75) Механизм взаимодействия вируса иммунодефицита с клеткой

Проникнув в организм, вирус в первую очередь атакует клетки, содержащие специфический для него рецептор CD4. 

В большем количестве его имеют Т-хелперы, в меньшем— макрофаги и моноциты.Инфекционная фаза репродукции:

• сначала вирус распознает CD4 рецепторы с помощью своего белка gp 120; 

•  далее следует рецепторопосредованная адсорбция вируса на клетке; 

• потом образуется окаймленная ямка, окаймленный пузырек, рецепторсома; 

• далее происходит раздевание вириона — мембрана вириона сливается с мембраной рецепторсомы, и нуклеокапсид, освобожденный от суперкапсида, выходит в цитоплазму; 

• на пути к ядру нуклеокапсид разрушается, и высвобождается геномная РНК и ассоциированные с ней белки; 

•  РНК с ферментами проникают в ядро.

Собственно фаза репродукции:

• обратная транскриптаза синтезирует на вирионной РНК минус цепь ДНК: РНК+ => ДНК– РНК+; РНК-аза Н разрушает вирионную РНК: ДНК– РНК+ => ДНК–; 

• вирусная ДНК-полимераза синтезирует плюс цепь ДНК: ДНК– => ДНК– ДНК+; 

• на обоих концах этой двухцепочечной ДНК находятся длинные концевые повторы нуклеотидов (LTR — long terminal repeat);

• какое-то время ДНК-провирус может находиться в неактивной форме, но рано или поздно с помощью своей эндонуклеазы он встраивается в хромосому клетки-мишени; 

• интегрированный провирус находится в неактивном состоянии до тех пор, пока данный Т-лимфоцит не будет активирован микробными антигенами или другими иммунокомпетентными клетками; 

• при активации и пролиферации Т-лимфоцитов и моноцитов в большом количестве вырабатывается ДНК-связывающий белок; 

• ДНК-связывающий белок связывается с определенными последовательностями клеточной ДНК и сходными последовательностями LTR ДНК-провируса; 

• таким образом, индуцируется транскрипция, как клеточной ДНК, так и ДНК провируса. При этом ДНК провируса переходит из неактивного состояния в активное, а инфекция — из персистентной в продуктивную. Пребывание вируса в неактивном состоянии может продолжаться очень долго. С момента инфицирования вирусом клетки начинается период вирусоносительства, который может продолжаться 10 и более лет. С момента активации вируса начинается сама болезнь; 

• транскрипция вируса носит сложный характер. Она включает в себя: образование РНК, сплайсинг мРНК; 

• далее происходит трансляция структурных и регуляторных белков. Суперкапсидные белки синтезируются на рибосомах эндоплазматической сети, подвергаются гликозилированию и транспортируются к клеточной мембране. Белок gp41 устанавливается внутри ее, а gp120 — на наружной поверхности; 

• затем транслируются полипептиды разной длины. От одного из них отщепляется протеаза, которая разрезает полипептиды на несколько частей: белки p17, р24, р7, р9, молекулу полимеразного комплекса и молекулу эндонуклеазы; 

• белки р7, р9 и р24 проникают в ядро; 

• белки р7 и р9 связываются с 2 молекулами вирусной РНК и белками-ферментами. Образуется нуклеокапсид; 

• белок р24 покрывает нуклеокапсид и придает сердцевине форму усеченного конуса; 

• белок р17 проникает в ядро и вытаскивает оттуда нуклеокапсид, транспортируется к клеточной мембране и заякоривается в месте, где его ожидают гликопротеиды gp41 и gp120; 

• затем вирус отпочковывается.

В патогенезе можно выделить несколько стадий.

I.Ранняя вирусемическая стадия. На ранних стадиях инфекции вирус реплицируется очень слабо в различные промежутки времени. Можно обнаружить уменьшение CD4+ клеток и возрастание количества циркулирующих ВИЧ-инфицированных CD4 Т-лимфоцитов. Растворимый р24 антиген может быть выявлен в кровотоке не ранее чем через 10 суток после заражения. Вирусемия достигает пика к 20 суткам после заражения. К этому времени в крови появляются специфические антитела.  Анализ лабораторных данных долгоживущих пациентов показывает, что в редких случаях ВИЧ может элиминироваться из организма. Одним из факторов резистентности считается особенность генетической конституции индивидуума (особенности главного комплекса гистосовместимости). Важную роль может играть локализация первичного проникновения вируса иммунодефицита человека.  Например, попадание низких доз вируса на слизистые оболочки может привести к развитию местных иммунных реакций при повторных контактах с возбудителем. В некоторых случаях долгоживущие индивидуумы бывают заражены штаммами с пониженной патогенностью.II.Бессимптомная стадия. В течение 10-15 лет у ВИЧ-инфицированных можно не обнаружить никаких симптомов болезни. В этот период защитные системы организма более или менее эффективно сдерживают репродукцию возбудителя.

Гуморальные реакции:синтез антител. Нейтрализующие антитела против gp41 и gp120 ингибируют вирус иммунодефицита человека. Скорость развития синдрома приобретенного иммунодефицита и смертность среди индивидуумов, у которых отсутствуют нейтрализующие антитела, гораздо выше.

Антитела, обусловливающие реакции антителозависимой цитотоксичности, реагируют с gp160, экспрессируемыми на мембране инфицированных клеток. 

Амплифицирующие (усиливающие) антитела реагируют с gp 41 и усиливают инфекционность вируса иммунодефицита человека по неизвестному механизму. 

Клеточные иммунные реакции осуществляются за счет CD8+ Т-лимфоцитов (цитотоксических лимфоцитов).  Иммуносупрессия. Активация Т-лимфоцитов и прогрессирующее уменьшение количества CD 4+ лимфоцитов.  Активации Т-лимфоцитов способствуют:

• сопутствующая инфекция (например, венерические заболевания); 

• некоторые вирусные компоненты могут действовать как антигены и непосредственно активировать Т-лимфоциты; 

• потребление кокаина может усиливать репликацию вируса иммунодефицита человека.

Усиленная репликация вируса иммунодефицита человека снова приводит к волне вирусемии, выявляемой не более чем за 14 месяцев перед клиническим развитием СПИДа. Со второй волной вирусемии совпадает падение уровня антител.

76) ВИЧ-инфекция — заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Терминальной стадией заболевания является синдром приобретённого иммунного дефицита (СПИД). В отсутствие антиретровирусной терапии средняя продолжительность жизни с ВИЧ-инфекцией составляет от девяти до десяти лет, средняя продолжительность жизни на стадии СПИД составляет около девяти месяцев.

Оппортунистические инфекции у людей с ВИЧ.

Бактериальная пневмония. Заражение бактериями при ВИЧ‐инфекции может развиться в бактериальную пневмонию. Риск повышается, если вы курите или употребляете наркотики. Профилактика ПЦП (пневмоцистной пневмонии) помогает предотвратить и бактериальную пневмонию. Бактерии также могут быть причиной тяжелых желудочно‐кишечных расстройств.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) — широко распространенная генитальная инфекция, вызываемая группой вирусов, объединенных под названием «вирус папилломы человека». ВПЧ легко передается от одного человека другому при сексуальных контактах. Вирус вызывает генитальные бородавки, которые выглядят как шишки на поверхности пениса, влагалища или ануса. Определенные типы ВПЧ также могут становиться причиной возникновения рака шейки матки. Вирус может передаваться от одного человека другому даже при отсутствии симптомов. ВПЧ может передаться каждому, однако у людей с ВИЧ заболевание протекает значительно более серьезно, может многократно возобновляться и длиться долгое время. Лекарственных препаратов от ВПЧ не существует, однако имеются многочисленные способы удаления бородавок и лечения дисплазии шейки матки и ануса, вызываемой ВПЧ.

Гистоплазмоз вызывается грибком, живущим в почве, в которую попадает через птичьи экскременты либо иные органические вещества. В организм человека грибок поступает при вдыхании пыли, содержащего этот грибок. Воздействию грибка подвергаются многие люди, однако обычно в здоровом организме болезнь не развивается. Обычно гистоплазмоз поражает легкие, однако у людей с ослабленной иммунной системой может распространиться и на весь организм. Гистоплазмоз не передается от человека человеку. Лечится гистоплазмоз противогрибковыми препаратами.

Кандидоз (молочница) обычно поражает ротовую полость, гортань, легкие и/или влагалище. Грибки, вызывающие кандидоз, естественным образом присутствуют в человеческом организме, именно они являются причиной большинства случаев заболевания. Часто встречается и у ВИЧ‐отрицательныхлюдей, но ВИЧ‐положительные подвержены ему гораздо больше. Тяжелые случаи кандидоза бывают у людей с иммунным статусом ниже 200 клеток/мл. Кандидоз лечится противогрибковыми препаратами, однако повторные случаи заболевания нередки.

Опоясывающий герпес (Herpes zoster), также известный под названием опоясывающий лишай, вызывается тем же вирусом Herpes Varicella‐zoster, что и ветряная оспа. Хотя этот вирус поражает и ВИЧ‐отрицательных людей, он наиболее широко распространен среди ВИЧ‐положительных ввиду ослабления иммунной системы. Результатом поражения вирусом являются чрезвычайно болезненные высыпания на груди, спине и лице. Высыпания обычно появляются на одном участке тела и держатся несколько недель. Опоясывающий герпес лечатся противогерпесными препаратами и средствами для обезболивания.

Простой герпес (ВПГ) — заболевание, вызываемое вирусом Herpes simplex. Вирус простого герпеса вызывает язвочки на губах («лихорадка») и глазах, а также этот вирус вызывает генитальный или анальный герпес. У людей с ВИЧ высыпания герпеса встречаются чаще и более сильны, чем у ВИЧ‐отрицательных. При низкомиммунном статусе представляет серьезную проблему. Существующие противогерпетические препараты снимают и предотвращают симптомы герпеса, хотя и не вылечивают его полностью. Если вы у вас нет вируса простого герпеса, избегайте заражения, которое может произойти половым путем или при контакте с людьми, болеющими активной формой герпеса.