Билет 7

1. Рвотные и противорвотные средства.

Рвотные средства

Рвота - это сложнорефлекторный акт, в осуществлении которого принимают участие многие группы мышц (желудка, тонкой кишки, диафрагмы, брюшной стенки и др.). Она возникает при активации центра рвоты самыми разнообразными стимулами. Это могут быть вызывающие отвращение зрительные, обонятельные или вкусовые ощущения. Раздражение вестибулярного аппарата и интерорецепторов различной локализации также может быть причиной рвоты. Кроме того, установлено, что с центром рвоты связана специальная хеморецепторная зона, получившая название пусковой (trigger zone). Расположена она на дне IV желудочка. Стимуляция хеморецепторов пусковой зоны приводит к возбуждению

центра рвоты. Установлено, что на нейронах указанной зоны находятся дофаминовые D2-рецепторы, серотониновые 5-НТ3-рецепторы, м1-холинорецепторы.

Химические вещества, вызывающие рвоту, действуют на хеморецепторы пусковой зоны или возбуждают рвотный центр рефлекторно. К веществам, которые стимулируют дофаминовые рецепторы данной зоны, относится апоморфина гидрохлорид. Центральное действие апоморфина доказывается тем, что рвота наступает тотчас после его нанесения на пусковую зону в незначительных количествах. Кроме того, в эксперименте показано, что рвотные движения возникают при парентеральном введении апоморфина даже при полном удалении желудочно-кишечного тракта.

Активирующее влияние на пусковую зону оказывают также препараты наперстянки, некоторые противобластомные средства (хлорэтиламины и др.), морфин.

К веществам, возбуждающим рвотный центр рефлекторно, относятся препараты термопсиса и ипекакуаны, однако чтобы вызвать рвоту, их не применяют (см. главу 13; 13.3). При энтеральном введении они стимулируют рецепторы желудка и в больших дозах рефлекторно вызывают рвоту. Действующие вещества этих препаратов (термопсин, эметин) при всасывании оказывают и непосредственное возбуждающее влияние на хеморецепторы пусковой зоны.

Только периферическое действие оказывают меди сульфат и цинка суль- ф ат, раздражающие слизистую оболочку желудка. Рвота при их энтеральном вве дении имеет рефлекторный характер и не устраняется при разрушении пусковой зоны.

Своеобразно действуют алкалоиды вератрума. Они вызывают рвоту вследствие стимулирующего влияния на узловатые ганглии (g. nodosum) афферентных волокон блуждающих нервов.

Рвотные средства имеют очень ограниченное применение. Иногда при острых отравлениях, если промывание желудка по каким-либо причинам трудно осуществить, назначают апоморфин (вводят его под кожу). Кроме того, апоморфин находит применение при лечении алкоголизма для выработки отрицательного условного рефлекса на этиловый спирт.

Апоморфин противопоказан при ожогах желудка крепкими кислотами и щелочами, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, заболеваниях легких с возможным легочным кровотечением, тяжелых формах заболевания сердца. При отравлении веществами, угнетающими рвотный центр (например, средствами для наркоза), апоморфин неэффективен.

Противорвотные средства

В зависимости от происхождения рвоты следует назначать те или иные противорвотные средства. Так, при укачивании (морской, воздушной болезни1) рвота связана с чрезмерным возбуждением вестибулярного аппарата, откуда импульсы при участии мозжечка (в котором обнаружены м-холинорецепторы и гистаминовые Н1-рецепторы) поступают к центру рвоты (рис. 15.4). Людям с повышенной возбудимостью вестибулярного аппарата рекомендуется профилактический прием лекарственных средств, содержащих скополамин. Одним из наиболее распространенных средств против укачивания являются таблетки «Аэрон»2. Их назначают за 30-60 мин до начала пути (на самолете, пароходе). Длительность действия около 6 ч.

При укачивании эффективны также блокаторы гистаминовых H1-рецепторов дипразин и димедрол, которые обладают седативным и холиноблокирующим свойствами. Не исключено, что в механизме противорвотного действия м-холиноблокаторов и противогистаминных средств важную роль играет их прямое влияние на центр рвоты.

Побочными эффектами этих двух групп веществ являются сонливость, сухость в полости рта, нарушение аккомодации.

Активным противорвотным средством, угнетающим пусковую зону, является производное бензамида метоклопрамид (реглан, церукал). Его центральные эффекты, включая противорвотный, связаны с тем, что он блокирует дофаминовые D2-рецепторы, а в больших дозах - и серотониновые 5-НТ3-рецепторы. Метоклопрамид действует избирательно; его противорвотный эффект не сопровождается общей заторможенностью. Метоклопрамид применяют также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при метеоризме, дискинезии пищеварительного тракта. В этих случаях имеется в виду способность метоклопрамида усиливать моторику желудка и тонкой кишки и ускорять опорожнение желудка. Тонус нижнего сфинктера пищевода препарат повышает. На толстую кишку не влияет. Кроме того, метоклопрамид повышает давление в желчном пузыре и желчных протоках, снижает тонус сфинктера Одди.

По спектру противорвотного действия метоклопрамид аналогичен антипсихотическим средствам. Применяют его в основном при рвоте и тошноте, связанной с раздражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, при язвенной болезни, гастрите, колите, раке желудочно-кишечного тракта, при лучевой болезни, уремии и др. (табл. 15.6), а также при задержке эвакуации содержимого из желудка и рефлюкс-эзофагите. При укачивании он неэффективен.

Из побочных эффектов возможны сонливость, шум в ушах, сухость во рту. В больших дозах он вызывает явления паркинсонизма. Препарат вводят внутрь, внутривенно и внутримышечно.

Из производных фенотиазина используют высокоактивный противорвотный препарат тиэтилперазин (торекан). Имеются данные о том, что, помимо блока дофаминовых рецепторов хеморецепторной зоны, тиэтилперазин оказывает угнетающее действие непосредственно на рвотный центр. Поэтому он является более универсальным противорвотным средством. Переносится хорошо. Иногда возникают сухость во рту, сонливость, тахикардия, гипотония, при длительном применении - паркинсонизм.

Выраженной противорвотной активностью обладают производные фенотиазина (этаперазин, трифтазин и др.) и бутирофенона (галоперидол), блокирующие дофаминовые рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Они эффективны при рвоте, вызванной веществами, действие которых направлено на пусковую зону (гликозиды наперстянки, апоморфин и др.). Эти препараты устраняют также рвоту, возникающую в послеоперационном периоде, при лучевой болезни, токсикозе беременных (см. табл. 15.6). При укачивании они неэффективны.

Антагонистом дофаминовых D2-рецепторов является также домперидон (мотилиум). Он используется как противорвотное и прокинетическое средство. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Может вызывать гиперпролактинемию.

К активным противорвотным средствам относится ряд препаратов, блокирующих серотониновые 5-НТ3-рецепторы (в ЦНС и на периферии)1. Одним из них является ондансетрон (эметрон). Он применяется в основном для предупреждения или устранения рвоты, связанной с химиотерапией опухолей или с луче-

1 Показано, что ондансетрон устраняет активирующее влияние серотонина на чувствительные окончания блуждающего нерва в периферических тканях. Центральное действие, очевидно, связано с блоком 5-ИТ3-рецепторов пусковой зоны и с блоком пресинаптических 5-НТ3-рецепторов на окон- чаниях блуждающих нервов, контактирующих с рвотным центром.

вой болезнью. Вводят его внутрь и внутривенно. Переносится хорошо. Иногда вызывает головную боль, головокружение, запор. Отличается от метоклопрамида тем, что не блокирует дофаминовые рецепторы и поэтому не вызывает нарушений со стороны экстрапирамидной системы.

К этой же группе препаратов относится гранисетрон (китрил).

Противорвотная активность отмечена также у глюкокортикоидов (дексаметазона и др.).

2. Средства, тормозящие свертывание крови. Фибринолитические средства (активаторы фибринолиза).

Большой практический интерес представляют фибринолитические средства, способные растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия заключается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза. Применяются обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро возникающих тромбах в артериях разной локализации.

Одним из широко применяемых фибринолитических средств является соединение белковой структуры стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза). Ее продуцируют β-гемолитические стрептококки группы С. Сама стрептокиназа протеолитической активностью не обладает. Она взаимодействует с профибринолизином; образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и стимулирует переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) как в тромбе, так и в плазме крови (см. схему 19.1). Фибринолизин, будучи протеолитическим ферментом, растворяет фибрин. Следовательно, стрептокиназа является фибринолитиком непрямого действия. t1/2 ~ 80 мин, однако эффект сохраняется несколько часов.

Стрептокиназа эффективна при свежих тромбах (примерно до 3 сут). Чем раньше начато лечение, тем благоприятнее результат. Так, при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных артерий, лучший результат дает применение препарата в первые 1-3 ч. Венозные тромбы лизируются лучше, чем артериальные. Особенно хорошо рассасываются тромбы, содержащие большие количества профибринолизина.

Дозируют стрептокиназу в единицах действия (ЕД), вводят обычно внутривенно (капельно). Побочные эффекты: кровотечения, гипотензия, пирогенная и аллергические реакции.

С учетом принципа действия стрептокиназы был создан препарат анистреплаза (эминаза) - нековалентный комплекс стрептокиназы с модифицированным профибринолизином (лизин-профибринолизином). Является пролекарством; в организме происходит его деацетилирование, что сопровождается активацией содержащегося в препарате профибринолизина. При этом стимулируется переход профибринолизина в фибринолизин. t1/2 по фибринолитической активности равно 70-120 мин. Вводят препарат внутривенно; дозируется в ЕД. Может вызывать кровотечения, аллергические реакции и преходящую гипотензию.