аддиктология

Клинические исследования, проведенные в 11 европейских странах с участием 4500 больных алкоголизмом, показали значительные преимущества препарата по сравнению с плацебо на основе анализа таких показателей, как степень завершенности лечебных программ, средняя продолжительность периода между началом лечения и первым употреблением алкоголя, общая длительность периода трезвости (Mason,Ownby, 2000).

Общая клиническая эффективность акампросата как средства противоалкогольной терапии выше, чем дисульфирама и налтрексона (Brust, 2004).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. В лечении алкоголизма антидепрессанты данной категории в первую очередь применяются в отношении пациентов, у которых алкогольная зависимость сочетается с аффективными расстройствами. Восноведанногоподходалежитпредставлениеодисфорическихсостоянияхунаркологическихбольныхи вторичных формах влечения к ПАВ (в том числе к алкоголю) как о серото-нинергической дисфункции (Рохлина, Козлов, 2001; Gerra et al., 1995; Schmidt,1997).

Результаты многочисленных исследований клинической эффективности флуоксети-на, сертралина, пароксетина,

циталопрама и других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в лечении алкоголизма имеют противоречивый характер. Отмечено, что систематический прием некоторых СИОЗС мотивированными к лечению больными приводит к уменьшению потребления алкоголя на 10-20% (Naranjo et al., 1990; Gorelick, Pardes, 1992), однако принципиальные возможности эффективного влияния препаратов данной группы на тяжелые формы алкоголизма подвергаются сомнению

(Johnson, Ait-Daoud, 2000).

Комбинированная терапия. Комбинированная терапия приобретает особое значение при лечении неблагоприятных форм алкоголизма, а также алкогольной зависимости, коморбидной с психическими заболеваниями. В некоторых случаях полного

(достижение продолжительной ремиссии) или частичного (уменьшение потребления алкоголя) эффекта удается достичь при одновременном назначении больным налтрексона и акампросата.

При наличии сопутствующих пограничных психических нарушений в схемы лечения вводятся психотропные средства:

нейролептики, антидепрессанты, противосудорож-ные препараты (в качестве средств нормотимической терапии), а также транквилизаторы.

Комбинированная терапия алкоголизма требует тщательного лабораторного контроля функции печени в связи с возможной суммацией гепатотоксических эффектов применяемых в лечебных схемах лекарственных средств.

Нелекарственные методы лечения алкоголизма. Большую роль в системе лечения алкоголизма играет психотерапия.

Необходимость использования психотерапевтических подходов определяется тем, что первичные формы влечения к алкоголю

(как и к любым другим ПАВ) представляют собой фармакорезистентный психопатологический феномен и плохо поддается лекарственному воздействию. Методы психотерапии в лечении алкоголизма достаточно разнообразны. В качестве одного из эффективныхподходов рассматривается когнитивно-поведенческая терапия (Менделевич, 2005).

Методы психотерапии служат полезным дополнением медикаментозного лечения алкогольной зависимости. В некоторых случаях продолжительное воздержание от алкоголя достигается исключительно нелекарственными способами. Если в наркологической или психиатрической клинике психотерапия проводится с участием психологов или врачей-психотерапевтов,

необходимо, чтобы их работа с пациентом не приходила в противоречие с психологическими установками, формируемыми у пациента лечащим врачом.

Для российской наркологии характерно широкое использование специальных психотерапевтических плацебо-процедур,

ориентирующихбольныхнафиксированныесроки

(обычно от одного года до нескольких лет) воздержания от алкоголя. Недостатки этой стратегии определяются отсутствием научной основы используемых методик, их нередкой профанацией (во многих случаях проводимые плацебо-процедуры имеют низкий терапевтический потенциал), а также юридической уязвимостью подобных методов лечения. Необходимо также отметить, что противоалкогольные процедуры часто проводятся врачами, не имеющими психиатрической или наркологической квалификации.

В. Д. Менделевич (2005), оценивая практику активного применения плацебо-процедур в лечении алкоголизма и других болезней аддиктивного круга, справедливо указывает на опасность превращения наркологии в «кодирологию».

ЛечеЛе алкоголизма с применением кетамина. Особое место в системе лечения алкоголизма занимают специальные методики, основанные на использовании кетамина. Приоритетные разработки в этом направлении и обширный опыт клинического применения метода принадлежат Е. М. Крупицкому и А. Я. Гриненко (1996). Кетамин (ка-липсол, кеталар) относится к средствам для неингаляционного наркоза и принадлежит к категории общих анестетиков. Кетамин является антагонистом NMDA-рецепторов и подавляет возбуждающие эффекты глутамата. Предполагается, что кетамин обладает также сродством с дофаминовыми рецепторами и сигма-рецепторами, чем, возможно, объясняются его психотомиметические эффекты. В химическом отношении кетамин представляет собой стереоизомер галлюциногена фенциклидина, чем и объясняются его психотомиметические свойства.

Особенностью фармакологического действия кетамина является т. н. диссоциативная анестезия — особое состояние сознания,

создающее возможности длясуггестивного воздействия и, возможно, лечебного влияния иной,требующей уточнения, природы.

Опыт применения кетамина по основному назначению — в анестезиологической практике — показывает, что у больных алкоголизмом чаще, чем у психически здоровых лиц, в ходе кетаминового наркоза возникают обильные зрительные галлюцинации. В

большинстве случаев острый токсический психоз, развивающийся под действием препарата, имеет определенное сходство с онейроидной кататонией. Довольно редко под действием кетамина развивается сумеречное состояние с эпилептиформным возбуждением, в некоторых случаях — с выраженной агрессией. Фармакогенная психотическая симптоматика носит транзиторный характер, легко устраняется нейролептиками и часто исчезает самопроизвольно, по мере прекращения фармакологического действия кетамина. Общая продолжительность состояния измененного сознания обычно не превышает 20 минут.

Е. М. Крупицкий и А. Я. Гриненко (1996) разработали метод аффективной контратрибуции как основной подход к стабилизации ремиссии алкоголизма, основанный на использовании кетамина. Метод основан на формировании у больных трезвеннических установок с помощью суггестии, проводимой на фоне особого состояния сознания, и образования условно-рефлекторных связей.

Один из компонентов терапии — близкое к катартическому переживание больным проблемы собственного злоупотребления алко-

голем и опасных последствий этого злоупотребления.

Психоделическая терапия с помощью кетамина, дополняющая психотерапевтическое лечение алкоголизма, позволяет добиться более высоких показателей воздержания от алкоголя, чем психотерапевтическое лечение, не сопровождающееся психоделическим воздействием (Krupitsky, Grinenko, 1997;цит. по Brust, 2004).

Применение психотерапевтических подходов, основанных на использовании кетамина, позволяет также повысить эффективность лечения опиоидной (героиновой) зависимости (Krupitsky et al., 2002; Крупицкий, 2006).

11.14.Профилактикаалкоголизма

Главная цель профилактической (превентивной) работы в области наркологии — уменьшение появлений новых случаев злоупотребления и зависимости от ПАВ.

Профилактическая работа в первую очередь проводится в социальных группах высокого риска, составляющих следующий перечень: потомки больных алкоголизмом; подростки; безработные и лица с недостаточной занятостью; лица,

принадлежащие к криминальной среде; представители меньшинств; мигранты; лица, страдающие различными психическими расстройствами; жертвы катастроф.

Основные факторы, предрасполагающие к злоупотреблению алкоголем и другими ПАВ, можно разделить на генетические,

социальные, средовые, психологические и психопатологические. У каждой из перечисленных групп риск развития алкоголизма определяется действием одного, двух или нескольких факторов. С учетом этих факторов и должна проводиться профилактика аддиктивных расстройств.

Один из наиболее важных компонентов профилактики — активная работа с детьми людей, больных алкоголизмом, степень риска развития алкогольной зависимости у которых определяется тяжестью наследственного отягощения аддиктивными расстройствами. В профилактической работе важно учитывать возможность наследования не только предрасположенности к аддиктивным заболеваниям, но и личностных характеристик, предрасполагающих, в свою очередь, к формированию пограничных психическихрасстройств и к злоупотреблению ПАВ.

В 1992 г. расходы, связанные со злоупотреблением алкоголем и наркотиками в США, составили 3,4 миллиарда долларов. 8%

этой суммы пришлось на административные расходы, 15%— на лечение больных и 77% — на профилактику аддиктивных расстройств(O'Brien etal., 1999).

11.15.Подходыкметаболитнойиэнзимнойтерапиивнаркологии

В настоящее время мы не только получаем все новые и новые доказательства жизнеспособности самой идеи

энзимодиагностики в наркологии, но и имеем основания для дальнейшего развития и использования энзимных методов в профилактической,корректирующей и исцеляющей медицине.

Энзимотерапия — направление в терапии, опирающееся на ключевую роль ферментов в молекулярных механизмах адаптации и развития предпатологических и патологических состояний и заболеваний. Известна не только роль ферментов в транспортных, синтетических, катаболических процессах, в энергообеспечении клеток и органов, но и их недавно открытая уникальная способность передачи информации к генетическому (транскриптирующему) аппарату в ядрах клеток. Таким образом объясняется реализация информационно-волновых эффектов на уровне межклеточного взаимодействия (Бур-лакова,

Конрадов, Мальцева, 2003; Чернобровкина, 2004). Доказано, что целенаправленное участие ферментов в этих процессах может обеспечить длительную, поэтапную и даже быструю, мгновенную адаптацию на молекулярном, клеточном, системном и це-

лостном организменном уровне (Хочачка, Сомеро, 1977).

К широко известным, классическим примерам энзимотерапии относятся применение ферментов в лечении врожденных ферментопатий (например, фенилкетонурии, гомоцистинурии), общее и местное использование ферментов при лечении заболеваний воспалительного характера (тромбофлебитов), заболеваний с аллергическим компонентом, с нарушением микроциркуляции,а также энзимная коррекция дисфункцио-

нальных расстройств поджелудочной железы при хроническом панкреатите и диабете, коррекция иммунодефицитов при многих заболеваниях— онкологических, ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитах (Конышев, 1985).

Каковы же основания и перспективы использования метаболитных средств и энзи-мотерапии в практической наркологии? Чтобы ответить на эти вопросы, необходимо обратиться к механизмам патогенеза и клинике заболеваний, связанных со злоупотреблением психоактивными веществами (ПАВ).

11.15.1.Механизмы потребностного поведения

вобосновании применения метаболитной и энзимной коррекции и терапии химических зависимостей

Внастоящее время общепризнана сложная био-социо-генетико-духовная природа заболеваний, связанных с зависимостями.

Предполагается, что в структуре нарконаправленного поведения, конечная цель которого — восстановление и поддержание го-

меостаза, имеются социальный и биологический (в том числе и генетический) компоненты, а в преморбиде алкогольной зависимости или наркомании очень важна индивидуальная конституция, отражающая сомато-эндокринный фон человека (Пятницкая, 1974;

Москаленко, 2001). Еще Э. Кречмер обнаружил корреляцию между особенностями структуры тела и пищевыми предпочтениями человека. Но что первично, а что вторично в вопросе пищевых предпочтений человека?

Биохимическая энзимология прочно заняла свое место в фундаментально-прикладной науке о зависимостях — аддиктологии.

Известно также, что механизмы многих заболеваний могут быть поняты через биохимические изменения. Более того, изменения поведения ферментов (ферментопатии) представляют то звено патогенеза, которое либо объединяет разные патологии (их общий радикал), либо отличает различные специфические случаи (Чернобровкина, 2005).

По сути, все клинические состояния при заболеваниях, связанных с зависимостями, это обратимые или необратимые нарушения, «сбои» в функционировании отдельных энзимов (ферментов), энзимных комплексов и их концентрационных соотношений. Так,

описаны биохимическая синдромология абстинентного состояния, биохимические механизмы аверсивного состояния, толерантности,

биохимия влечения, биохимия органопа-тологии. Все эти феномены отражают процессы физиологической (биохимической) адаптации отдельной системы или организма в целом к экстремальным условиям, в которых пребывает организм наркозависимого: это стрессы разовой или хронической интоксикации, стресс влечения, стресс отмены предпочитаемого препарата, стресс реадаптации.

В описаниях молекулярной сущности наркологических заболеваний, данных многими авторами, общий радикал, во-первых,

биохимический по своей природе и, во-вторых, имеет физиологическую и патофизиологическую сущность. Физиологическая сущ-

ность— это потребностное поведение. Патофизиологическая составляющая сводится к нарушению эндоэкологии, что определяется смещенным относительно нормы состоянием концентрационного и функционального баланса биомолекул. Неслучайно поэтому в определенияхнаркологических заболеваний на одно из первых мест разными специалистами выдвигается определение зависимости как состояния нарушенной адаптации, хронической интоксикации, хронического химического стресса, состояния экологического

(метаболического) неблагополучия, эндотоксикоза (Кершенгольц, Ильина, 1998). Неслучайно, по-видимому, сторонниками метаболитной концепции зависимости и метаболитной терапии алкоголизма были и являются видные отечественные

фермент-субстратных взаимоотношений в актах потребностного поведения. По мнению специалистов по вопросам питания и сторонников метаболитной концепции влечения к потреблению ПАВ, очевидно, что организм как саморегулирующаяся система реализует свое потребностное поведение целенаправленно, т. е. на результат, а именно — на добычу субстрата, необходимого для закрытия какой-либо «ниши» или для выравнивания гомеостатических весов-качелей, пополнения истощающихся депо суб-

стратов, медиаторов и т. д. Это положение подтверждается (воспроизводится) и в модельных опытах с животными при изучении их пищедобывающего поведения, а также в экспериментах с пищевой нагрузкой на людях-добровольцах. Так, было показано, что при обнаружении интерорецепторами т. н. метаболического неблагополучия, животные сами добровольно меняют рацион (Конышев, 1985).

Известна неспецифичность феномена метаболического неблагополучия, которое развивается, например, после облучения,

голодания, стрессов, при некоторых психических расстройствах и заболеваниях. При злоупотреблении ПАВ также описан метаболи-

ческий дисбаланс и хронический метаболический стресс (Кершенгольц, Ильина, 1998) с формированием нового «наркоманического» гомеостаза. С другой стороны, встает вопрос: почему при лишении человека привычного ПАВ (в состоянии отмены ПАВ) у

зависимых меняется отношение к еде, противоположному полу, меняется эмоциональное настроение, поведение, сон и т. д.? Не потому ли, что задействованы одинаковые (одни и те же) нейрохимические процессы в подкрепляющих центрах, участвующих в формировании и реализации многих потребностных мотиваций? И метаболическое неблагополучие (дефицит субстратов или голодание рецепторов) в этих центрах может вызывать неспецифические (разлитого характера) последствия.

Иаркоманический гомеостаз подразумевает становление и закрепление новых соотношений метаболитов и изменение всей архитектоники метаболизма у зависимых от ПАВ людей на новых — надфизиологическом (или предпатологическом), а затем патоло-

гическом уровнях. В начале наркотизации перестройки компонентов гомеостаза представляют собой приспособительный,

адаптационный ответ организма на смещенное окислительно-восстановительное состояние клеток и всего организма в целом.

Новый гомеостаз может рассматриваться как следствие адаптации организма к систематической нагрузке ПАВ, итог индуцированных ПАВ перестроек саногенетических, детоксици-рующих реакций ввиду потребности в ускоренном выведении из организма чужеродных веществ и их метаболитов. Новый «иаркоманический» гомеостаз — это новый уровень эндоэкологии и одновременно — причина и движущий механизм периодически обостряющегося патологического влечения.

Поскольку цель адаптации на биохимическом уровне — компенсация каких-то субстратных сдвигов и потерь и предотвращение или нивелирование соответствующих функциональных перестроек, превышающих нормальные физиологические колебания, то очевидно, что в процессе адаптации принимают участие ферменты, задействованные в обороте или транспорте этих субстратов

(метаболитов, компонентов гомеостаза). В таком случае средствами купирования нарушенной адаптации могут быть как сами суб-

страты, пребывающие в дефиците, так и ферменты, участвующие в их обороте (транспорте). Отсюда берут свое происхождение

метаболитная и ферментная терапия. И это один практически важный вывод. Второй важный для наркологии вывод состоит в том,

что принцип заместительной терапии не порочен сам по себе. Он имеет право на существование, т. к. оправдан биологически. И

дискуссия по этому вопросу должна вестись с критических, но не с негативистских позиций, и не по отношению к понятиям «замести-

тель» и «терапия», а только по отношению к природе предлагаемого заместителя ПАВ.

Таким образом, в основе влечения к ПАВ может лежать бессознательное стремление, с одной стороны, повторить подкрепляющий позитивные эмоции эффект ПАВ, а с другой — вернуться в нормальное метаболическое (гомеостатическое.

онтогенетически запрограммированное) состояние, которое было смешено под влиянием употребления ПАВ, а затем повторно нарушено при его отмене (Ашмарин, Королева, 2004). Нельзя исключить, что, подобно тому, как в процессе онтогенеза организм приобретает и хранит полезную информацию об особенностях питания и передает ее по наследствуиз поколения в поколение,

так и при употреблении ПАВ путем изменения экспрессии генов запоминается факт контакта с экзогенным субстратом. Здесь подключаются и ферменты, и иммунокомпетентные клетки-антитела. В экспериментальных и медико-генетических исследованиях приводятся многочисленные доказательства подобного механизма.

Известно, что животные сами способны контролировать и выбирать пищу с оптимальным содержанием не только строительных, но и энергетических компонентов (Скуга-ревский, Скугаревская, 2004). Но при этом физиологи установили, что саморегулирующееся поведение у здорового и у наркозависимого, как условнорефлекторный процесс, в свою очередь, имеет форму квантированныхпачкообразныхстимулов, изменяющихся под влиянием экологии (Анохин. 1948; Раевский, 2002). Именно

биохимическая экология диктует избирательные объединения тех или иных структур организма в жизненно важных функциональных системах. Они называются осцилля торными депо-системами или метаболитными качелями (Тараненко, 2000).

Таблицаб

Существуют аргументы в пользу аналогичного механизма, обеспечивающего способность подсознательно выбирать пищу, и у человека. Эта система эволюционно закреплена в онтогенезе млекопитающих, и, хотя выбор еды человеком всегда осуществляется в зависимости от условий жизни и от возраста, при этом используется резерв биологической памяти (Андяржанова, Ойя, Сарансаари,

Раевский, 2004).

Таким образом, теоретически вероятно, что у наркологических больных энзимоте-рапия может использоваться для восстановления экзо-эндоэкологических взаимоотношений, нарушенных в результате стресса систематической интоксикации организма и в ситуациях стресса синдрома отмены. Рассматривая пути и характер нарушения экзо-эндоэкологического равновесия у зависимых от ПАВ, отметим следующие биохимические метаболические перестройки и поломки, служащие основанием для энзимной и метаболитной коррекции: 1) оксидативный стресс (вызван смещением редокс-баланса при НАД(Ф)-зависимом окислении ПАВ; 2) гипоксия, вызванная конкуренцией за кислород; 3) минеральный дисбаланс; 4) дефицит витаминов группы В; 5) накопление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ); 6) сдвиг соотношения лактат/пируват; 7) сдвиг соотношения р-оксимасляная кислота/лейцин; 8) дисгармоничное соотношение АДГ/АльДГ; 9) гистаминемия (абсолютная или относительная); 10) дислипидемия; 11) кетоацидоз; 12) гиперили гипогликемия; 13) гиперурикемия; 14) снижение уровня эндогенного этанола (ЭЭ); 16) снижение уровня эндогенного ацетальдегида (ЭАЦА); 17)истощение депо катехоламинов (нарядусо снижением ихв циркулирующем русле).

Основанием для метаболитной терапии (аргументом важности поддержания гомео-стаза) могут быть также встречающиеся в клинической практике устойчивая резистентность к традиционным методам лечения и острые психозы как осложнения неадекватно примененной инфузионной терапии. Причина таких осложнений — назначение различных нейролептиков и их бессвязных сочетаний

(например, назначение трициклических антидепрессантов и других холинолитиков). Для выведения из этих состояний используются:

массивное введение ноотропов, витаминотерапия,форсированный диурез, дезинтоксикация плазмаферезом.

Все вышеперечисленные биохимические следствия острых или хронических эффектов ПАВ в организме имеют диагностическое и прогностическое значение, а также представляют собой элементы некоего нового гомеостаза (наркоманического гомеостаза),

питающего (поддерживающего) патологическую доминанту — влечение к ПАВ.

Исходя из нейрометаболической концепции механизма формирования зависимости от ПАВ, изложенной в работах зарубежных и отечественных авторов, ПАВ нарушают все процессы генерации и передачи на расстояние тормозящих и возбуждающих импульсов на уровне синаптических образований нервной системы. Восстановление нарушенного баланса нейроактивных субстратов —одиниз альтернативныхпутей терапевтического вмешательства.

Главная цель при этом — восстановить равновесие и перевести организм на соответствующий уровень адаптации, чтобы не допустить срыва ремиссии или развития коморбидной патологии. Но нельзя забывать, что медикаментозная терапия может до-

полнительно менять гомеостаз. Поэтому важно максимально щадящими для организма средствами восстановить нарушенное ПАВ равновесие в экосистеме и предотвратить развитие психоза и других осложнений в результате эндотоксикоза.

Вероятно, можно попытаться «гасить» диспропорциональные и дефицитарные состояния самими субстратами или их предшественниками, или ферментами, способными отрегулировать процессы эндогенного синтеза и утилизации и скорректировать баланс.

11.15.2. Метаболиты и биопрепараты, используемые как потенциально эффективные в наркологической

практике

Какие средства и способы пригодны в этих целях? Прежде всего, необходимо напомнить, что имеется очень много эндогенных субстратов, обладающих нейробиологиче-ской активностью или имитирующих таковую. Известно о существовании класса или систем возбуждающих аминокислот, способных так же, как и нейропептиды, регулировать пептидергические структуры мозга, что значимо в определенных клинических состояниях — интоксикации, абстиненции. Например, подавление или активация систем возбуждающих аминокислот является одной из причин изменения активности норадре-нергических нейронов ряда структур мозга— механизма патогенеза абстинентного синдрома (Артемчук, 2004).

Учитывая эти гомеостатические, эндоэкологические механизмы развития клинических состояний при аддиктивных заболеваниях, рассматривается несколько принципов или методических подходов с лечебной и терапевтической целями.

Группа методов т. н. биохимической антиабстинентной терапевтической интервенции, среди средств которой гормоны,

пептиды, аминокислоты занимаютважное место (Балашов, 2004).

1. Группа методов детоксикационной терапии, куда входят: 1) метаболиты, способные химически обезвреживать ПАВ или их токсические метаболиты (прямые инак-тиваторы и лигандирующие вещества как антидоты ПАВ); 2) вещества,

опосредованно ускоряющие выведение ПАВ и их токсические производные — индукторы окислительных ферментов и антиоксиданты; мембраностабилизирующие средства.

2. Группа методов противорецидивной терапии, куда включены: 1) метаболитные средства, обладающие нейромедиаторной активностью и способные «снимать напряжение» голодных нейрорецепторов в условиях дефицита или истощения депо эндогенных субстратов; 2) средства-модуляторы и модификаторы общей резистентности; 3) антиоксиданты и мембраностабилизаторы.

Таблица7Применение средств метаболитной и

ферментной биокоррекции в наркологии

Способы немедикаментозной биологической терапии включают преимущественно пероральное и инфузионное введение твердых композитных смесей и жидкихпрепаратов. Практикуются и нетривиальные пути биокоррекции. В частности, есть сообщения об использовании методов локального введения нейроактивных аминокислот в различные участки головного мозга как альтернатива методам разрушения определенных структур ЦНС. Так, в состоянии абстиненции возрастает высвобождение глутамата и аспартата во многих структурах мозга. Поэтому оправдано использование метода своеобразных фармакологических

«зондов» для рецепторов, задействованных в формировании синдромов абстиненции, толерантности, влечения, например, для

метаботропных глутаматныхрецепторов. Так, глицин представляет собой типичный субстрат глициновых метаботропных рецепторов.

Кроме того, выявлена антиабстинентная активность у веществ, усиливающих ГАМК-ергическую нейропередачу. Так, например, 1,4-бензодиазепины, имидазо-бензодиазе-пинмидазолам, ГАМК-позитивные средства (фенибут, депакин, мусцимол) активируют ГАМК-передачу, воздействуя на различные участки комплекса «ГАМК-бензодиазепин-хлорный канал».

Экспериментально показано, что медиаторной активностью в синапсахобладают:

• аминокислоты глутаминовой группы действуют как нейромедиаторы и модуляторы, энергообеспечители, детоксиканты:

глутаминовая кислота; аспарагиновая и Н-ацетиласпарагиновая кислоты; ГАМК; глутамин;