Фармакокиненетика

Антигистаминные препараты 1 поколения быстро абсорбируются из пищеварительного тракта. Приём пищи не влияет на величину абсорбции Mexитазина, однако снижает скорость его всасывания. Мебгидролин и хифенадин принимают после еды, хлоропирамин — во время еды, а клемастин - до еды.

Некоторые параметры фармакокинетики антигистаминных средств I поколения представлены в таблице 4. Звёздочкой помечено время, относящееся к пролонгированным формам препарата.

Таблица 4 -  Фармакокинетические параметры антигистаминных средств

Препараты	Биодоступность	Связывание с белками крови %	Время достижения Смах, ч	Т ½, ч
Антигистаминные препараты 1 поколения, действующие на периферические и центральные Н1 - гистаминорецепторы
Диметинден	70	90	2 7-12	6 11
Дифенгидрамин	50	98-99	1/3 – 2/3	4-10
Клемастин	-	90-95	2-4	1-ая фаза 2,7-4,5; 2-ая фаза – 21-53
Мебгидролин	40-60	-	-	4
Прометазин	-	65-90	-	7-14
Хифенадин	-	-	-	4-6
Мехитазин	20	96	3,2 (5мг) 4 (10мг)	18
Хлоропирамин	-	7,9	2	6-8
Антигистаминные препараты 1 поколения, действующие на периферические Н1 - гистаминорецепторы
Азеластин	40	80-90	7	22
Антигистаминные препараты ІІ поколения
Акривастин	-	48-52	1,5	0,8-1,5
Лоратадин	-	95-97	1	3-20 8,8-92-активный метаболит
Эбастин	-	95	2,6-4	15-19 -активный метаболит
Фармакологически активные метаболиты антигистаминных препаратов
Цитиризин	-	93	1	7-10
Левоцитиризин	100	90	0,9	7-10
Фексофенадин	33	60-70	1-3	11-15
Дезлоратадин	-	83-87	2-6	20-30
Н1 – гистаминоблокаторы, обладающие мембраностабилизирующими свойствами
Кетотифен	-	75	2-4	1-ая фаза – 3-5; 2-ая фаза - 21

Большинство антигистаминных средств I поколения начинают действовать – через 30 минут, эффект достигает максимума через I – 2 ч и сохраняется в течение 8-12 ч.

Антигистаминные препараты I поколения хорошо проникают через ГЭБ, обеспечивая седативный аффект, что ограничивает их клиническое применение. Антигистаминные препараты I поколения, в частности дифенгидрамин, выводятся с молоком и могут вызывать седативный эффект у детей, находящихся на грудном вскармливании (в ряде случаев может наблюдаться парадоксальная реакция, характеризующаяся чрезмерной возбудимостью). Препараты проникают и через плацентарный барьер.

Антигистаминные препараты I поколения метаболизируются в основном гидроксилированием и метоксилированием (диметинден), метилированием (мебгидролин) S - окислением (прометазин). Препараты индуцируют микросомальные ферменты печени, выводятся через кишечник. В виде метаболитов выводятся почками в течение суток. У детей мехитазин выводится быстрее, чем у взрослых. 

Антигистаминные препараты ІІ поколения и фармакологически активные метаболиты хорошо абсорбируются из пищеварительного тракта. Прием вместе с пищей замедляет абсорбцию лоратадина. При приёме лоратадина и его активного метаболита после еды AUC и время достижения С_тах увеличиваются. Что же касается дезлоратадина, то приём пищи или алкоголя практически не влияет на фармакологические свойства препарата.

Прием эбасттина вместе с жирной пищей ускоряет его абсорбцию, однако это не приводит к изменению времени достижения С_{та х}метаболита и не оказывает влияния на цинические эффекты эбастина. Приём пищи не оказывает существенного влияния на скорость абсорбции цетиризина и левоцитиризина, однако скорость их всасывания несколько снижается. 

Антигистаминные препараты ІІ поколения и фармакологически активные метаболиты не проникают через ГЭБ.

Антигистаминные препараты ІІ поколения метаболизируются гидролизом (лоратадин). гидроксилированием (дезлоратадин), О-деалкилироваиием (левоцитиризин). Лоратадин практически полноегью метаболизируется в печени под влиянием изофермента CYP3A4. В присутствии ингибиторов этой ферментной системы лоратаднн может метаболизироваться изоферментом CYP2D6. Фексофенадип не подвергается метаболизму в печени; этот препарат обнаруживают в моче и кале в основном в неизменённом виде (таблица 5).

Таблица 5 -  Активные метаболиты антигистаминных средств

Препарат	Активный метаболит
Азеластин	Дезметилазеластин
Лоратадин	Дескарбоксиэтоксилоратадин
Эбастин	Карэбастин
Ферфенадин	Фексофенадин
Гидроксизин	Цетиризин

Антигистаминные препараты ІІ поколении выводится почками и через кишечник. Т_1/2 лоратадина возрастает у пожилых людей, у больных с хроническими заболеваниями печени, а также при хроническом алкоголизме. Увеличение Т_1/2 цитиризина также отмечают у больных с хроническими заболеваниями почек. У лиц пожилого возраста, в то время как у детей в возрасте от 2 до 15 лет Т_1/2 снижен.

У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 40 мл/мин) клиренс левоцитиризина уменьшается, а Т_1/2 увеличивается, что требует соответствующего изменения режима дозирования препарата.

Левоцстиризин выделяется с грудным молоком. Показания к применению антигистаминных препаратов П поколения:

• аллергический ринит;

• конъюнктивит:

• риноконъюнктивит;

• поллиноз:

• крапивница;

• ангионевротический отёк;

• аллергические дерматозы;

• анафилактический шок и сывороточная болезнь;

• аллергические реакции на ЛС, пищевые продукты, косметику, домашнюю пыль, укусы насекомых.

Принципы выбора отдельных лекарственных средств данной группы

В различных клинических ситуациях

Выбор отдельных антигистаминных препаратов осуществляют на основании:

• клинического состояния пациента;

• течения и тяжести аллергического заболевания;

• соотношения эффективности и безопасности препарата;

• направленности и выраженности изменения качества жизни пациента в зависимости от проводимой терапии;

• фармакоэкономической обоснованности проводимой терапии.

При острых аллергических заболеваниях препараты выбора - антигистаминные средства, применяемые инъекционно и обеспечивающие быстрый клинический эффект. В этом случае используют такие препараты, как дифенгидрамин. хлоропиримин, т.е. блокаторы Н₁ - рецепторов I поколения. Препараты этой гpyппы применяют не более 7- 10 дней, поскольку при более длительном использовании их эффективность снижается, в то время как возрастает вероятность проявлении побочных эффектов.

При легком течении острых аллергических заболеваний (аллергический ринит, аллергичеасий конъюнктивит, локализованная крапивница), когда допустимо применение пероральных лекарственных форм, предпочтение отдают блокатором Н₁ - рецепторов П поколения и фармакологически активным метаболитам антигистаминных средств (акривастин. лоратадин, цетиризин. фексофенадин).

Противопоказания к применению разных ЛС несколько отличаются. Наиболее важными считают:

• гиперчувствительность;

• эпилепсию;

• закрытоугольную глаукому;

• синдром ночного апноэ;

• заболевания нижних отделов дыхательных путей;

• язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения);

• воспалительные заболевания пищеварительного тракта;

• печёночную недостаточность;

• желтуху;

• предрасположенность к задержке мочи;

• выраженную почечную недостаточность;

• гипертрофию предстательной железы;

• беременность;

• кормление грудью;

• неонатальный период (диметинден) н состояние недоношенности (дифенги дрнмин);

детский возраст до года (сироп клемастин), до 2 лет (лоратадин. прометазин), до 5 лет (сироп дезлоратадина, таблетки клемастииа), до 12 лет (акривастин, таблетки дезлоратадина, фексофенадин);

•        пожилой возраст (прометазин).

НЛР на разные ЛС одной подгруппы также несколько отличаются, а также отличаются у оригинальных препаратов в сравнении с дженериками. Возможные проявления НЛР.