Студентам IV, V курса / Руководство по лаб. методам диагностики A.A.Кишкун
.pdf572 ■ Глава 9
■Если отношение превышает 60% — проба в основном содержит мономерный пролактин.
■Значения 40−60% («серая зона») — проба содержит как мономерный пролактин, так и макропролактин и/или олигомеры пролактина. Следует сообщить клиницисту, что необходимо повторное исследование крови пациента (например, с помощью фильтрационной хроматографии в геле или другой тест-системы).
■Отношение менее 40% указывает, что в пробе содержится макропро-
лактин и/или олигомеры пролактина. Результат следует сопоставить с клиническими данными.
До настоящего времени клиническое значение различных форм пролактина остаётся не ясным.
Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться концентрация пролактина в крови, представлены в табл. 9-23.
Таблица 9-23. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация пролактина в сыворотке крови
Увеличение концентрации |
Снижение концентрации |
|
|
|
|
Пролактинпродуцирующие опухоли гипофиза |
Хирургическое удаление |
|
Идиопатическая гиперлактинемия (у женщин — |
||
гипофиза |
||
нарушение менструаций и бесплодие; у мужчин — |
Рентгенотерапия |
|
импотенция) |
||
Лечение бромокриптином |
||
Гипофункция щитовидной железы |
||
Применение T4 |
||
Почечная недостаточность |
||
Факторы, вызывающие |
||
Повреждение грудной клетки |
||
гипергликемию |
||
Травма, хирургическое вмешательство |
||
|
||
Опоясывающий лишай |
|
|
Применение производных фенотиазина, галопе- |
|
|
ридола, имипрамина, метилдофы, больших доз |
|
|
эстрогенов, пероральных контрацептивов, аргинина, |
|
|
опиатов, постинсулиновая гипогликемия |
|
Половые стероидные гормоны
По биологическому действию, а также последовательности и количеству углеродных атомов (18, 19, 21) в их молекулах половые стероиды делят на три основные группы.
■С18 — эстрогены (основные представити — эстрадиол, эстрон, эстриол).
■С19 — андрогены (основной представитель — тестостерон).
■С21 — гестагены (основной представитель — прогестерон).
Вженском организме наиболее важные половые стероиды образуются
вяичниках и коре надпочечников, а во время беременности — в плаценте. Основные половые стероиды мужского организма (андрогены) синтезируются в яичках и, в небольшом количестве, в коре надпочечников.
Все половые стероиды и гормоны коры надпочечников являются производными ХС. Стероиды липофильны, что обусловливает их низкую растворимость в воде, поэтому в крови 95% стероидных гормонов находятся в связанном состоянии со специфическими транспортными белками. С помощью транспортных белков гормоны переносятся к своим органам-
Гормональные исследования ■ 573
мишеням. Только свободные, не связанные с белком стероиды обладают биологическим действием. Стероидсвязывающий глобулин (ССГ) специфично связывает эстрадиол и андрогены с и высокой аффинностью, в то время как кортикостероидсвязывающий глобулин связывает прогестерон и ГК. Помимо своей транспортной функции, гормонсвязывающие белки защищают стероиды от метаболической инактивации по пути от секретирующей железы к органу-мишени.
ЭСТРОГЕНЫ
Наиболее активный из эстрогенов в организме человека — эстрадиол, далее следуют эстрон и эстриол. Эстрогены продуцируются главным образом гранулёзными клетками яичника. Секреция эстрогенов усиливается в ответ на выход ФСГ из гипофиза. В гипоталамусе и гонадотрофах передней доли гипофиза возросший уровень эстрадиола в крови подавляет секрецию ГРГ и ФСГ, кроме этого, фолликулярные клетки продуцируют ингибин, который тормозит секрецию ФСГ.
Эстрадиол в сыворотке крови
Эстрадиол — главный представитель эстрогенов, обладающий наивысшей биологической активностью. Эстрон образуется из эстрадиола ферментативным путём и обладает менее выраженной биологической активностью (ввиду низкой способности связываться с рецепторами клеток). В течение беременности эстрон может определяться в нарастающих концентрациях. В этом случае гормон синтезируется из ДГЭАС, образующегося в коре надпочечников плода. Таким образом, эстрон является одним из показателей, характеризующих состояние плода.
Вженском организме эстрадиол синтезируется в яичниках, в оболочке
игранулёзных клетках фолликулов. В лютеиновую фазу менструального цикла эстрадиол синтезируется исключительно клетками оболочки фолликула, в то время как гранулёзные клетки лютеинизируются и переключаются на синтез прогестерона. При наступлении беременности массированная продукция эстрогенов осуществляется плацентой. К другим местам синтеза эстрогенов, прежде всего эстрона в постменопаузе, относится кора надпочечников и периферическая жировая ткань, ввиду их способности ароматизировать андрогены. Определение концентрации эстрадиола необходимо для оценки функции яичников. Референтные величины концентрации эстрадиола в сыворотке крови приведены в табл. 9-24.
Таблица 9-24. Референтные величины концентрации эстрадиола в сыворотке крови
Возраст |
Эстрадиол, пг/мл |
|
|
Дети младше 11 лет |
<15 |
Женщины: |
|
фолликулиновая фаза |
20−350 |
фаза овуляции |
150−750 |
лютеиновая фаза |
30−450 |
период менопаузы |
<20 |
Мужчины |
10−50 |
574 ■ Глава 9
Рис. 9-7. Изменение концентрации эстрадиола в сыворотке крови в течение нормального менструального цикла
Достоверных подтверждений наличия секреции эстрогенов в мужском организме не обнаружено, обычно они образуются из тестостерона.
Органы-мишени эстрогенов у женщин включают матку, влагалище, вульву, фаллопиевы трубы и молочные железы. Эстрогены отвечают за развитие вторичных половых признаков и определяют характерные физические и психические особенности женщин. Эстрогены вызывают закрытие эпифизарных точек роста.
Изменения концентрации эстрадиола в течение нормального менструального цикла отражены на рис. 9-7. Уровень эстрадиола остаётся низким в начале и середине фолликулиновой фазы менструального цикла. За 3−5 дней до возникновения пика ЛГ уровень эстрадиола начинает расти и достигает максимальных значений приблизительно за 12 ч до пика ЛГ. После резкого падения до наименьших значений, наблюдаемых спустя 48 ч после пика ЛГ, уровень эстрадиола начинает снова подниматься (двуфазная прогрессия). Максимальная концентрация достигается на 9-й день после овуляции, и затем к концу цикла концентрация гормона вновь падает по мере атрезии жёлтого тела.
Низкая концентрация эстрадиола в крови характерна для заболеваний гипоталамуса или гипофиза; высокую концентрацию наблюдают при эстрогенсекретирующих опухолях или фолликулярных кистах яичников,
втаких случаях избыток эстрадиола подавляет секрецию ЛГ и ФСГ, приводя к ановуляции. Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться концентрация эстрадиола в крови, представлены
втабл. 9-25.
Гормональные исследования ■ 575
Таблица 9-25. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация эстрадиола в сыворотке крови
Увеличение концентрации |
Снижение концентрации |
|
|
Гинекомастия |
Синдром Тернера |
Маточные кровотечения в период менопаузы |
Первичный и вторичный |
Эстрогенопродуцирующие опухоли |
гипогонадизм |
Цирроз печени |
|
Феминизация у детей |
|
Применение гонадотропинов, кломифена, |
|
эстрогенов |
|
ГЕСТАГЕНЫ
Гестагены (прогестациональные стероиды) продуцируются в яичниках, яичках, в коре надпочечников, а во время беременности — в плаценте. Действие гестагенов направлено на осуществление нормальной репродуктивной функции организма. Основной представитель этой группы гормонов — прогестерон.
Прогестерон в сыворотке крови
Прогестерон способствует пролиферации слизистой оболочки матки, облегчает имплантацию оплодотворённого яйца. Прогестерон синтезируется жёлтым телом, а во время беременности главным его источником становится плацента. Измерение концентрации прогестерона в крови проводят с целью подтверждения или исключения овуляции во время менструального цикла. Референтные величины концентрации прогестерона в сыворотке крови представлены в табл. 9-26.
Таблица 9-26. Референтные величины концентрации прогестерона в сыворотке крови
Возраст |
Прогестерон, нмоль/л |
|
|
Женщины: |
|
фолликулиновая фаза |
0,5−2,2 |
фаза овуляции |
3,1−7,1 |
лютеиновая фаза |
6,4−79,5 |
период менопаузы |
0,06−1,3 |
Беременность: |
|
9−16 нед |
32,6−139,9 |
16−18 нед |
62,0−262,4 |
28−30 нед |
206,7−728,2 |
предродовой период |
485,8−1104 |
Мужчины |
0,4−3,1 |
Главный орган-мишень прогестерона — матка. Гормон вызывает секреторную трансформацию пролиферативно утолщённого эндометрия, тем самым обеспечивая его готовность к имплантации оплодотворённой яйцеклетки. Более того, прогестерон несёт на себе важную контрольную функцию в системе гонадотропины−гонадные стероиды и вызывает стимуляцию теплового центра. Это вызывает повышение температуры тела на 0,5 °C в лютеиновую фазу менструального цикла после овуляции.
576 ■ Глава 9
Рис. 9-8. Изменение концентрации прогестерона в сыворотке крови в течение нормального менструального цикла
Изменения концентрации прогестерона в течение нормального менструального цикла представлены на рис. 9-8. До момента окончания пика ЛГ концентрация прогестерона остаётся крайне низкой. Тем не менее одновременно с пиком ЛГ в середине цикла наблюдается небольшой, но значимый подъём концентрации прогестерона, с последующим снижением. Параллельно с эстрадиолом уровень прогестерона начинает снова подниматься во вторую половину цикла. Это означает, что лютеинизация завершена. К концу цикла концентрация прогестерона снова падает и достигает значений первой, фолликулиновой фазы, в которой воздействие жёлтого тела практически отсутствует. Это резкое падение концентрации прогестерона вызывает менструальное кровотечение.
Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться концентрация прогестерона в сыворотке крови, представлены в табл. 9-27.
Таблица 9-27. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация прогестерона в сыворотке крови
Увеличение концентрации |
Снижение концентрации |
|
|
Беременность |
Угроза выкидыша |
Опухоли надпочечника и яичек |
Синдром галактореи-аменореи |
Применение прогестерона и его аналогов |
Применение ампициллина, дино- |
Липидоклеточная опухоль яичника |
проста, эстрадиола, пероральных |
Текалютеиновая киста |
контрацептивов |
Пузырный занос |
|
Хорионэпителиома яичника |
|
|
|
Гормональные исследования ■ 577
АНДРОГЕНЫ
Главные представители андрогенов в женском организме — тестостерон, андростендион и ДГЭАС. Андрогены стимулируют рост волос на лобке и подмышечных впадинах, повышают либидо и оказывают влияние на размер клитора и больших половых губ. Андрогены модулируют продукцию гонадотропинов в передней доле гипофиза.
В организме мужчин главные представители андрогенов — тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). Большая часть тестостерона в сыворотке крови связана с ССГ (приблизительно 60%). Доля свободного тестостерона составляет 1−3%, а доля тестостерона, связанного с альбумином, — приблизительно 40%. В органы-мишени (простата, семенные пузырьки и кожа) может проникать только свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином. Достигнув органа-мишени и проникнув внутрь клеток, тестостерон при помощи 5α-редуктазы превращается в ДГТ (основное количество образуется в предстательной железе), и только после этого ДГТ оказывает свой биологический эффект. В других органах-мишенях, таких как мышцы и почки, эффект андрогенов осуществляется напрямую. Гиперандрогенемия у женщин ведёт к вирилизации и нарушениям фертильности. Это обусловливает важность определения андрогенов в диагностике женского бесплодия.
Тестостерон в сыворотке крови
Тестостерон — андрогенный гормон, ответственный за вторичные половые признаки у мужчин. Важнейший источник тестостерона — клетки Ляйдига семенников. Тестостерон поддерживает сперматогенез, стимулирует рост и функционирование добавочных половых желёз, а также развитие полового члена и мошонки. Гормон обладает анаболическим эффектом, главным образом в отношении костей и мышц. За счёт непосредственного воздействия на костный мозг, а также путём активации синтеза эритропоэтина в почках тестостерон стимулирует эритропоэз. Гормон также необходим для поддержания либидо и потенции. Синтез тестостерона контролируется ЛГ передней доли гипофиза. У мужчин это главный андроген, обусловливающий достижение половой зрелости. Концентрация гормона в крови увеличивается после физической нагрузки. Референтные величины концентрации тестостерона в сыворотке крови приведены в табл. 9-28.
У взрослых здоровых мужчин пик концентрации тестостерона приходится на утреннее время и снижается к вечеру не менее чем на 25%. После 50 лет отмечается прогрессирующее снижение содержания тестостерона в крови.
Концентрация тестостерона в сыворотке крови повышается при идиопатическом преждевременном половом созревании и гиперплазии коры надпочечников у мальчиков, опухолях коры надпочечников, экстрагонадных опухолях у мужчин, при заболеваниях трофобласта у беременных, арренобластомах.
Снижение концентрации тестостерона в крови отмечают при синдроме Дауна, замедленном половом созревании. Основные заболевания и состояния у мужчин и женщин, при которых может изменяться концентрация тестостерона в крови, представлены в табл. 9-29.
578 ■ Глава 9
Таблица 9-28. Референтные величины концентрации тестостерона в сыворотке крови
Возраст |
Пол |
Тестостерон |
||
|
|
|||
нг/дл |
нмоль/л |
|||
|
|
|||
|
|
|
|
|
Новорождённые |
Мужской |
75−400 |
2,6−13,9 |
|
|
Женский |
20−64 |
0,69−2,22 |
|
Препубертатный возраст: |
|
|
|
|
1−5 мес |
Мужской |
1−177 |
0,03−6,14 |
|
|
Женский |
1−5 |
0,03−0,17 |
|
6−11 мес |
Мужской |
2−7 |
0,07−0,24 |
|
|
Женский |
2−5 |
0,07−0,17 |
|
1−5 лет |
Мужской |
2−25 |
0,07−0,87 |
|
|
Женский |
2−10 |
0,07−0,35 |
|
6−9 лет |
Мужской |
3−30 |
0,10−1,04 |
|
|
Женский |
2−20 |
0,07−0,69 |
|
Пубертатный возраст: |
|
|
|
|
1 возрастная группа |
Мужской |
2−23 |
0,07−0,80 |
|
|
Женский |
2−10 |
0,07−0,35 |
|
2 возрастная группа |
Мужской |
5−70 |
0,17−2,43 |
|
|
Женский |
5−30 |
0,17−1,04 |
|
3 возрастная группа |
Мужской |
15−280 |
0,52−9,72 |
|
|
Женский |
10−30 |
0,35−1,04 |
|
4 возрастная группа |
Мужской |
105−545 |
3,64−18,91 |
|
|
Женский |
15−40 |
0,52−1,39 |
|
5 возрастная группа |
Мужской |
265−800 |
9,19−27,76 |
|
|
Женский |
10−40 |
0,35−1,39 |
|
Взрослые |
Мужской |
280−1100 |
8,72−38,17 |
|
|
Женский |
15−70 |
0,52−2,43 |
|
Беременные |
В 3−4 раза выше обычной концентрации |
|||
Постменопауза |
|
8−35 |
0,28−1,22 |
Таблица 9-29. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация тестостерона в сыворотке крови
Увеличение концентрации |
Снижение концентрации |
|
|
Мужчины с кариотипом XYY |
Уремия |
Синдром Штейна−Левенталя |
Миотоническая дистрофия |
Синдром феминизирующих яичек |
Печёночная недостаточность |
Преждевременное половое созревание маль- |
Синдром Кляйнфелтера |
чиков |
Крипторхизм |
Вирилизирующая лютеома |
Первичный и вторичный гипо- |
Опухоли коры надпочечников |
гонадизм |
Экстрагонадные опухоли у мужчин, аррено- |
Синдром Каллмана |
бластома |
|
|
Гормональные исследования ■ 579 |
|
|
|
Окончание табл. 9-29 |
|
|
|
Применение барбитуратов, кломифена, |
|
Применение андрогенов, декса- |
эстрогенов, гонадотропина, пероральных |
|
метазона, диэтилстильбэстрола, |
контрацептивов |
|
дигоксина, этанола, галотана, |
Идиопатический гирсутизм |
|
спиронолактона, фенотиазинов |
Свободный тестостерон в сыворотке крови
Приблизительно 2% циркулирующего в крови тестостерона находится
всвободном состоянии. Только свободный тестостерон способен проникать в клетку, связываться с внутриклеточными рецепторами, проникать
вядро и изменять генную транскрипцию (то есть в конечном итоге реализовывать свои биологические эффекты). Референтные величины концентрации тестостерона в сыворотке крови приведены в табл. 9-30.
Таблица 9-30. Референтные величины концентрации свободного тестостерона в сыворотке крови
Возраст |
Пол |
Свободный тестостерон |
||
пг/мл |
Пмоль/л |
|||
|
|
|||
|
|
|
|
|
Новорождённые |
Мужской |
1,5−31 |
5,2−107,5 |
|
|
Женский |
0,5−2,5 |
1,7−8,7 |
|
1−3 мес |
Мужской |
3,3−8 |
11,5−62,7 |
|
|
Женский |
0,1−1,3 |
0,3−4,5 |
|
3−5 мес |
Мужской |
0,7−14 |
2,4−48,6 |
|
|
Женский |
0,3−1,1 |
1,0−3,8 |
|
5−7 мес |
Мужской |
0,4−4,8 |
1,4−16,6 |
|
|
Женский |
0,2−0,6 |
0,7−2,1 |
|
Дети: |
|
|
|
|
6−9 лет |
Мужской |
0,1−3,2 |
0,3−11,1 |
|
|
Женский |
0,1−0,9 |
0,3−3,1 |
|
10−11 лет |
Мужской |
0,6−5,7 |
2,1−9,8 |
|
|
Женский |
1,0−5,2 |
3,5−18 |
|
12−14 лет |
Мужской |
1,4−156 |
4,9−541 |
|
|
Женский |
1,0−5,2 |
3,5−18 |
|
15−17 лет |
Мужской |
80−159 |
278−552 |
|
|
Женский |
1−5,2 |
3,5−18 |
|
Взрослые |
Мужской |
50−210 |
174−729 |
|
|
Женский |
1,0−8,5 |
3,5−29,5 |
|
|
|
|
|
580 ■ Глава 9
Свободный тестостерон независим от концентрации ССГ. Поэтому определение свободного тестостерона показано в тех ситуациях, когда содержание ССГ может повышаться (гипертиреоз, гиперэстрогения, беременность, приём пероральных контрацептивов или противоэпилептических препаратов) или снижаться (гипотиреоз, ожирение).
Дигидротестостерон в сыворотке крови
В большинстве андрогенчувствительных тканей тестостерон превращается под действием 5α-редуктазы в ДГТ, более активную форму андрогена. Тестостерон и ДГТ в клетке связываются с одним и тем же рецептором, но аффинность тестостерона к рецептору существенно ниже, чем у ДГТ. Только ДГТ оказывает влияние на предстательную железу, кости черепа и рост волос. ДГТ метаболизируется в 3α-андростендиол-глюкуронид. Референтные величины концентрации ДГТ в сыворотке крови приведены в табл. 9-31.
Таблица 9-31. Референтные величины концентрации ДГТ в сыворотке крови
Возраст |
Пол |
|
ДГТ |
|
нг/дл |
нмоль/л |
|||
|
|
|||
|
|
|
|
|
Новорождённые |
Мужской |
5−60 |
0,17−2,06 |
|
|
Женский |
<2−15 |
<0,07−0,52 |
|
Препубертатный возраст (1−10 лет) |
|
<3 |
<0,1 |
|
Половое созревание (стадии Таннера) |
|
|
|
|
1 |
Мужской |
<3 |
<0,1 |
|
|
Женский |
<3 |
<0,1 |
|
2 |
Мужской |
3−17 |
0,1−0,58 |
|
|
Женский |
5−12 |
0,17−0,41 |
|
3 |
Мужской |
8−33 |
0,27−1,14 |
|
|
Женский |
7−19 |
0,24−0,65 |
|
4 |
Мужской |
22−52 |
0,76−1,79 |
|
|
Женский |
4−13 |
0,14−0,45 |
|
5 |
Мужской |
24−65 |
0,83−2,24 |
|
|
Женский |
3−18 |
0,10−0,62 |
|
Взрослые |
Мужской |
30−85 |
1,03−2,92 |
|
|
Женский |
4−22 |
0,14−0,76 |
Андрогены играют центральную роль в развитии предстательной железы и вспомогательную в формировании её доброкачественной гиперплазии (у лиц, кастрированных до полного развития предстательной железы при половом созревании, доброкачественная гиперплазия никогда не развивается). Установлено, что когда тестостерон попадает в клетки предстательной железы, он подвергается метаболическим превращениям. Более 95% тестостерона в предстательной железе метаболизируется ферментом 5α-редуктазой в ДГТ, который, взаимодействуя с андрогенными рецепторами, стимулирует синтез специфических белков (факторов роста). Эти факторы роста вызывают пролиферацию клеток предстательной железы и
Гормональные исследования ■ 581
одновременно замедляют гибель более старых клеток. В норме уровень тестостерона и образование ДГТ поддерживают постоянный баланс между гибелью старых и образованием новых клеток. Если образуется избыток ДГТ, то это приводит к увеличению уровня факторов роста и неуправляемому росту предстательной железы — доброкачественной гиперплазии. О важной роли мужских половых гормонов в развитии доброкачественной гиперплазии предстательной железы свидетельствуют данные, указывающие на то, что употребление значительного количества алкоголя приводит к снижению концентрации тестостерона в крови, повышению его клиренса и сочетается с уменьшением частоты простатэктомий по поводу данного заболевания. В настоящее время доказана важная роль ДГТ в развитии
ипрогрессировании доброкачественной гиперплазии предстательной железы, поэтому направленное снижение его концентрации в крови имеет терапевтическую значимость.
Концентрация ДГТ в сыворотке крови тесно связана с концентрацией
тестостерона. Отношение ДГТ/тестостерон снижено в период беременности. Концентрация ДГТ в крови снижена при недостаточности 5α-редуктазы
игипогонадизме. Повышение концентрации ДГТ характерно для гирсутизма (этот показатель не используют для оценки течения гирсутизма, так как концентрации ДГТ в сыворотке крови не отражают его внутриклеточного содержания).
Cтероидсвязывающий глобулин в сыворотке крови
Референтные величины концентрации ССГ в сыворотке крови: мужчины — 14,9−103 нмоль/л (1−12 мг/л); женщины — 18,6−117 нмоль/л (3−15 мг/л), при беременности — 30−120 мг/л.
ССГ — белок, связывающий и транспортирующий тестостерон и эстрадиол. Связанные с белком гормоны биологически не активны. Помимо своей транспортной функции, ССГ защищает тестостерон и эстрадиол от метаболической инактивации по пути от секретирующей их железы к ор- гану-мишени, и образует своего рода депо гормонов в организме. ССГ — кислый гликопротеид с молекулярной массой 45 000. Нарушение синтеза ССГ приводит к нарушению доставки гормонов к органам-мишеням и выполнению их физиологических функций. Концентрацию ССГ в сыворотке крови повышают эстрогены, пероральные контрацептивы, снижают —ан- дрогены, T4, СТГ.
Гормоны и белки плаценты
β-ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И МОЧЕ
Референтные величины β-ХГ в сыворотке крови у взрослых — до 5 МЕд/л; в моче при беременности на сроке 6 нед — 13 000 МЕд/сут, 8 нед — 30 000 МЕд/сут, 12−14 нед — 105 000 МЕд/сут, 16 нед — 46 000 МЕд/сут, более 16 нед — 5000−20 000 МЕд/сут.
β-ХГ — гликопротеид, выделяемый синцитиальным слоем трофобласта во время беременности. Поддерживает активность и существование жёлтого тела, стимулирует развитие эмбриобласта. Выделяется с мочой. Обнаружение в сыворотке или моче служит методом ранней диагностики беременности и патологии её развития. В онкологии используют для контроля