10.2.1. Ингибиторы ферментов цикла Кребса

В результате гликолиза в клетках накапливается пировиноградная кислота, превращение которой при участии ферментов пируватоксидазного комплекса приводит к образованию уксусной кислоты. Последняя, в активированной форме ацетил-КоА, вступает в превращения, называемые циклом трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Эти превращения, проходящие исключительно в митохондриях клеток, приводят к синтезу изоцитрата, -кетоглютарата, сукцината, малата - непосредственных субстратов следующего этапа энергетического обмена - их биологического окисления. Угнетение ферментов цикла Кребса и истощение образующихся субстратов сопровождается острым нарушением энергообеспечения клеток.

Ингибиторы цикла трикарбоновых кислот – это, прежде всего, F- и Cl-уксусная кислота и вещества, метаболизирующие в организме с образованием этих соединений. Будучи аналогами ацетата, рассматриваемые вещества в форме F- и Сl-ацетил-КоА вступают в метаболические превращения в цикле Кребса. На одном из этапов биотрансформации образуется субстрат, блокирующий всю цепь взаимозависимых реакций цикла. Чувствительность энзимов цикла трикарбоновых кислот к F-ацетату очень высока, ниже к Cl-ацетату. С этим связана высокая токсичность F-уксусной кислоты и ее производных для человека (около 0,1 мг/кг), токсичность Cl-уксусной кислоты в 10-15 раз меньше.

Для военной токсикологии особый интерес представляют фторорганические соединения.

10.2.1.1. Фторорганические соединения

Синтез фторорганических соединений явился в середине ХХ века необходимым элементом крупномасштабного производства пластмасс, хладоагентов, пестицидов, красителей, смазочных материалов и т.д. Высокая токсичность некоторых представителей этого класса соединений стала поводом для их пристального изучения, в том числе и с военными целями.

Фторорганические соединения значительно различаются по токсичности. По данным Б. Сондерса (1957) решающим фактором, определяющим их биологическую активность, является способность метаболизировать в организме с образованием фторуксусной кислоты. Именно это соединение ответственно за инициацию токсического процесса при поступлении в организм токсичных аналогов. Согласно данным автора, в ряду производных фторкарбоновых кислот (F(CH₂)_nCOOR) ядовиты лишь соединения с нечетным числом метиленовых групп в молекуле. Чередование токсичности в пределах гомологического ряда объяснимо с позиций теории -окисления жирных кислот в организме, согласно которой последние ступенчато расщепляются, последовательно отделяя от исходной структуры молекулы уксусной кислоты. Если число метиленовых групп в молекуле исходного агента (n) - четное, то в результате такого расщепления, последним метаболитом окажется относительно малотоксичная 3-фторпропионовая кислота (ЛД₅₀ для мышей при внутрибрюшинном способе введения - 60 мг/кг), если n - нечетное - фторуксусная.

Помимо фторкарбоновых кислот высокой токсичностью обладают некоторые производные эфиров фторкарбоновых кислот - F(СН₂)_nCOOR и фторированных спиртов F(СН₂)_nCOН. Эти вещества также метаболизируют (гидролизуются, окисляются) с образованием фторуксусной кислоты. Метиловый эфир фторуксусной кислоты и 2-фторэтанол в середине 20 века рассматривались как возможные ОВ (З. Франке, 1973), однако в качестве таковых не производились.

Понятно, что наиболее токсичным представителем группы является сама фторуксусная кислота.