Медико-биологическое направление в фармации в XVIII-XIX вв. В зарубежных странах. Возникновение гомеопатии.

До начала XIX в. все лекарственные и другие химические соединения готовили из растительного, животного и минерального сырья. Однако первая половина этого века ознаменовалась развитием синтетической органической химии, хотя еще в 1833 г. Берцелиус отрицал возможность получать органические вещества синтетическим путем, полагая, что только «жизненная сила» способна осуществить такой синтез. Позже несостоятельность и бесполезность этого утверждения стала очевидной.

Начало органической химии связано с именами Либиха, Велера, Дюма, Перкина, Кнорра и других ученых.

Юстус Либих (1803-1873). Им проведены исследования в области органической химии, которую он определил как химию сложных радикалов.

–создал методику элементарного органического анализа и является основоположником агрономической и физиологической химии,

– для фармации имело большое значение открытие Либихом хлоралгидрата и хлороформа в 1831 г,

–открыл уксусный альдегид (1835), получил миндальную кислоту,

–исследовал алкалоиды хинин, цинхонин, морфин и конин,

– предложил делить пищевые продукты на жиры, углеводы и белки.

– создал целый ряд оригинальных приборов для аналитических исследований (холодильник Либиха, печь Либиха и др.).

– создал школу, в которой сформировались многие прославленные химики: профессор Московского университета Н. Э. Лясковский, крупный химик-технолог и агрохимик П. А. Ильенков. В области химии взрывчатых веществ с Либихом сотрудничали Л. Н. Шишков и А. А. Фадее.

Фридрих Велер (1800-1882), выдающийся химик, начавший с классических исследований радикала бензоила.

–Цианаты в то время считались неорганическими соединениями. Выпаривая водный раствор цианово-аммонийной соли, Велер в 1824 г. получил мочевину, известную до того исключительно как продукт обмена в животном организме, и это считается первым синтезом природного органического вещества из неорганического. Он исследовал мочевую и бензолгексакарбоновую кислоты и их производные, получил диэтилтеллур, гидрохинон.

Герман Кольбе (1818-1884) Широко известны его работы по синтезу салициловой (1860), муравьиной (1861) и «бензолеиновой» (1861) кислот. В 1843 г. он показал возможность синтеза тетрахлорида, а в 1847 г. – пропионовой кислоты омылением этилцианида, открыв, таким образом, общий метод получения карбоновых кислот из спиртов через нитрилы. Синтез Кольбе салициловой кислоты и других ароматических оксикислот действием угольного ангидрида на феноляты щелочных металлов имел громадное значение для фармации в целом и для фармацевтической промышленности в частности. Кольбе был искусным экспериментатором и изобретателем лабораторной аппаратуры – он одним из первых применил обратный холодильник. Учеником Кольбе был русский химик В. Марковников.

Жан Батист Дюма (1800-1884), Работы Дюма относятся преимущественно к органической химии. В 1827 г. он определил состав ацетона и ряда сложных эфиров. Совместно с П. Булле они пришли к выводу, что в эфире, винном спирте и этилене содержится радикал одного и того же состава – этерин. На этом основании Дюма выдвинул этеринную теорию, как одну из теорий радикалов.

Синтез красителей. Начавшееся в конце XVIII в. во Франции и Англии производство светильного газа привело к подробному изучению продуктов перегонки каменного угля, дерева и нефти. В то время германский химик Август Вильгельм Гофман (1812-1892) находился в Великобритании и исследовал химические вещества, получаемые из каменноугольного дегтя (густой черной жидкости, образующейся при нагревании каменного угля без доступа воздуха). Ученый выделил из каменноугольной смолы анилин и хинолин. В 1843 г. он познакомился с разработанным Н. Н. Зининым способом получения анилина и с тех пор посвятил свои исследования синтезам красителей на его основе.

Однажды Гофман в присутствии Уильяма Генри Перкина (18381907) начал рассуждать о возможности синтеза хинина – ценного лекарственного средства против малярии – из каменноугольного дегтя. Загоревшись этой идеей, Перкин сразу же принялся за дело. Хинин он, конечно, не синтезировал, но достиг большего. Через шесть месяцев его «анилиновый пурпур» (мовеин) стал самым модным красителем тканей, а связанный с ним период истории известен как «сиреневое десятилетие». Перкин стал первым промышленником, организовавшим выпуск этого синтетического красителя. Затем он разработал способ получения анилина из нитробензола, предложил способ синтеза ализарина из продуктов каменноугольного дегтя.

В 1868 г. ученик Байера Карл Гребе (1841-1927) синтезировал другой важный природный краситель – ализарин, который прежде получали из корней марены.

Эти и подобные им достижения заложили основы теории и технологии прикладной химии, благодаря успехам которой жизнь общества преобразилась значительным образом. Эти открытия породили новую отрасль индустрии – крупную химическую промышленность синтетических красителей.

В медицине красители стали использовать для избирательного окрашивания тканей организма и микроорганизмов. Немедленно были начаты работы по поиску красителей, способных убивать микроорганизмы. Эти поиски привели к синтезу целого ряда химиотерапевтических средств. В XX в. проводилось исследование витаминов, гормонов, алкалоидов и во многих случаях было установлено строение их молекул. Например, в 30-х гг. швейцарский химик Пауль Каррер (1889-1971) определил строение каротиноидов – важных растительных пигментов. Американский биохимик, профессор Принстонского университета Эдвард Калвин Кендалл (1886-1972) в 1915 г. выделил основной гормон щитовидной железы, тироксин. Он также получил препарат кристаллического глутатиона и установил его химическое строение. Кендалл занимался исследованием гормонов коры надпочечников .

Фредерик Сенгер (р. 1918, Англия) изучил структуру инсулина (1945). Эта работа послужила основой для синтетического получения инсулина и других гормонов. В 1954 г. американец Винант Дю-Виньо (1901-1978) получил гормон окситоцин – пептид, состоящий из восьми аминокислотных остатков.

Карл Август Фолкерс (р. 1906) впервые выделил (совместно с Э. Симсом) в 1948 г. и детально исследовал витамин В12.

Швейцарский химик-органик и биохимик, Тадеуш Рейхштейн (1897-1996) и Э. Л. Хестон (1898-1975) синтезировали витамин С. В 1933 г.

Рейхштейн создал промышленный метод производства витамина С из сорбита. Кун выделил кристаллы витамина В2 (рибофлавина) из сыворотки молока и из белка яиц, затем синтезировал рибофлавин-5-фосфат. В 1936 г. он выделил витамин В6 (аденин) из дрожжей и предложил его элементарную, а затем и структурную формулы.

Возникновение бактериологии и развитие химиотерапии

Бактерии впервые увидел и описал Антоний Левенгук (1632-1723), который овладел искусством шлифования стекол, изготовил линзы и с их помощью обнаружил animalculal vivae («живых зверьков») в дождевой воде, зубном налете, загнившем мясе и других предметах. К середине XIX столетия в медицине было накоплено множество фактов о роли микроорганизмов в возникновении заразных болезней человека, и прежде всего чумы. Назрела необходимость установления причин нагноения ран. Винодельческая промышленность Франции и других стран требовала решения ряда биотехнологических вопросов: выяснения причин спиртового, уксусного, молочного и других форм брожения. Историческая необходимость выдвинула своего гения, который решил эти вопросы, и им оказался Луи Пастер (1822-1895), французский химик и микробиолог, член Парижской академии наук. Пастер экспериментально доказал, что спиртовое брожение вызывается определенными видами микроорганизмов, а скисание вина связано с попаданием в виноградный сок посторонних видов, вызывающих уксуснокислое брожение. Своими исследованиями Пастер первый указал на истинную роль бактерий в природе как разрушителей всевозможных органических веществ. После изучения роли бактерий в молочнокислом, маслянокислом и уксусном брожении Пастер принялся за изучение брожения белковых веществ, т. е. за изучение гниения, и доказал, что гниение является следствием деятельности микробов. В то же время над проблемой госпитальной гангрены работал английский хирург Джозеф Листер (1828-1912). Его, как и других хирургов, поражало различие в течении заживления ран в зависимости от того, была ли повреждена кожа или нет. Под влиянием работ Пастера Листер пришел к заключению, что «если бы стало возможным лечить раны каким-нибудь веществом, безвредным для тканей человека, но губительным для микробов, попавших в рану, то гниение было бы предотвращено, несмотря на присутствие кислорода воздуха в ране». Листер узнал, что в г. Карлейле отвратительный запах сточной канализации уничтожают карболовой кислотой, и воспользовался этим веществом. С того времени хирургия стала пользоваться различными растворами карболовой кислоты для обработки ран. Госпитальный «антонов огонь» и рожистое воспаление постепенно исчезли. Уничтожая микробов карболовой кислотой, Листер старался избежать вредного действия ее на рану и на кожу. Он испробовал различные мази, металлические щиты, резину, пока не изобрел карболизированную марлю, предварительно смоченную разведенным раствором карболовой кислоты (первым антисептиком). В настоящее время класс антисептических средств достигает примерно 80 наименований: окислители, кислоты и щелочи, альдегиды, соли тяжелых металлов, фенолы, красители, антибактериальные препараты природного происхождения и т. д.

В хирургии первоначальный метод Листера подвергся значительным усовершенствованиям. Антисептика в значительной степени была заменена асептикой, что привело к изготовлению стерильных лекарств и к изобретению приборов и аппаратов для стерильной фильтрации. Необходимость избавления от спор бактерий заставила Пастера и его сотрудников доводить нагревание до 140°С, и это привело к изобретению новых приборов в бактериологической технике. Шамберлен применил для этого паровой котел, в котором температура сжатого пара доводилась до 120°С и более. Автоклав Шамберлена сделался необходимым аппаратом бактериологической лаборатории, а также хирургических и акушерских отделений больниц.

Благодаря стерилизации стали возможны парентеральные вливания. Гениальные идеи и открытия Пастера составили целую эпоху в биологии и медицине и нашли широкое практическое применение. Он явился основоположником микробиологии как фундаментальной науки и основателем французской школы микробиологов, которая оказала существенное влияние на развитие микробиологии в других странах, и в первую очередь – в России.

Примерно в те же годы сформировалась и успешно работала немецкая школа микробиологов во главе с Робертом Кохом (1843-1910). Кох ввел в микробиологическую практику метод выделения чистых культур бактерий на питательных средах, впервые использовал анилиновые красители для окраски микробных клеток. В 1882 г. он выделил возбудителя туберкулеза (палочки Коха), а в 1883 г. – возбудителя холеры (вибрион Коха). С 1886 г. Кох проводит исследования, посвященные лечению и профилактике туберкулеза, им был получен первый противотуберкулезный препарат – туберкулин.

В начале XX столетия произошло и другое важное событие в истории микробиологии, медицины и фармации – становление и развитие химиотерапии. В 1909 г. Пауль Эрлих применил при лечении сифилиса синтетическое соединение сальварсан. Химиотерапевтические идеи Эрлиха, соответствующие его иммунологическим воззрениям, получили свое выражение в концепции «большой стерилизующей терапии». Они заключались в создании химических соединений («волшебных пуль»), которые, избирательно фиксируясь на рецепторах микробной клетки, оказывают угнетающее действие только на нее, не затрагивая при этом клеток организма. Эрлихом было установлено губительное действие на трипаносомы ряда красителей, в частности трипанового красного, который не повреждал при этом клетки макроорганизма. Постепенно Эрлих стал вводить в молекулу красителей мышьяк, сурьму, ртуть и другие элементы. Эти работы привели его к открытию роли арсенобензолов как антиспирохетных веществ, а в 1909 г. им был получен препарат для лечения сифилиса, названный сальварсаном, или препаратом «606». Этот препарат уничтожал трипонемы в организме кроликов, не оказывая на животных токсического действия. Через несколько лет была получена стабильная и легкорастворимая форма сальварсана — неосальварсан. Синтез этих противосифилитических препаратов явился триумфом химиотерапии.

После начала Второй мировой войны потребовались новые лечебные препараты, прежде всего для борьбы с гнойными раневыми инфекциями. Еще в 1928 г. шотландский микробиолог Александр Флеминг (1881 – 1955) обратил внимание на отсутствие роста стафилококков вокруг колоний зеленой плесени – гриба рода Penicillium. Флеминг на уровне своего времени изучил этот факт и предположил, что в этих «чистых» областях присутствует соединение с сильным антибактериальным действием, однако выделить это соединение оказалось непростым делом.

Группе ученых под руководством английского биохимика-патолога (уроженца Австралии) Хоуарда Уолтера Флори (1898-1968) и английского биохимика (уроженца Германии) Эрнста Бориса Чейна (1906-1979) удалось выделить пенициллин и определить его строение. В период с 1942 по 1945 г. была разработана технология получения пенициллина с использованием культуры плесени, которая позволяла получать полтонны продукта в месяц.

В 1958 г. химики научились «снимать» с готового пенициллина бензильную группу и присоединять взамен нее другие органические группы. Некоторые из этих полусинтетических веществ, не имеющих аналогов среди природных соединений, обладали более высокой антибактериальной активностью, чем сам пенициллин. Между сороковыми и пятидесятыми годами XX в. из различных видов микроорганизмов были выделены и другие антибиотики, в частности стрептомицин (Э. Ваксман, 1944).

В начале 30-х годов был синтезирован противомалярийный препарат плазмохин, заменяющий естественный алкалоид хинин. В 1932 г. в Германии был синтезирован второй заменитель хинина – атебрин (акрихин).

В настоящее время химиотерапевтические препараты являются одной из самых обширных групп лекарственных средств. Они включают антибиотики группы пенициллина, цефалоспоринов, тетрациклина, стрептомицина, левомицетина, сюда же входят аитибиотики-аминогликозиды, противогрибковые антибиотики.

Значительную группу составляют сульфаниламиды, производные хиноксалина, 8-оксихинолина и 4-оксохинолина, противотуберкулезные, противомалярийные, противосифилитические, противоглистные препараты, средства для лечения трихомоноза, лейшманиоза, амебиоза и других протозойных инфекций.

Особую группу составляют химиотерапевтические средства для лечения злокачественных новообразований.