3. Овтв, нарушающие тканевые процессы биоэнергетики.

3.1. Ингибиторы ферментов цикла Кребса.

Ингибиторы цикла трикарбоновых кислот – это, прежде всего, F- и Cl-уксусная кислота и вещества, метаболизирующиеся в организме с образованием этих соединений. Будучи аналогами ацетата, эти вещества в форме F- и Cl-ацетил-КоА вступают в метаболические превращения в цикле Кребса. На одном из этапов биотрансформации образуется субстрат, блокирующий всю цепь взаимозависимых реакций цикла. Чувствительность энзимов цикла трикарбоновых кислот к F-ацетату очень высока, несколько ниже к Cl-ацетату. С этим связана высокая токсичность F-уксусной кислоты для человека, токсичность Cl-уксусной кислоты значительно ниже. Для военной токсикологии особый интерес представляют фторорганические соединения. Токсичность этих соединений для человека различна и зависит от способности метаболизироваться в организме с образованием фторуксусной кислоты. В ряду производных фторкарбоновых кислот (F(CH₂)_nCOOR) высокотоксичны лишь соединения с нечётным числом метиленовых групп в молекуле. Если число метиленовых групп в молекуле исходного агента (n) – чётное, то в результате её расщепления конечным метаболитом окажется относительно малотоксичная 3-фторпропионовая кислота, если n – нечётное – фторуксусная. Помимо фторкарбоновых кислот высокой токсичностью обладают некоторые производные эфиров этих кислот и фторированных спиртов. Так метиловый эфир фторуксусной кислоты и 2-фторэтанол в середине 20 века рассматривались как возможные ОВ, однако в качестве таковых не производились. Наиболее токсичным представителем группы является сама фторуксусная кислота.

Токсикологическая характеристика фторуксусной кислоты.

Фторуксусная кислота – кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде. Стойкое при кипячении. Органолептически не обнаруживается, затруднено её химико-аналитическое определение. Среднесмертельная доза для человека составляет 2-5 мг/кг массы тела. Вещество хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и медленно метаболизируется в организме. Метаболиты выделяются с выдыхаемым воздухом и мочой.

В основе механизма токсического действия вещества лежит его способность в форме FАцКоА проникать в митохондрии и вступать в метаболические превращения в цикле Кребса. Продукт превращения фторацетата – фторцитрат, ковалентно связывается с ферментом транслоказой внутренней мембраны митохондрий, участвующим в переносе цитрата через митохондриальную мембрану, нарушая этот процесс. Кроме того, блок цикла трикарбоновых кислот развивается на этапе превращения цитрата в цис-аконитат в результате конкурентного обратимого ингибирования образующимся фторцитратом фермента аконитатгидратазы. В результате такого комплексного действия фторуксусной кислоты повреждаются митохондриальные процессы, лежащие в основе образования субстратов аэробной фазы дыхания – нарушается синтез макроэргов.

У человека, в зависимости от поступившей дозы вещества, действие на организм проявляется спустя 0,5 – 6 часов. Такое отсроченное начало отравления можно связать с прохождением во времени этапов метаболизма ксенобиотика в цикле трикарбоновых кислот, и постепенным истощением субстратов биологического окисления, которые в норме присутствуют в клетке в некотором избытке. У поражённого появляются тошнота, боли в животе, оглушённость, спутанность сознания, чувство страха, выраженная одышка. Затем пострадавший теряет сознание, появляются приступы клонико-тонических судорог. Смерть наступает от остановки дыхания и прекращения сердечной деятельности, сопровождающейся фибрилляцией желудочков. Если на высоте интоксикации пострадавший не погибает, формируется затяжная кома, которая может продолжаться до 6 суток.

Оказание помощи поражённым осуществляется в соответствии с общими принципами оказания помощи при острых поражениях ОВТВ. Табельных антидотов нет. В эксперименте на лабораторных животных показано, что при раннем ацетата натрия (2-3 г/кг), наблюдается снижение тяжести интоксикации, вызванной фторуксусной кислотой. При одновременном введении этанола (5% раствор на 5% глюкозе из расчёта – 1 мл 96⁰ спирта на 1 кг массы) защитная эффективность препарата увеличивается более чем в два раза. Показано так же, что некоторой антидотной активностью обладают вещества, содержащие SH-группы, в частности ацетилцистеин. Данные об использовании препаратов в условиях клиники отсутствуют.