ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Лимфома

Вовлечение печени отмечается приблизительно у 70% больных с лимфомой и свидетельствует о IV стадии заболевания [22]. Оно может быть выражено диффузной инфильтрацией, очаговыми опухолевидными образованиям, клеточной инфильтрацией портальных зон, эпителиоидноклеточной реакцией или лимфоидными скоплениями [22]. Изредка лимфоматозная инфильтрация проявляется острой печёночной недостаточностью [51].

В большинстве случаев поражение печени при болезни Ходжкина характеризуется распространением опухолевой ткани из портальных трактов. В состав инфильтрата входят лимфоциты, крупные бледные эпителиоидные клетки, эозинофилы, плазматические клетки и гигантские клетки Рид-Штернберга (рис. 4-7). Позднее в ретикулярных волокнах опорной соединительной ткани обнаруживаются фибробласты.

У больных с установленным диагнозом болезни Ходжкина с внепеченочными проявлениями и отсутствием явных клеток Рид-Штернберга в биоптатах печени о вовлечении органа свидетельствуют наличие портальных инфильтратов диаметром более 1 мм, изменения по типу острого холангита, отёк портальных трактов и их инфильтрация преимущественно атипичными лимфоцитами. Эти изменения должны стимулировать проведение более углубленных исследований для выявления клеток Рид-Штернберга в других срезах [12].

При неходжкинской лимфоме обычно вовлечены портальные зоны. Мелкоклеточной лимфоме свойственна плотная, монотонная пролиферация кажущихся нормальными лимфоцитов. При более агрессивных лимфомах вовлекаются также портальные зоны и образуются опухолевые узлы. Крупноклеточная лимфома может инфильтрировать синусоиды [46].

При гистиоцитарном ретикулозе костного мозга большие количества ретикулярных клеток заполняют синусоиды и портальные тракты. Иногда встречаются одиночные крупные инфильтраты.

При большинстве лимфом с вовлечением печени или без него обнаруживают гранулёмы печени. Описан казеоз этих гранулём без признаков туберкулёза [25]. Могут развиться осложнения — парапротеинемия и амилоидоз.

ДИАГНОСТИКА ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Диагностика поражения печени может представлять чрезвычайные трудности. При отсутствии гепатомегалии вовлечение маловероятно. Лихорадка, желтуха и спленомегалия повышают эту вероятность. Нарастание активности сывороточных трансаминаз и ГГТП свидетельствует о возможном вовлечении, хотя часто неспецифическом [3].

Очаговые дефекты можно выявить посредством УЗИ, компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии. Могут обнаруживаться также увеличенные абдоминальные лимфатические узлы. Стерильные абсцессы печени часто становятся первым проявлением болезни Ходжкина [54].

Пункционная биопсия печени редко выявляет опухолевую ткань при нормальных результатах КТ. Лапаротомия, перитонеоскопия или прицельная биопсия печени под контролем УЗИ или КТ увеличивают вероятность получения опухолевой ткани. Выявление при пункционной биопсии печени лишь эпителиоидной гистиоцитарной реакции не исключает вовлечения печени.

канальцевый холестаз, не связанный с лечением. Диагноз можно установить после полного обследования. Гистологическое исследование ткани печени может выявить исчезновение внутрипеченочных жёлчных протоков [19].

Таблица 4-4. Особенности желтухи при лимфоме

В редких случаях интенсивная желтуха вызывается гемолизом, который может быть обусловлен аутоиммунной гемолитической анемией с положительной реакцией Кумбса. Желтуха усугубляется перегрузкой билирубином вследствие гемотрансфузий.

Желтуха может быть также обусловлена химиотерапией. Почти все цитотоксические лекарства могут вызывать это осложнение при назначении их в достаточно высокой дозе. Наиболее часто желтуха развивается при использовании таких препаратов, как метотрексат, 6- меркаптопурин, цитозин-арабинозид, прокарбазин и винкристин. Имеется сообщение о смерти больного, которому проводился курс химиотерапии по протоколу ABVD (Схема лечения, к которой

прибегают при неэффективности МОРР-терапии (см. с. 67). Аббревиатура от первых букв препаратов: адриамицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин. — Примеч. ред.) [24]. Облучение печени в дозах,

обычно превышающих 3500 рад, также способствует развитию желтухи.

Посттрансфузионный вирусный гепатит В, С или ни А ни В ни С может развиться у больных со сниженным иммунитетом. При этом следует учитывать также возможность развития сопутствующих инфекций.

ПЕРВИЧНАЯ ЛИМФОМА ПЕЧЕНИ [2, 53]

Это редкая лимфома, как видно из названия, поражает только печень. У 60% больных лимфома имеет вид солидной опухоли, у 35% она представлена множественными узлами и у 5% диффузно поражает печень [35]. Гистологически это неходжкинская крупноклеточная В-, реже Т- клеточная лимфома. Основными проявлениями заболевания являются боли, гепатомегалия, пальпируемое образование и повышение активности ЩФ и уровня билирубина в сыворотке. В 50% случаев отмечаются лихорадка, ночной пот и уменьшение массы тела. Лимфаденопатия отсутствует. В большинстве случаев УЗИ и К.Т выявляют неспецифическое объёмное образование в печени, однако может отмечаться диффузная гепатомегалия без признаков опухоли. Диагноз устанавливают на основании биопсии печени. В ряде случаев при гистологическом исследовании поначалу можно ошибочно заподозрить карциному или хронический гепатит, в других случаях выявляемый распространённый геморрагический некроз позволяет предположить синдром Бадда—Киари. Полезным диагностическим признаком является наличие распада инфильтрата.

Первичная лимфома печени может быть обнаружена случайно или как осложнение СПИДа [39]. Плохой прогноз отмечается у больных с первичной лимфомой, развившейся на фоне цирроза печени. Нормальный уровень а-фетопротеина и карциноэмбрионального антигена в сочетании с повышенной активностью ЛДГ у больного с наличием объёмного образования в печени наводит на мысль о возможности лимфомы.

ЛЕЧЕНИЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Применение более агрессивной комбинированной полихимиотерапии существенно улучшает прогноз у больных с ходжкинской лимфомой с поражением печени, осложнённым желтухой. Лечение такое же, как при IV стадии заболевания, независимо от наличия желтухи. Аналогичным образом больным с идиопатическим холестазом проводят лечение, соответствующее таковому при лимфоме. При отсутствии эффекта от курса МОРР*-терапии проводят лечение по протоколу ABVD. При сохранении желтухи некоторое улучшение можно получить от локального облучения в умеренных дозах.

При обструкции внепеченочных жёлчных путей проводят дистанционную лучевую терапию. При необходимости производят эндоскопическое или чрескожное стентирование общего печёночного или жёлчною протока.

Если причиной желтухи является лекарственная токсичность, можно изменить терапию или снизить дозы.

Лечение неходжкинской лимфомы, осложнённой желтухой, аналогично лечению при болезни Ходжкина.

При первичной лимфоме печени проводят химиотерапию, реже выполняют лобэктомию

[2].

Лимфосаркома

Узлы лимфосаркомы можно обнаружить в печени, особенно в портальных трактах. Макроскопически они напоминают метастазы карциномы. Печень может также вовлекаться в процесс при гигантоклеточной фолликулярной лимфоме.

Множественная миелома

Воснове этого редкого заболевания лежат пролиферация и агрегация клеток Лангерханса

вретикулоэндотелиальной системе. При электронно-микроскопическом исследовании выявляют трёхслойные палочковидн ые структуры (гранулы Бирбека) в клетках, содержащих также нейроспецифический белок S-100. Это заболевание включает в себя несколько нозологических единиц, имеющих общие симптомы: эозинофильную гранулёму, прот екающую с поражением костей; болезнь Хенда—Ш юллера—Крисчена, для которой характерны эндокринные нарушения, поражение кожи; болезнь Леттерера—Сиве диссеминированного типа, проявляющуюся поражением лёгких, костн ого мозга, кожи, лимфатических узлов, селезёнки, печени. Механизм поражения печени неизвестен. Холестаз обусловлен склерозирующим холангитом с поражением внутрипеченочных протоко в [28] или пролиферацией гистиоцитарных клеток в перипортальных зонах [20]. Поражение пе чени наблюдается у трети больных. Возмож но развитие портальной гипертензии и кровотеч ения из варикозно-расширенных вен пищевода. Печёночная недостаточность, обусловл енная билиарным циррозом, встречается редко. Трансплантация печени даёт хорошие резул ьтаты. При наблюдении за больными в тече ние 7 лет после операции рецидивы заболевания отс утствовали [55].

Рис. 4-8. Внекостномозговое кроветворение. В печёночных синусоидах видны мегакариоциты (указаны стрелками), эритробласты, нормобласты и полиморфные клетки. Окра ска гематоксилином и эози-

ном. См. также цветную иллюстрацию на с. 769.

ретикулоэндотелиальной системы больших количеств липидов. Классификация этих болезней основывается на типе накапливаемого липида: холестерина при ксантоматозе, цереброзида при болезни Гоше, сфингомиел ина при болезни Ниманна—Пика.

Первичный и вторичный ксантоматоз

Холестерин в основном накапливается в коже, сухожильных влагалищах, костях и кровеносных сосудах. Печень поражается редко, однако в печёночной ткани могут выявляться изолированные очаги холестеринсодержащих пенистых гистиоцитов. Исследование печени не имеет диагностического значения.

Болезнь накопления эфиров холестерина [4]

Это редкое заболевание связано с недостаточностью кислой гидролазы эфиров холестерина и имеет относительно доброкачественное течение; наследование происходит по рецессивному типу. Характерна бессимптомная гепатоспленомегалия. Печень оранжевого цвета, с избытком эфиров холестерина и нейтрального жира в гепатоцитах. Отмечается также септальный фиброз.

Болезнь Гоше

Это редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, впервые описано в 1882 г. [17]; встречается в основном у евреев-ашкенази. Является самой частой лизосомальной болезнью накопления, обусловленной дефицитом в лизосомах фермента (3- глюкоцереброзидазы. Указанный дефицит приводит к накоплению субстрата этого фермента в клетках ретикулоэндотелиальной системы всего организма, особенно в клетках печени, костного мозга и селезёнки.

Существует 3 типа заболевания.

Тип 1 (наблюдается у взрослых, имеет хроническое течение) не сопровождается нейронопатией — самый мягкий и наиболее частый (среди евреев-ашкенази 1:500—2000) тип болезни. Центральная нервная система не поражается.

Тип 2 (страдают дети, острое течение с поражением нейронов) встречается редко. Кроме висцеральных поражений, отмечается массивное фатальное поражение нервной системы. Дети погибают в младенческом возрасте.

Тип 3 (ювенильный, имеет подострое течение с поражением нейронов) встречается также редко. Характеризуется постепенным и неравномерным вовлечением нервной системы.

Полиморфизм заболевания обусловлен разнообразием мутаций в структурном гене глюкоцереброзидазы на хромосоме 1, хотя различная по тяжести болезнь может наблюдаться и внутри одного специфического генотипа [33]. Ключевая роль в степени повреждения отводится макрофагальной реакции в ответ на накопление глюкоцереброзида, но механизмы её неизвестны. Однако полный анализ специфических мутаций гена позволяет предсказать клиническое течение заболевания при выявленных генотипах [56].

Типичная клетка Гоше имеет диаметр приблизительно 70—80 мкм, овальную или полигональную форму и бледную цитоплазму. Она содержит два или более гиперхромных ядра, смещённых к периферии, между которыми параллельно друг другу проходят фибриллы (рис. 4-9). Клетка Гоше существенно отличается от пенистых клеток при ксантоматозе или болезни Ниманна—Пика.

Электронно-микроскопическое исследование. Накапливающийся (3-глюкоцереброзид, образующийся из распадающихся клеточных мембран, выпадает в осадок в лизосомах и образует длинные (20—40 мм) трубочки, которые видны при световой микроскопии. Сходные клетки могут

обнаруживаться при хрони ческом миелолейкозе и миеломной болезни, при которых ускорен метаболизм β-глюкоцеребр озида.

Рис. 4-9. Болезнь Го ше. В мазках костного мозга видны крупные бледные клетки Гоше с нитчатой цитоплазмой и эксцентрически расположенным гиперхромным ядром. Окраска по Лейшмену, х600.

Хроническая форм а у взрослых (тип 1)

Это наиболее час то встречающийся тип болезни. В большинстве случаев болезнь выявляется в возрасте до 30 лет и имеет постепенное начало. Течение хроническое. Диагноз может быть впервые устано влен в пожилом возрасте.

Клиническая картин а разнообразна и проявляется необъясним ой гепатоспленомегалией (особенно у детей), спон танными переломами костей или болями в костях и лихорадкой. Возможны также геморраги ческий диатез и неспецифическая анемия.

К клиническим признакам заболевания относят также пигментацию, которая может быть диффузной или очаговой; при этом кожа имеет рыжевато-коричн евый цвет. На нижних конечностях может быть симметричная свинцово-серая пигмента ция за счёт отложения меланина. На конъюнктиве выявляются жёлтые пингвекулы (рис. 4-10).

Рис. 4-10. Болезнь Г оше. По обеим сторонам от зрачка имеются клиновидной формы пингвекулы в виде помутнений, похожих на жир.

Рис. 4-11. Болезнь Гоше. В гистологических препаратах печени межд у тяжами гепатоцитов видны участки, заполненные крупными бледными клетками (G) с маленькими тёмными ядрами. Окраска кармином по Бесту, х250.

Селезёнка огромн ых размеров, печень умеренно увеличе на, гладкая и плотная. Поверхностные лимфатичес кие узлы обычно не поражаются.

Поражение печени часто сопровождается фиброзом и нару шением функциональных печёночных проб. Активность ЩФ часто повышена, иногда возрастает активность трансаминаз [23]. Могут развиться цирроз [43] и асцит. Портальная гипертензи я нередко осложняется кровотечением из варикозн о-расширенных вен пищевода [1].

Рентгенография костей. Длинные трубчатые кости, особе нно дистальные отделы бедренной кости, расшире ны настолько, что имеющееся в норме су жение в надмыщелковой области исчезает. Картина п ри этом напоминает колбочку Эрленмейера.

В мазках костного мозга можно видеть клетки Гоше, имеющие диагностическое значение (см. рис. 4-9).

Аспирационную би опсию печени следует производить при отрицательных результатах стернальной пункции. Поражение печени носит диффузный характер (рис. 4-11).

Изменения перифер ической крови. При диффузном поражении костного мозга отмечается лейко-эритробластическая картина. Напротив, лейкопения и тромбоцитопения с увеличением времени кровотечения мо гут сопровождаться лишь умеренной гипохромной микроцитарной анемией [40].

Диагноз устанавлив ают на основании определения активности β-глюкоцереброзидазы в смеси мононуклеарных клеток, получаемых из венозной крови.

Изменения биохим ических показателей. Активность ЩФ часто повышена. Иногда возрастает активность тран саминаз [231. Уровень сывороточного холесте рина нормальный.

ЛЕЧЕНИЕ

Раньше специфической терапии этой болезни не существовало. О днако в последнее время была доказана клиничес кая эффективность внутривенных введе ний модифицированной плацентарной глюкоцере брозидазы, легли козилированной для избирательного захвата

маннозовым лецитином на макрофагах. При этом отмечаются уменьшение размеров селезёнки и печени и улучшение гематологических показателей. Клинического эффекта удалось добиться, используя меньшие дозы, чем применялись ранее [6, 34], что позволяет снизить стоимость лечения.

При чрезвычайно больших размерах селезёнки, а в ряде случаев при тромбоцитопении или приобретённой гемолитической анемии производят спленэктомию или резекцию селезёнки. Полное удаление селезёнки приводит к более агрессивному поражению костей и повышению риска возникновения злокачественных опухолей [14]. В будущем успешная заместительная ферментная терапия устранит необходимость хирургического вмешательства.

При декомпенсированном циррозе производят трансплантацию печени [43|. Она не устраняет метаболический дефект, и для оценки степени повторного накопления липидов печени необходимо длительное наблюдение. Производят также ТКМ, однако её риск существенно выше, чем при проведении заместительной ферментной терапии.

Острая форма у младенцев (тип 2)

Острая форма болезни проявляется в первые 6 мес жизни. Дети обычно умирают, не достигнув 2-летнего возраста. При рождении ребёнок выглядит здоровым. Затем развиваются поражение головного мозга, прогрессирующая кахексия и нарушение психического развития. Увеличиваются размеры печени и селезёнки, могут пальпироваться также поверхностные лимфатические узлы.

При аутопсии выявляют клетки Гоше в ретикулоэндотелиальной системе. Однако они не обнаруживаются в головном мозге, и патогенез его поражения остаётся неясным.

Болезнь Ниманна-Пика

Это редкое семейное заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается главным образом у евреев. Болезнь обусловлена дефицитом фермента сфингомиелиназы в лизосомах клеток ретикулоэндотелиальной системы, что приводит к накоплению сфингомиелина в лизосомах. Преимущественно поражаются печень и селезёнка.

Клетка имеет характерный вид: бледная, овальной или округлой формы, диаметром 20— 40 мкм. В нефиксированном состоянии в ней видны гранулы; при фиксации жировыми растворителями гранулы растворяются, придавая тем самым клетке вакуолизированный и пенистый вид. Обычно имеется только одно или два ядра. При электронно-микроскопическом исследовании лизосомы видны как пластинчатые миелиноподобные образования. Они содержат аномальные липиды.

Болезнь Нимана—Пика типа А (острая нейронопатическая форма) встречается у детей, которые погибают, не достигнув 2-летнего возраста. Заболевание начинается в первые 3 мес жизни и проявляется анорексией, уменьшением массы тела и задержкой роста. Печень и селезёнка увеличены, кожа становится восковидной и приобретает жёлто-коричневую окраску на открытых частях тела. Поверхностные лимфатические узлы увеличены. В лёгких возникают инфильтраты. Отмечаются слепота, глухота и психические нарушения.

На глазном дне выявляют вишнёво-красные пятна, появляющиеся вследствие дегенерации сетчатки в области макулы.

Анализ периферической крови выявляет микроцитарную анемию, а на более поздних стадиях могут обнаруживаться пенистые клетки Ниманна—Пика.