Биосинтез эйкозаноидов и их физиологическая роль.

Источником для синтеза эйкозаноидов служат фосфолипиды мембран клетки. Под влиянием фосфолипазы А₂ из фосфолипидов высвобождается свободная арахидоновая кислота (см. схему 1). Дальнейший метаболизм этой кислоты протекает по трем независимым путям:

Схема 1. Биосинтез эйкозаноидов. COX-I,II - циклооксигеназы I и II типов, 5-LOG – 5-липоксигеназа, Pg – простагландины, LT – лейкотриены, 5- и 12-HPETE – 5- и 12-гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты, ГКС – глюкокортикостероиды, НПВС – нестероидные противовоспалительные средства. На схеме показаны рецепторы для простагландинов ТР, IP, ЕР, DP, FP.

• Циклооксигеназный путь. Под влиянием гемсодержащего фермента циклооксигеназы (ЦОГ) образуются циклические эндоперикиси PgG₂ и PgH₂, которые являются весьма нестойкими и подвергаются воздействию 3 ферментов: 1) изомеразы, которая преобразует их в PgE₂, PgD₂ и PgF_2; 2) тромбоксанситетазы, которая преобразует их в ТхА₂; 3) простациклинсинтетазы, которая синтезирует из них простациклин (PgI₂);

• Р₄₅₀-монооксигеназный путь. В этом пути арахидоновая кислота окисляется до 19-гидрокси или 20-гидрокси-эйкозатетраеновых кислот (19-НЕТЕ и 20-НЕТЕ), а также эпоксиэйкозатетраеновой кислоты (ОЕТЕ);

• Липоксигеназный путь. Под влиянием фермента 5-липоксигеназы (5-ЛОГ) из арахидоновой кислоты вначале образуется 5-НРЕТЕ, которая подвергается восстановлению до LTA₄, а затем либо гидролизу до LTB₄, либо конъюгации с глутатионом до LTC₄, LTD₄, LTE₄.

На схемах 2 и 3 более подробно показан ЦОГ- и ЛОГ-зависимый путь метаболизма арахидоновой кислоты в тканях млекопитающих. Основными эйкозаноидами в клетках млекопитающих являются простагландины ряда [2] и лейкотриены ряда [4]. В клетках некоторых других организмов (например, морских рыб) основными эйкозаноидами служат простагландины ряда [3] и лейкотриены ряда [5], которые синтезируются из эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот. Использование этих эйкозаноидов или их кислот-предшественниц у человека вызывает ряд положительных эффектов, которые однако, не являются предметом нашей дискуссии.

Схема 2. ЦОГ-зависимый путь метаболизма арахидоновой кислоты. Превращение арахидоновой кислоты (АХК) в эндоперикиси PgG₂ и PgH₂ (циклооксигеназная и пероксидазная реакции) катализируются одним и тем же ферментом – ЦОГ-1,2.

Схема 3. ЛОГ-зависимый путь метаболизма арахидоновой кислоты. Липоксигеназная и дегидразная стадии контролируются ферментом 5-ЛОГ.

В организме человека эйкозаноиды выполняют ряд важных функций, некоторые из них приведены в таблице 3.

Таблица 3. Физиологическая роль эйкозаноидов в организме.

Мишени	Эйкозаноид	Эффект
Дыхательные пути	LTC4, LTD4	Сокращение бронхов.
Сердечно-сосудистая система	PgI2 PgE2 LTC4, LTD4	Понижение артериального давления Функционирование ductus arteriosus Повышение, а затем снижение АД, коронарного кровотока
Кровь	PgI2 TxA2 PgE2 19- и 20-HETE	Снижение свертываемости крови и агрегации тромбоцитов Повышение свертываемости крови и агрегации тромбоцитов Увеличение секреции эритропоэтина Увеличение секреции эритропоэтина
Почки	PgI2, PgE2	Увеличение кровотока в почках Увеличение диуреза, натрий- и калийуреза Устранение эффекта АДГ Усиление секреции ренина.
ЖКТ	PgE2 PgE2, PgF2	Снижение секреции соляной кислоты и пепсина в желудке Усиление секреции слизи с желудке Усиление моторики кишечника и секреции в него воды
Эндокринные железы	PgE2 PgF2 LTC4, LTD4, ОЕТЕ	Усиление секреции АКТГ, СТГ, ЛТГ, ФСГ, ЛГ Увеличение синтеза стероидов Усиление секреции инсулина и липолитический эффект Увеличение синтеза прогестерона желтым телом Снижение синтеза прогестерона желтым телом Усиление секреции гонадолиберина и ЛГ
ЦНС	PgE2	Регуляция процессов сна; Термогенез (регуляция температуры тела) Ноцицепция (восприятие боли)
Репродуктивная система	PgE2, PgF2	У женщин стимуляция сокращения миометрия У мужчин эрекция

Синтез простагландинов, как уже было сказано выше, протекает под влиянием ЦОГ. Выделяют две изоформы этого фермента, которые имеют ряд отличий (см. таблицу 4).

Таблица 4. Изоформы циклооксигеназы.

Признак	ЦОГ-1	ЦОГ-2
Ген	9 хромосома	1 хромосома
Строение	Длинный гидрофобный канал содержит участок связывания арахидоната (Arg120-Tyr385) и каталитический центр (Ser530)	Гидрофобный канал содержит участок связывания арахидоната (Arg120-Tyr385), каталитический центр имеет боковую полость из-за замены крупного Ile523 на Val523
Регуляция	Конститутивная – фермент постоянно присутствует в клетке	Индуцибельная – синтез фермента происходит при развитии воспаления, беременности. В почках и ЦНС выполняет роль конститутивной ЦОГ.
Функция	Синтез простагландинов, участвующих в: физиологических процессах; восприятии острой боли.	Синтез простагландинов, участвующих в: процессе воспаления; восприятии хронической боли; онкогенезе; развитии болезни Альцгеймера.

Таким образом, синтез простагландинов, которые осуществляют нормальные физиологические процессы, происходит под влиянием ЦОГ-1, тогда как воспалительные реакции связаны с образованием простагландинов под влиянием ЦОГ-2.

Схема 4. Изоформы ЦОГ. Замена крупного изолейцина на валин приводит к формированию бокового кармана в молекуле ЦОГ-2.

Фармакологические подходы к регуляции процесса воспаления.

Исходя из представленного выше процесса образования эйкозаноидов, можно предложить следующие подходы к регуляции воспалительной реакции:

• Воздействие на циклооксигеназный и липооксигеназный пути метаболизма:

  • Подавление активности фосфолипазы А₂.

• Воздействие на циклооксигеназный путь метаболизма эйкозаноидов:

  • Подавление активности ЦОГ;

  • Блокада простагландиновых рецепторов.

• Воздействие на липооксигеназный путь метаболизма эйкозаноидов:

  • Подавление активности ЛОГ;

  • Блокада рецепторов к лейкотриенам.