Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia

Глава 15. Патологическая физиология эндокринной системы

В зависимости от локализации и характера процесса механизмы нарушения функции желез внутренней секреции могут быть различны­ ми Можно выделить три основных патогенетических пути.

1)нарушение центральных механизмов регуляции функции железы;

2)патологические процессы в самой железе и

3)периферические (внежелезистые) механизмы нарушения актив­ ности гормонов.

15.1. Нарушение центральных механизмов регуляции

Частыми причинами, приводящими к нарушению гипоталамической регуляции функции желез внутренней секреции, являются инфек­ ционные и воспалительные процессы, сосудистые и травматические по­ вреждения, опухоли. Патологические процессы, первично развивающиеся в гипоталамусе, ведут к нарушению трансгипофизарной и парагипофизарной регуляции функции желез внутренней секре­ ции. Деятельность гипоталамических центров может нарушаться и вто­ рично в связи с нарушениями в лимбической системе (гиппокамп, миндалина, обонятельный мозг) и вышележащих этажах центральной нервной системы, которые тесно связаны с гипоталамусом. Здесь не­ обходимо отметить большую роль психической травмы и других стрес­ совых состояний. Так, например, под их влиянием угнетается функция половых желез, что может выражаться в снижении половой потенции у мужчин и расстройствах менструального цикла у женщин. С. П. Боткин, подчеркивая особую роль психической травмы в развитии гипертиреоза, рассматривал его как заболевание «центрального черепно-мозго­ вого характера».

Нарушение трансгипофизарной регуляции. Трансгипофизарная регуляция является основной для функции щитовидной железы, коры надпочечников и половых желез. Первая ступень включает образова­ ние в нейросекреторных клетках медиобазальной части подбугорья олигопептидов, которые опускаются по аксонам до капилляров срединного возвышения и через венозные сосуды ножки гипофиза достигают аденогипофиза Здесь они либо стимулируют, либо тормозят образование тропных гормонов Стимулирующие олигопептиды получили название либеринов, или рилизинг-факторов (от англ. release — высвобождать). К их числу относятся тиреолиберин, гонадолиберины, соматолиберин и др Тормозящие олигопептиды называют статинами, например тиреос-

359

татин, соматостатин и др. Их соотношение между собой определяет об­ разование соответствующего тропного гормона. Вторая ступень начи­ нается с образования в аденогипофизе тройных гормонов — соматотропного (СТГ), гонадотропина (ГТГ) и др. Тропные гормоны, действуя на соответствующие мишени, включают третью ступень. Тиреотропин, гонадотропин, адренокортикотропин стимулируют в соответствующих же­ лезах внутренней секреции образование гормонов, а СТГ инициирует в тканях образование соматомединов — полипептидных гормонов, через которые и оказывает свое действие. Эти полипептидные гормоны осу­ ществляют генерализованное и относительно длительное влияние.

Избирательное нарушение образования в гипоталамусе того или иного либерина, а возможно, и усиление продукции статина вызывают нарушение выработки соответствующего тропного гормона в аденогипофизе.

Например, угнетение секреции гонадолиберинов приводит к недо­ статочному образованию гонадотропинов, угнетение секреции тиролиберина — к недостаточному образованию тиреотропина и т.д.

Первичное поражение лимбических структур головного мозга с рас­ стройством контроля секреции кортиколиберина и последующим вовле­ чением аденогипофиза и коры надпочечников лежит в основе развития болезни Иценко—Кушинга и характеризуется усилением секреции кортизола с развитием синдрома гиперкортизолизма. Одновременно при этом заболевании снижается чувствительность соответствующих центров гипоталамуса и аденогипофиза к кортизолу, что нарушает ра­ боту механизма обратной связи, в результате чего повышенная концент­ рация кортизола в крови не угнетает секрецию кортиколиберина в гипо­ таламусе и АКТГ в гипофизе.

Важным фактором нарушения регуляции функций эндокринной си­ стемы являются сосудистые поражения. Например, при поражении портальных сосудов срединного возвышения иногда возникают ишемия гипофиза и его некроз. Это ведет к развитию гипопитуитаризма и выпа­ дению второй ступени трансгипофизарной регуляции функций желез.

Нарушение парагипофизарной регуляции. Парагипофизарный путь является в основном нервно-проводниковым. Через этот путь осу­ ществляется секреторное, сосудистое и трофическое влияние ЦНС на функцию желез внутренней секреции. Для мозгового слоя надпочечни­ ков, островков Лангерганса и паращитовидных желез это важнейший путь их регуляции; в реализации функции других желез играют роль оба пути регуляции. Так, функция щитовидной железы определяется не толь­ ко ТТГ, но и симпатической импульсацией. Прямое раздражение сим­ патических нервов увеличивает поглощение йода железой, образова­ ние тиреоидных гормонов и их освобождение. Денервация яичников вызывает их атрофию и ослабляет реакцию на гонадотропные гормоны.

Нарушение транс- и парагипофизарной регуляции приводит к дис­ функции желез внутренней секреции. Выделяют различные варианты на-

360

рушения их функции. Гипофункция — снижение образования гормонов данной железой, гиперфункция — усиление их образования. При на­ рушении функции одной железы говорят о моногландулярном процес­ се, расстройство функций нескольких желез обозначают плюригландулярным процессом. Нарушения функции железы могут быть парциальными, когда страдает образование какого-либо одного из не­ скольких секретируемых железой гормонов (например, в надпочечни­ ках), либо тотальными, когда изменяется секреция всех гормонов, про­ дуцируемых данной железой.

Нередко нарушение функций желез сопровождается вовлечени­ ем в патологический процесс центров вегетативной нервной системы. Примером этого является адипозогенитальная дистрофия. При этой па­ тологии находят изменения в паравентрикулярных и вентромедиальных ядрах гипоталамуса, что приводит к снижению образования гонадотропинов и развитию гипогонадизма, а также повышенного аппетита с раз­ витием ожирения.

Патогенез ожирения сложен. В механизме его развития принима­ ют участие несколько факторов:

• недостаточное образование (или высвобождение) в гипофизе жиромобилизующих полипептидов или тех фрагментов молекул СТГ и АКТГ, которые активируют мобилизацию жира из жировых депо, по­ вышают содержание жирных кислот в крови и стимулируют их окис­ ление;

•поражение трофических центров гипоталамуса, что снижает акти­ вирующее действие симпатической нервной системы на мобилиза­ цию жира из жировых депо;

•усиление образования или активности инсулина, который стимули­ рует переход углеводов в жиры.

Роль механизма обратной связи. Независимо от характера пато­ генетического пути нарушения функций желез внутренней секреции, как правило, в той или иной степени страдает механизм обратной связи, что может стать причиной других расстройств. Механизм обратной свя­ зи является обязательным звеном в саморегуляции деятельности же­ лез. Сущность регуляции заключается в том, что регулируемый пара­ метр оказывает обратное влияние на активность железы. По характеру регулируемого параметра механизмы обратной связи можно разделить на два типа.

Первый тип: регулируемым параметром является концентрация гормона в крови. Механизм саморегуляции заключается в том, что по­ вышение концентрации гормона в крови тормозит активность гипоталамического центра, секретирующего либерины, и образование последних уменьшается. Это тормозит синтез тройного гормона гипофиза и актив­ ность соответствующей периферической железы. При уменьшении кон­ центрации гормона возникает обратная ситуация. Так осуществляется регуляция секреции кортизола, тиреоидных и половых гормонов.

361

Второй тип: регулируемым параметром является не концентрация

гормона, а содержание регулируемого вещества, например концентра­

ция глюкозы в крови или ионов кальция. В этих случаях активность желе­ зы определяется концентрацией регулируемого вещества, которое дей­ ствует непосредственно на данную железу. Знание принципа механизма обратной связи важно для патофизиологического анализа нарушений.

По принципу механизма обратной связи может возникнуть тормо­ жение функции (или даже атрофия) железы при лечении теми или иными гормонами. Примером служит применение кортикостероидных гормонов. С лечебной целью их назначают нередко длительно, что вызывает атро­ фию коры надпочечников.

Известно, что стрессовые состояния в связи с действием на орга­ низм различных повреждающих факторов (операционная или бытовая травма, холод, токсины, аллергическая альтерация и др.) сопровождают­ ся активацией функции коры надпочечников и усилением секреции кортикостероидов. Это позволяет организму приспособиться к новым усло­ виям. Развитие стрессовых состояний после длительного применения кортикостероидов может обусловить острую надпочечниковую недоста­ точность.

При расстройстве центрального механизма регуляции нарушается и механизм обратной связи, в результате изменение концентрации гор­ мона в крови уже не влияет на секрецию рилизинг-фактора. Например, при болезни Иценко—Кушинга снижается чувствительность гипоталамических центров, воспринимающих колебания концентрации кортизола в крови. В данном случае обычная концентрация кортизола не тормозит образования кортиколиберина. Это ведет к повышенной его секреции и как следствие — к увеличению продукции АКТГ.

Для оценки функции желез, имеющих трансгипофизарную регуля­ цию, важно определять концентрацию тропного гормона в крови. Это может помочь установить локализацию патологического процесса. Так, при гипотиреозе значительное увеличение концентрации ТТГ (в 4—10 раз) свидетельствует о поражении щитовидной железы, которая не реагирует на ТТГ, а снижение его концентрации до следовых количеств заставляет предполагать локализацию процесса в гипофизе или центральной нерв­ ной системе.

15.2. Патологические процессы в железах

Различные патологические процессы могут развиваться в самой железе и тем самым вызывать нарушение ее функции.

Инфекционные процессы и интоксикации. Острые инфекцион­ ные заболевания могут приводить к нарушению функции желез внутрен­ ней секреции. Например, менингококковая инфекция может сопровож­ даться кровоизлиянием в надпочечники, что приводит к разрушению ткани

железы и развитию острой надпочечниковой недостаточности. Подобная

патология может возникать при дифтерии в связи с коагуляционными нек-

362

розами в надпочечниках. Эпидемический паротиту взрослых мужчин часто вызывает орхит, который в 3 0 — 5 0 % случаев заканчивается одноили двусторонней атрофией яичек. Яички могут поражаться и при гонорее в связи с восходящей инфекцией уретры. Такие инфекционные заболева­ ния, как туберкулез и сифилис, также поражают различные железы. При туберкулезе происходит постепенное разрушение ткани железы в связи створожистым некрозом туберкулезных бугорков, а при сифилисе — в свя­ зи с некрозом сифилитической гранулемы (гуммы). При локализации про­ цесса в надпочечных железах развивается хроническая надпочечниковая недостаточность, которая называется аддисоновой болезнью по имени врача Аддисона, впервые описавшего это заболевание. При локализации процесса в тестикулах развивается гипогонадизм, характеризующийся снижением образования андрогенов и нарушением сперматогенеза. Ло­ кализация в паращитовидных железах вызывает гипопаратиреоз и т.д.

Опухолевые процессы в железах — один из частых патологичес­ ких процессов в железах внутренней секреции. Опухоль может развиться влюбой железе. Характер расстройств определяется свойством и качест­ вом секретируемых гормонов и влиянием опухоли на окружающую ткань железы. Некоторые опухоли не секретируют гормона, а лишь сдавливают и приводят к атрофии нормальные участки железы. Клинически это про­ является гипофункцией соответствующей железы, как, например, при

хромофобных аденомах гипофиза. Среди различных опухолей гипо­ физа эта опухоль встречается чаще. Она не секретирует гормона, но сдав­ ливает гипофиз и приводит к его гипофункции. Уменьшается секреция тропных гормонов, что обуславливает гипофункцию половых желез, щи­ товидной железы и надпочечников. Одновременно она может сдавливать зрительные нервы и хиазму. Это приводит к выпадениям полей зрения вплоть до полной слепоты.

При эозинофильной аденоме гипофиза — опухоли, происходя­ щей из эозинофильных клеток, продуцируется избыточное количество соматотропина.

В период роста организма это приводит к развитию гигантизма, а после окостенения эпифизарных хрящей — к акромегалии (от греч. акгоБ — крайний, тедаБ — большой). В последнем случае происходит непропорциональное увеличение и утолщение концевых частей скелета (кисти рук, стопы ног) и костей черепа вследствие периостального роста. Одновременно увеличиваются внутренние органы. При базофильной аде­ номе гипофиза — опухоли, происходящей из базофильных клеток, про­ дуцируется избыточное количество адренокортикотропина. Это приводит к увеличению секреции кортизола надпочечными железами и развитию синдрома гиперкотизолизма. Этот же синдром может быть вызван и опу­ холью пучковой зоны коры надпочечников, которая секретирует избыточ­ ное количество кортизола. Определенную роль в развитии указанных из­ менений при этом синдроме играет механизм обратной связи. Если при базофильной аденоме избыточная секреция АКТГ вызывает гиперплазию обоих надпочечников, то при опухоли пучковой зоны одного надпочечни-

363

Рис. 15. 1. Механизмы развития гиперкортизолизма.

А — саморегуляция продукции кортизола в норме, Б — при аденоме пучковой зоны коры надпочечников, В — при снижении чувствительности гипоталамических центров, регу­ лирующих образование кортиколиберина, Г — при базофильной аденоме гипофиза

ка механизм обратной связи выключает секрецию АКТГ и это приводит к атрофии второго — нормального — надпочечника (рис. 15.1).

При опухолях тестикул, происходящих из клеток Лейдига, усили­ вается образование андрогенов. Если опухоль возникает у мальчиков до 9-летнего возраста, это ведет к преждевременному половому созрева­ нию, характеризующемуся быстрым ростом тела и развитием вторичных половых признаков. Однако опухолевый процесс не сопровождается спер­ матогенезом и непораженные участки железы остаются незрелыми.

Опухоли сетчатой зоны коры надпочечников продуцируют гормо­ ны, обладающие андрогенными и эстрогенными свойствами, и приводят к развитию адреногенитальных синдромов. При этом изменения зависят в значительной степени от пола, возраста и характера секретируемых гормонов. Различают два основных адреногенитальных синдрома:

•гетеросексуальный, когда у данного пола избыточно образуются

половые гормоны противоположного пола;

• изосексуальный, наблюдаемый при раннем или избыточном обра­ зовании половых гормонов, присущих данному полу.

Чаще гетеросексуальный адреногенитальный синдром развивает­ ся у женщин, при этом опухоль продуцирует избыточные количества андростендиона и адреностерона. Эти гормоны близки по своему биологи­ ческому действию к мужскому половому гормону. Образовавшиеся гормоны по механизму обратной связи тормозят продукцию гонадотропинов. Это приводит к атрофии яичников и как следствие — к атрофии вторичных женских половых органов. Под влиянием андрогенов развива­ ются мужские вторичные половые признаки (маскулинизация), в частно­ сти рост волос по мужскому признаку (вирилизм). В связи с анаболичес­ ким действием этих гормонов на белковый обмен происходит усиленное развитие мускулатуры и женщина приобретает мужское телосложение. Соответствующим образом меняется и психика пациентов.

364

Иногда опухоли поражают несколько эндокринных желез. Описа­ ны аденомы, одновременно разбивающиеся в аденогипофизе, паращитовидных железах и островках поджелудочной железы. Одна или все они могут быть гормонально-активными, и клиника будет зависеть от количест­ ва и вида секретируемых гормонов. Иногда этот синдром носит семей­ ный характер и сопровождается развитием пептических язв. Примером является синдром Золлингера—Эллисона (синдром ульцерогенныхаденом островков Лангерганса). Его развитие связано с наличием гастринсекретирующей опухоли поджелудочной железы, вызывающей высокую желу­ дочную секрецию соляной кислоты, развитие пептических язв и диарею.

Железа внутренней секреции может быть не только источником опу­ холи, но и местом метастазирования опухолей из других органов. В этих случаях растущая опухоль сдавливает железу, вызывает ее атрофию и гипофункцию. Так, при метастазе рака молочной железы в заднюю долю гипофиза нарушается выделение антидиуретического гормона (АДГ) и развивается несахарный диабет. Рак легкого дает метастазы не только в кости, но и в надпочечники, а ракжелудка — нередко в яичники (так назы­ ваемый крукенбергский рак яичников).

Иногда опухоли эндокринных желез или даже неэндокринных ор­ ганов начинают продуцировать гормоны, не свойственные данной же­ лезе или вообще клеткам данного органа. Например, опухоль щитовид­ ной железы или бронхогенный рак начинают продуцировать АКТГ с развитием как следствие синдрома гиперкортизолизма. Такое измене­ ние фенотипа клеток связано с природой их опухолевой трансформации, во время которой происходит депрессия тех участков генома клетки, ко­ торые у дифференцированных клеток не функционируют.

Генетически обусловленные дефекты биосинтеза гормонов.

Биосинтез любого гормона представляет сложный процесс, в котором принимают участие многие ферменты. Образование же любого фермен­ та, точнее его апофермента, определяется активностью соответствующе­ го гена. Мутация гена может привести к нарушению образования апофер­ мента или такому его изменению, при котором образующийся фермент теряет свою активность. В таком случае будет нарушен последователь­ ный ход биосинтеза соответствующего гормона. Это приводит к следую­ щим расстройствам:

•развивается гипофункция железы;

•некоторые промежуточные продукты, образующиеся в процессе ме­ таболизма, начинают выделяться в кровь и оказывают специфичес­ кий патофизиологический эффект;

•нарушается механизм обратной связи, что может приводить к воз­ никновению дополнительных патологических процессов. Иллюстра­ цией к этому положению служат следующие примеры. На схеме 15.1 в самых общих чертах представлен биосинтез кортизола.

В настоящее время хорошо изучены два механизма нарушения об­ разования кортизола в связи с дефицитом ферментов — 21 -гидроксила-

365

Схема 15.1. Места блокады биосинтеза кортизола.

зы или 11(3-гидроксилазы. При дефиците 21 -гидроксилазы(!) процесс биосинтеза заканчивается образованием прогестерона и 17а-оксипро- гестерона. Кортизол не образуется. Это по механизму обратной связи растормаживает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе, что в свою очередь ведет к усилению образования АКТГ. АКТГ стимулирует стероидогенез до места блокады, но так как кортизол не образуется, вся эта стимуляция переключается на образование Д4 -андростен-3,17-диона, обладающего андрогенными свойствами. Его поступление в кровь зна­ чительно увеличивается. Образующиеся в надпочечниках андрогены, действуя по механизму обратной связи регуляции развития половых же­ лез, приводят к атрофии последних как у мальчиков, так и у девочек. Де­ фект выявляется уже в период эмбрионального развития. У эмбриона женского пола к этому периоду внутренние половые органы уже зало­ жены, поэтому избыток андрогенов вызывает их гипоплазию и разви­ тие вирилизма. Маскулинизация продолжается и после рождения. У мальчиков же появляются признаки преждевременного полового созре­ вания.

Подобный механизм включается и при дефекте фермента 11(3- гидроксилазы(Н). В этом случае кортизол также не образуется, но в от­ личие от предыдущего синдрома накапливается избыточное количество 11-дезоксикортикостерона и 17а-окси-11-дезоксикортикостерона, пер­ вый из которых обладает минералокортикоидной активностью, что ве­ дет к повышению кровяного давления. Этот патогенетический механизм можно блокировать введением глюкокортикоидов. Они тормозят обра­ зование АКТГ, уменьшая тем самым образование андрогенов.

Биосинтез тиреоидных гормонов в клетках фолликулярного эпите­ лия щитовидной железы также является сложным процессом. В общих чертах он представлен на схеме 15.2.

Установлена возможность блокады йодзахватывающей системы (I). Для этого случая характерна неспособность железы поглощать I131 при соответствующем исследовании. Исправление этого дефекта достига­ ется введением в организм небольших доз йодида калия, который благо­ даря повышению его концентрации в крови в силу диффузии проникает в щитовидную железу и, таким образом, компенсирует дефект йодзахваты­ вающей системы. II —блокада йодирования тирозина. Поглощенный йод

366

Схема 15.2. Места блокады биосинтеза тироидных гормонов.

сохраняется в железе в неорганической форме и не включается в тиро­ зин. Этот дефект пока компенсируется введением готовых тиреоидных гормонов. III —дефект конденсации йодтирозинов. Характеризуется накоплением промежуточных продуктов — МИТ и ДИТ и следовыми ко­ личествами Т3 и Т4. Компенсация дефекта проводится также введением гормонов. IV —дефект йодтирозин-дегалогеназы. Характеризуется уг­ нетением дегалогенизации МИТ и ДИТ. Эти продукты накапливаются, выделяются в кровь и выводятся из организма. Организм теряет йод, развивается йодная недостаточность. Компенсация дефекта может быть обеспечена введением в организм йодистого калия.

Каждый из указанных дефектов приводит к недостаточному обра­ зованию тиреоидных гормонов. В результате возникает гипофункция щитовидной железы, сопровождаемая развитием зоба (увеличением щитовидной железы) и кретинизма. Последнее объясняется тем, что эти дефекты возникают еще до рождения или в детском возрасте.

15.3. Периферические (внежелезистые) механизмы нарушения активности гормонов

Большую роль в развитии.эндокринных (а также некоторых других) заболеваний играют периферические механизмы, определяющие актив­ ность выделившихся в кровь гормонов. Эта активность может изменять­ ся либо в сторону ее повышения, либо снижения, что клинически соот­ ветствует их гиперили гипофункции соответствующей железы. Чтобы ясно представить себе возможные механизмы нарушения активности гор­ монов, необходимо рассмотреть некоторые вопросы их метаболизма и механизма действия.

Все выделившиеся из желез гормоны связываются в крови в той или иной степени с определенными белками и циркулируют в крови в двух формах — связанной и свободной. Из этих двух форм связанный гормон биологически неактивен. Активностью обладает только свободная фор­ ме гормона, которая и оказывает физиологическое действие в клеткахмишенях. Известно связывание белками тироксина, инсулина, гормона роста, стероидных гормонов. Например, в физиологических усло-

367