Бисфосфонаты

Бисфосфонаты являются химическими аналогами неорганического пирофосфата (эндогенного регулятора костного обмена). Сам пирофосфат в медицинской практике не применяется, т.к. практически мгновенно расщепляется пирофосфатазами крови и тканей. В молекулах бисфосфонатов связь Р-О-Р замещена на связь Р-С-Р, благодаря чему молекулы бисфосфонатов приобрели высокую устойчивость к действию пирофосфатаз.

Этидронат (Etidronic acid, Xydifonum). МД: после введения в организм бисфосфонаты быстро проникают в костную ткань и депонируются в ней в виде комплексов с гидроксиаппатитами. Активация бисфосфонатов происходит во время попыток резорбции кости, когда они переходят в свободную форму:

• Бисфосфонаты нарушают процесс перехода гидроксиаппатита в растворимые фосфаты (т.е. процесс деминерализации кости), а в более высоких дозах способны нарушить и процесс минерализации (связывания растворимого кальция костным матриксом).

• Бисфосфонаты проникают в остеобласты и увеличивают синтез в них остеопротегерина (остеокласт-ингибирующего фактора) и снижают синтез IL-1 и –6 (которые нобходимы для стимуляции остеокластов). В итоге, снижается активность остеокластов и их способность к резорбции костной ткани.

• Бисфосфонаты проникают в остеокласты и нарушают активность тирозинкиназ (ферментов, необходимых для внутриклеточной передачи сигналов от рецепторов на поверхности клетки). В итоге, запускаются процессы апоптоза остеокластов и снижается образование новых остеокластов из предшественников.

• Блокируют 1-гидроксилазу почек и замедляют скорость образования кальцитриола (активной формы витамина D). Это способствует нарушению всасывания кальция в кишечнике и увеличению его выделения с мочой.

• Снижают синтез щелочной фосфатазы в эпителии кишечника, которая необходима для процесса захвата свободного кальция из просвета кишки и его транспорта в кровь.

Схема 6. Влияние бисфосфонатов на процессы синтеза и распада костной ткани. БФ – бисфосфонаты, ОБ – остеобласт, ОК – остеокласт, КОЕ-О – колониеобразующие клетки остеона, OPG – остеопротегерин (остеокластингибирующий фактор), IL-1 – интерлейкин 1, IL-6 – интерлейкин 6. Синими блоками показаны процессы, которые нарушают бисфосфонаты. В результате действия бисфосфонатов увеличивается апоптоз остеокластов, снижается их образование и активация под влиянием интерлейкинов; в то же время стимулируется образование остеобластов и синтез ими основных компонентов костной ткани.

ФЭ:

1. Снижают уровень ионов кальция и фосфатов в сыворотке крови.

2. Замедляют процесс резорбции костной ткани. Полагают, что величина данного эффекта определяется характером заместителя в молекуле бисфосфоната.

3. В высоких дозах замедляют процесс минерализации и органификации костной ткани. Этот эффект в целом является негативным. Считают, что он обусловлен связью Р-С-Р, которая лежит в основе бисфосфонатов. В молекуле этидроната замедление резорбции костной ткани наступает в дозах, которые лишь незначительно меньше, чем дозы нарушающие минерализацию. В связи с этим подобрать такую дозу, которая бы замедляла разрушение костной ткани, но не препятствовала ее образованию чрезвычайно сложно.

ФК: При пероральном приеме всасывается только 3,5% этидроната. По существу всасывание блокируется, если его применяют вместе с кальцием или содержащей его пищей, поэтому бисфосфонаты следует принимать натощак (за 1 час до или через 2 часа после приема пищи) запивая их простой водой. Уже через 12-24 часа от 20 до 50% всосавшегося лекарства депонируется в костной ткани, где оно обнаруживается даже спустя 1 год после прекращения лечения. Этидронат метаболизируется в незначительной степени, но его основной метаболит способен замещать пирофосфатный остаток в молекуле АТФ, при этом образуется аномальная АТФ, с которой связывают нефротоксическое действие этидроната.

Показания к применению и режим дозирования: Основными показаниями к применению этидроната являются болезнь Педжета и остеопороз различного генеза (стероидный, менопаузальный, иммобилизационный и др.). Оптимальная доза 400 мг/сут в 1 прием.

НЭ:

• Раздражающее действие на слизистые оболочки ЖКТ: боли при глотании, изжога, язвы пищевода и желудка. Для профилактики возникновения язвенного поражения пищевода после применения бисфосфонатов не рекомендуют ложиться в течение 30 мин.

• Аллергические реакции.

• Нефротоксическое действие (полагают, что оно связано с продуктами метаболизма этидроната).

• При приеме в высоких дозах возможна остеомаляция, обусловленная деминерализующим действием этидроната. Для снижения риска остеомаляции при длительном приеме этидроната рекомендуют перейти на его циклическое применение с перерывами между циклами в 2-3 месяца.

• Гипокальциемия и гипофосфатемия – проявляются возникновением мышечных болей, парестезий, резкой мышечной слабости, нарушениями стула (запор, диарея).

ФВ: раствор для приема внутрь 1,0 г/5 мл (20%) флаконы по 50 мл; таблетки по 200 и 400 мг.

Памидронат (Pamidronic acid, Aredia). Механизм действия аналогичен другим бисфосфонатам. По антирезорбтивной активности в 100 раз превосходит этидронат при сохранении прежнего по величине деминерализующего действия (т.е. антирезорбтивные доза в 100 раз меньше тех, которые могут вызвать остеомаляцию). Полагают, что такое резкое увеличение антирезорбтивной активности памидроната связано с введением в молекулу аминоалифатического заместителя, что привело к усилению действия памидроната на остеокласты и их предшественники.

Благодаря изменению соотношения эффектов можно подобрать дозы памидроната, которые будут эффективно предупреждать потерю костной ткани и крайне редко вызывать остеомаляцию.

Применение и режимы дозирования:

• Гиперкальциемия при отравлении витамином D, метастазировании злокачественных опухолей в кости и др. формы гиперкальциемии. При уровне кальция плазмы менее 3 ммоль/л применяют 15-30 мг в 1-4 приема в виде медленной внутривенной инфузии в течение не менее чем 2 часов. При уровне кальция плазмы 3-3,5 ммоль/л доза памидроната составляет 30-60 мг, а при уровне кальция 3,5-4 ммоль/л – 90 мг тем же способом.

• Болезнь Педжета. В течение 3 дней проводят внутривенное капельное введение памидроната в течение 4 часов в дозе 30 мг/сут. Курс повторяют ежегодно.

• Остеопороз различного генеза. Применяют в дозе 150 мг/сут внутрь в течение не менее чем 2 лет.

НЭ: В целом аналогичны эффектам этидроната. Считают, что памидронат реже чем все другие бисфосфонаты вызывает повреждение слизистой оболочки ЖКТ, практически не оказывает нефротоксического действия. Памидронат реже, чем средства I поколения (этидронат) вызывает остеомаляцию.

ФВ: порошок 15 и 30 мг во флаконах.

Ибандронат (Ibandronic acid, Bondronat). По антирезорбтивной активности в 10.000 раз превосходит этидронат, поэтому в обычных дозах практически не оказывает деминералирующего действия и не вызывает остеомаляцию (превосходит средства I и II поколений). Имеет крайне медленную элиминацию и длительное действие, превосходя все прочие бисфосфонаты более ранних поколений.

Применяют главным образом для лечения гиперкальциемии у пациентов с метастазами злокачественных опухолей в кости, при гиперпаратиреозе, передозировке витамина D. Вводят 1 раз в 18-19 дней при уровне кальция менее 3 ммоль/л в дозе 2мг, при уровне кальция более 3 ммоль/л в дозе 4 мг в виде медленной внутривенной инфузии в течение 2 часов.

НЭ: Возникают крайне редко, по частоте возникновения нежелательных эффектов не отличается достоверно от плацебо. Чаще всего нежелательное действие ограничивается дискомфортом в желудке и возникновением гриппоподобного синдрома.

ФВ: раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.

Таблица 3. Сравнительная активность бисфосфонатов

Лекарственное средство	Антирезорбтивная активность
Iпоколение Этидронат Клодронат Тилудронат	1 10 10
II поколение Памидронат Алендронат	100 500-1.000
III поколение Ризедронат Ибандронат CGP 42 446	1.000-5.000 10.000 >10.000