогичны эффектам атропина.

ФВ: порошок, таблетки по 5 мг, раствор 0,2% в ампулах по 1 мл, раствор для приема внутрь 0,5% во флаконах по 20 мл.

Метацин (Metocinium iodide, Methacinum) Является синтетическим М-холиноблокирующим соединением, содержащим в своей структуре четвертичный азот. Механизм действия аналогичен атропину, однако, имеет ряд особенностей, связанных с реализацией его фармакологического эффекта:

• Оказывает более сильное действие на секрецию желез и гладкие мышцы внутренних органов, чем атропин.

• Будучи ионизированным соединением, метацин практически не проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры и, поэтому, оказывает лишь минимальное воздействие на ЦНС и глаз.

• Метацин значительно слабее, по сравнению с атропином, влияет на миокард и сильнее на бронхи.

Применение и дозирование. Метацин часто используют при купировании почечной, печеночной и кишечной колики по 2 мг подкожно или внутримышечно каждые 30 мин, до исчезновения боли.

В анестезиологической практике метацин используют для проведения премедикации. По сравнению с атропином метацин более приемлем для этих целей – он не вызывает мидриаза и анестезиолог имеет возможность контролировать глубину наркоза по зрачковому рефлексу (при введении атропина делать это затруднительно, т.к. мидриатический эффект атропина ослабляет реакцию зрачка на свет). Метацин вводят по 1-2 мг внутримышечно за 20-30 мин до наркоза.

Метацин применяют для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в расчете на снижение желудочной секреции и устранения болезненных спазмов в период обострения заболевания. Применяют по 2-4 мг внутрь 2-3 раза в день.

НЭ: Аналогичны эффектам атропина.

ФВ: таблетки по 2 мг, раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.

Пирензепин (Pirenzepine, Gastrozepine) синтетическое соединение, напоминающее по структуре антидепрессант имипрамин. МД: Пирензепин является селективным блокатором М₁ и М₄-типов холинорецепторов, он занимает их активный центр и экранирует рецепторы от действия ацетилхолина. На М₂ и М₃-холинорецепторы пирензепин практически не оказывает влияния, его сродство к этим типам рецепторов соответственно в 5 и 20 раз ниже (М₁:М₂:М₃=1:5:20). Однако, пирензепин уступает атропину в способности связывания с рецептором (атропин в 10 раз сильнее блокирует холинорецепторы, чем пирензепин).

ФК: После приема внутрь биодоступность пирензепина составляет всего 20-30%. Он является чрезвычайно гидрофильным соединением и практически не проникает через ГЭБ в ЦНС и не оказывает центрального действия. Выделяется в неизмененном виде с мочой, период полуэлиминации 11 часов.

ФЭ: Фармакологические эффекты пирензепина связаны с его влиянием на М₁-холинорецепторы пресинаптических окончаний парасимпатических нервов и подавления высвобождения ацетилхолина в синапс.

1. Влияние на ЖКТ. Пирензепин снижает секрецию желудочного сока за счет уменьшения продукции соляной кислоты и пепсина, оказывая антисекреторное действие. Данный эффект связан с тем, что пирензепин блокирует М₁-холинорецепторы персинаптических окончаний блуждающего нерва и уменьшает как его прямое стимулирующее влияние на кислотопродуцирующие клетки желудка, так и воздействие на гормонпродуцирующие клетки слизистой, выделяющие гастрин и гистамин (стимуляторы желудочной секреции, см. схему 2).

2. Влияние на дыхательные пути. Показано, что пирензепин уменьшает влияние блуждающего нерва на гладкомышечные клетки бронхов, блокируя пресинаптические М₁-холинорецепторы в его ганглиях и терминальных веточках. В результате, происходит расслабление крупных бронхов.

3. Влияние на сердечно-сосудистую систему. Показано, что пирензепин способен вызвать брадикардию (снижение ЧСС). Полагают, что данный эффект может быть связан с блокадой М₄-холинорецепторов миокарда.

Применение и режим дозирования. Пирензепин используют как антисекреторное средство для снижения желудочной секреции при следующих состояниях:

• Лечение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Пирензепин применяют по 50 мг 2 раза в день в течение 8 недель при язвенной болезни 12-персной кишки и 12 недель при язвенной болезни желудка. В тяжелых случаях, в первые 7-10 дней можно прибегнуть к внутримышечному введению пирензепина по 10 мг 2 раза в день.

• Лечение рефлюкс-эзофагита, синдрома Золингера-Элиссона (опухоль G-клеток желудка). Используют введение пирензепина в двойных дозах (100 мг внутрь или 20 мг внутримышечно и внутривенно) в течение длительного времени.

НЭ: В основном связаны с чрезмерным М-холиноблокирующим действием пирензепина в ЖКТ (сухость во рту, нарушение аппетита, изменение частоты стула). Пирензепин является селективным лекарственным средством, которое не оказывает влияния на уровень внутриглазного давления у лиц с глаукомой или частоту мочеиспускания у пациентов с гиперплазией предстательной железы. Тем не менее, при использовании этого средства у данной категории пациентов требуется предельная осторожность.

ФВ: таблетки по 25 и 50 мг, раствор 0,5% в ампулах по 2 мл.