21

Министерство здравоохранения россии

НОВОСИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

КАФЕДРА ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Л Е К Ц И Я

Тема: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННЫХ НАРУШЕНИЙ

"Патофизиология гипоталамической системы".

Лекция обсуждена

на методическом

заседании кафедры

"____"_______1996

Протокол N

Новосибирск, 1996 г.

.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Руководство по патологической физиологии. Т. 4, М.-Медицина, 1966, 166-410 с.

2. Эилва Д.Ф., Пеннели П.Р. Клиническая химия в диагностике и лечении. М.- Медицина, 1988.

3. Юдаев Н.А. Биохимия гормонов и гормональной регуляции. - М.-Наука, 1976. - 378 с.

4. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М.- Высшая школа, 1984. - 336 с.

5. Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г., Эпифиз и адаптация организма. Томск, 1982. - 212 с.

6. Фурдуй Ф.Н. Физиолгические механизма стресса и адаптации при остром действии стресс-факторов.- Кишинев, Штиинца, 1986. -230 с.

7. Фмзиология адаптационных процессов. - М.:Медицина, 1986. - 639 с.

9. Голиков П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта. М.- Медицина, 1988. - 285 с.

Учебные вопросы:

Введение.

1. Типовые формы нарушений гипоталамо-гипофизарной системы.

2. Пангипопитуитаризм.

3. Гипофизарный нанизм.

4. Гипоталамо-гипофизарное ожирение.

5. Адинозогенитальная дистрофия (нейроэндокринное, гипоталамическое ожирение).

6. Несахарный диабет.

7. Гипергидропексичесикй синдром (несахарный антидиабет, синдром Пархона).

8. Болезнь Иценко-Кушинга.

9. Акромегалия и гигантизм.

В в е д е н и е

Единство нервной и гуморальной регуляции в организме обеспечивается тесной анатомической и функциональной связью гипофиза и гипоталамуса. Этот комплекс определяет состояние и функционирование всей эндокринной системы.

Гипофиз  - главная железа внутренней секреции, вырабатывающая ряд пептидных гормонов, непосредственно регулирующих функцию периферических желез. Это красновато-серое образование бобовидной формы, покрытое фиброзной капсулой весом 0.5-0.6 г. Он незначительно меняется в зависимости от пола и возраста человека. Общепринятым остается деление гипофиза на две доли, различные по развитию, строению и функциям: переднюю дистальную -  аденогипофиз , заднюю -  нейрогипофиз. Первый составляет около 70% общей массы железы и условно делится на дистальную, воронковую и промежуточную части, второй - на заднюю часть, или долю, и гипофизарную ножку. Железа расположена в гипофизарной ямке турецкого седла клиновидной кости и через ножку связана с мозгом. Кровоснабжение гипофиза весьма обильно и осуществляется ветвями внутренней сонной артерии. Верхние гипофизарные артерии участвуют в кровоснабжении аденогипофиза, а нижние - нейрогипофиза, контактируя при этом с нейросекреторными окончаниями аксонов крупноклеточных ядер гипоталамуса. Так кровь, предварительно пройдя через серединное возвышение гипоталамуса, где обогащается гипоталамическими аденогипофизотропными гормонами (рилизинг-гормонами), попадает к аденогипофизу.

Отток крови, насыщенной аденогипофизарными гормонами, из многочисленных капилляров вторичного сплетения осуществляется по системе вен, которые в свою очередь впадают в венозные синусы твердой мозговой оболочки и далее в общий кровоток.

Иннервация гипофиза осуществляется симпатическими волокнами, следующими по гипофизарным артериям. Начало им дают постганглионарные волокна, идущие через внутреннее сонное сплетение, связанное с верхними шейными узлами. Прямой иннервации аденогипофиза от гипоталамуса нет. В заднюю долю поступают нервные волокна нейросекреторных ядер гипоталамуса.

Аденогипофиз по своей гистологической архитектонике представляет собой весьма сложное образование. В нем различают два типа железистых клеток -  хромофобные  и  хромофильные. Последние, в свою очередь, делятся на ацидофильные и базофильные. Однако следует отметить, что гормоны, продуцируемые железистыми клетками, входящими в состав паренхимы аденогипофиза, из-за многообразия последних в какой-то степени различны по своей химической природе, а тонкая структура секретирующих клеток должна соответствовать особенностям биосинтеза каждого из них.

Промежуточная (средняя)часть гипофиза состоит из нескольких слоев крупных секреторно активных базофильных клеток.

Гипофиз через свои гормоны осуществляет разнообразные функции. В его передней доле вырабатывыается адренокортикотропный гормон (АКТГ), тиреотропный (ТТГ), фолликулостимулирующий (ФСГ), лютеинизирующий (ЛГ), липоторопные гормоны, а также гормон роста - соматотропный (СТГ) и пролактин. В промежуточной доле синтезируется меланоцитостимулирующий гормон (МСГ), а в задней  - накапливается вазопрессин и окситоцин.

Гипофизарные гормоны представляют группу белковых и пептидных гормонов и гликопротеидов. Из гормонов передней доли гипофиза наиболее изучен  АКТГ. Он вырабатывается базофильными клетками. Основная его физиологическая функция-стимуляция биосинтеза и секреция стероидных гормонов корой надпочечников. АКТГ также проявляет миланоцитостимулирующую липотропную активность. В 1953 г. он был выделен в чистом виде. В дальнейшем была установлена его химическая структура, состоящая у человека и ряда млекопитающих из 39 аминокислотных остатков. АКТГ не обладает видовой специфичностью. В структуре гормона два участка пептидной цепи, один из которых обеспечиват обнаружение и связывание АКТГ с рецептором АКТГ, по-видимому, связывается за счет взаимодействия электрических зарядов гормона и рецептора.

Меланоцитостимулирующая активность АКТГ обусловлена присутствием в молекуле N-концевого участка, состоящего из 13 аминокислотных остатков и повторяющего структуру - меланоцитостимулирующего гормона. Этот же участок содержит гептапептид, присутствующий в других гормоная гипофиза и обладающий некоторой адренокортикотропной, меланоцитостимулирующей и липотропной активностями.

Ключевым моментом в действии АКТГ следует считать активацию фермента протеинкиназы в цитоплазме с участием ц-ЦМФ. Фосфорилированная протеинкиназа активирует фермент эстеразу, превращающий эфиры холестерина в свободное вещество в жировых каплях. Белок, синтезированный в цитоплазме в результате фосфорилирования рибосом, стимулирует связывание свободного холестерина с цитохромом Р-450 и перенос его из липидных капель в митохондрии, где присутствуют все ферменты, обеспечивающие превращение холестерина в кортикостероиды.

 Тиреотропный гормон (ТТГ) - тиротропин - основной регулятор в развитии и функционирования щитовидной железы, процессов синтеза и секреции тиреоидных гормонов. Этот сложный белок (гликопротеид) состоит из альфа- и бета-субъединиц. Структура первой субъединицы совпадает с альфа-субъединицей лютеинезирующего гормона. Более того, она в значительной

степени совпадает у разных видов животных.

 Гонадотропные грмоны (гонадотропины)  представлены в организме в виде ЛГ и  ФСГ . Функциональное предназначение этих гормонов сводится к обеспечению репродуктивных процессов у особей обоего пола. Они, как и ТТГ, являются сложными балками - гликопротеидами. ФСГ индуцирует созревание фолликулов в яичниках у самок и стимулирует сперматогенез у самцов. ЛГ вызывает у самок разрыв фолликула с образованием желтого тела и стимулирует секрецию эстрогенов и прогестерона. У самцов этот же гормон ускоряет развитие интерстициальной ткани и секрецию андрогенов. Эффекты действия гонадотропинов зависимы друг от друга и протекают синхронно. Динамика секреции гонадотропинов у женщин меняется в ходе менструального цикла и достаточно подробно изучено. В преовуляторную (фолликулярную фазу цикла содержание ЛГ находится на довольно низком уровне, а ФСГ - увеличено. По мере созревания фолликула секреция эстрадиола повышается, что способствует повышению продуцирования гипофизом гонадотропина и возникновению циклов как ЛГ, так и ФСГ, т.е. половые стероиды стимулируют секрецию гонадотропинов.

Нативный ЛГ очень стабилен к действию протеолитических ферментов, однако бета-субъединица быстро расщепляется хемотрипсином, а бета-субъединица трудно гидролизируется ферментом, те. она выполняет защитную роль, предотвращая доступ хемотрипсины к пептидным связям. Что касается химической структуры ФСГ, то в настоящее время исследователи не получили окончательных результатов. Так же, как и ЛГ, ФСГ состоит из двух субъединиц, однако бета-субъединица ФСГ отличается от бета-субъединицы ЛГ.

В процессах репродукции активное участие принимает еще один гормон- пролактин (лактогенный гормон). Основные физиологические свойства пролактина у млекопитающих проявляются в виде стимуляции развития молочных желез и лактации, роста сальных желез и внутренних органов. Он способствует проявлению эффекта стероидов на вторичные половые признаки у самцов, стимулирует секреторную активность желтого тела у мышей и крыс и участвуют в регуляции жирового обмена7 Много внимания уделяет пролактину в последние годы как регулятору материнского поведения, такая полифункциональность объясняется его эволюционным развитием.

Еще более широким спектром действия, чем пролактин, обладает гормон роста - соматотропин. Как и пролактин, он вырабатывается ациддофильными клетками аденогипофиза. СТГ стимулирует рост скелета, активирует биосинтез белка, проявляет жиромобилизирующий эффект, способствует увеличению тела. Кроме того, он координирует обменные процессы. Участие гормона в последних подтверждается фактором резкого увеличения его секреции гипофизом, например, при снижении сахара в крови.

В аденогипофизе синтезируется много как пептидных, так и белковых веществ, обладающих  жиромобилизирующим действием, а тропные гормоны гипофиза - АКТГ, СТГ, ТТГ и другие оказывают липотропное действие. В последние годы особенно выделены бета- и гамма-липопротеидные гормоны (ЛПГ). Наиболее подробно изучены биологические свойства бета-ЛПГ, которые помимо липотропной активности, проявляют также меланиностимулирующие, кортикотропиностимулирующие и гипокальцемическое действие, а также производит инсулиноподобный эффект.

 Меланоцитостимулирующий  гормон, синтезирующийся в промежуточной доле гипофиза, по своей биологической функции стимулирует биосинтез кожного пигмента меланина, способствует увеличению размеров и количества пигментных клеток меланоцитов в кожных покровах земноводных. Эти качества МСГ используются при биологическом тестировании гормона. Различают два типа гормона альфа- и бета-алфа-МСГ. Показано, что альфа-МСГ не обладает видовой специфичностью и имеет одинаковое химическое строение у всех млекопитающих. Молекулы его представляют собой пептидную цепь, состоящую из 13 аминокислотных остатков. Бета-МСГ, напротив, обладает видовой специфичностью, и структура его различается у разных животных.

В  задней доле  гипофиза скапливаются  вазопрессин  и  окситоцин, которые синтезируются в гипоталамусе. Вазопрессин в нейронах супраоптического ядра, а окситоцин - паравентрикулярного. Далее они переносятся в гипофиз. Следует подчеркнуть, что в гипоталамусе вначале синтезируется предшественник гормона вазопрессина. Одновременно там же продуцируется белок-нейрофизин 1-го и 2-го типов. Первый связывает окситоцин, а второй - вазопрессин. Эти комплексы мигрируют в виде нейросекреторных гранул в цитоплазме вдоль аксонов и достигают задней доли гипофиза, где нервные волокна заканчиваются в стенке сосудов и содержимое гранул поступает в кровь. Вазопрессин и окситоцин - первые гипофизарные гормоны с полностью установленной аминокислотной последовательностью. По своей химической структуре они представляют собой нонапептиды с одним дисульфидным мостиком.

Рассматриваемые гормоны проявляют разнообразные биологические эффекты: стимулируют транспорт воды солей через мембраны, оказывают вазопрессорное действие, усиливают сокращение гладкой мускулатуры матки при родах, повышают секрецию молочных желез. Следует отметить, что вазопрессин обладает более высокой, чем окситоцин, антидиуретической активностью, тогда как последний сильнее действует на матку и молочную железу. Основным регулятором секреции вазопрессина является потребление воды, в почечных канальцах он связывается с рецепторами в цитоплазматических мембранах с последующей актвацией в них фермента аденилатциклазы. За связывание гормона с рецептором и за биологический эффект отвечают разные участки молекулы.

Гипофиз, связанный через гипоталамус со всей НС, объединяет в функциональное целое эндокринную систему, участвующуюв обеспечении постоянства внутренней среды организма (гомеостаз). Внутри эндокринной системы гомеостатическая регуляция осуществляется на основе принципа обратной связи между передней долей гипофиза и железами - "мишенями" (щитовидная железа, кора надпочечников, гонады). Избыток гормона, вырабатываемого железой - "мишенью", тормозит, а его недостаток - стимулирует секрецию и выделение соответствующего тропного гормона. В систему обратной связи включается гипоталамус. Именно в нем находятся чувствительные к гормонам желез -"мишеней" рецепторные зоны. Специфически связываясь с циркулирующими в крови гормонами и меняя ответную реакцию в зависимости от концентрации гормонов, рецепторы гипоталамуса передают свой эффект в соответствующие гипоталамические центры, которые координируют работу аденогипофиза, выделяя гипоталамические аденогипотрофные гормоны. Таким образом, гипоталамус следует рассматривать как нейроэндокринный мозг.

 ГИПОТАЛАМУС определяется как подбугорье, которое занимает часть промежуточного мозга, расположенного книзу от таламуса под гипоталамической бороздой, и представляет собой скопление нервных клеток с многочисленными афферентными и эфферентными связями. Гипоталамус - высший вегетативный центр, координирующий функции различных внутренних систем, адаптируя их к целостной деятельности организма. Он имеет существенное значение в поддержании оптимального уровня обмена веществ (белкового, углеводного, жирового, минерального, водного) и энергии, в регуляции температурного баланса организма, деятельности пищеварительной, сердечно-сосудистой, выделительной, дыхательной и эндокринной систем. Под контролем гипоталамуса находятся следующие железы внутренней секреции: гипофиз, щитовидная и половые железы, надпочечники, поджелудочная железа.

Регуляция тропных функций гипофиза осуществляется путем выделения гипоталамических нейрогомонов, поступающих в железу через портальную систему сосудов. Между гипоталамусом и гипофизом существует обратная связь, с помощью которой регулируются их секреторные функции. Эту связь принято называть короткой в отличие от длиной, соединяющие железы - "мишени" и гипоталамус или гипофиз, и ультракороткой обратной связи, замыкающейся в той же структуре, в которой идет выделение гормона. Процесс секреции тропных гормонов гипофиза контролируются как со стороны периферических гормонов, так и гипоталамических рилизинг-грмонов. В гипоталамусе обнаружено семь гипоталамических нейрогормонов, активирующих, и еще три - ингибирующих выделение тропного гормона гипофиза. Классификация гипоталамических гормонов основана на их способности стимулировать или угнетать выделение соответствующего гормона гипофиза. К первой группе относятся кортиколиберин-рилизинг-гормон АКТГ, или кортикотропные (КРГ); тиролиберин-тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ); люлеберин-рилизинг-гормон, лютеинезирующего гормона (ЛГ-РГ); фоллиберин-рилизинг-гормон фолликулостимулирующегогормона (ФСГ-РГ); соматолиберин-соматотропин-рилизинг-гормон (СРГ); пролактолиберин-прлактин-рилизинг-гормон (ПРГ); меланолиберин-рилизинг-гормон меланостимулирующего гормона (МИФ). Ко второй группе: пролактостотин-пролактинингибирующий гормон (ПИФ); меланостатинингибирующий гормон меланоцистостимулирующего гормона МИФ); соматотропин-соматостатин-ингибирующий фактор (СИФ). К гипоталамическим нейрогормонам следует отнести авзапресин (ВП) и окситоцин, продуцируемые нервными клетками крупнклеточных ядер гипоталамуса, которые транспортируют по собственным аксонам в заднюю долю гипофиза. Все гипоталамические нейрогормоны представляют собой вещества пептидной природы. Содержание нейрогормонов в гипоталамусе очень незначительно и выражается в нанограммах.

Тесные связи гипоталамуса с другими структурами ЦНС обусловливают его участие во многих других физиологических процессах жизнедеятельности организма-терморегуляции, пищеварении и регуляции кровяного давления, чередовании сна и бодрствования. Ему принадлежит главная роль в формировании основных влечений организма - мотиваций. В основе этого лежит способность гипоталамических нейронов специфически реагировать на изменение рН крови, напряжение углекислоты и кислорода, содержание ионов, особенно калия и натрия. Иначе говоря, клетки гипоталамуса выполняют функцию рецепторов, воспринимающих изменение гомеостаза, и обладают способностью трансформировать гуморальные изменения внутренней среды в нервный процесс. Возникающее в клетке гипоталамуса возбуждение распространяется на соседние структуры головного мозга. Это ведет к мотивационному возбуждению, сопровождающемуся качественными биологическим своеобразием поведения.

Гипоталамические нейрогормоны являются высокоактивными физиологическими соединениями, занимающими ведущее место в системе обратных связей между гипоталамусом, гипофизом и железами-"мишенями". Физиологическое действие нейрогормонов сводится к увеличению или снижению концентрации соответсвующих тропных гормонов в крови. Гормональная регуляция начинается с процесса синтеза и секреции гормонов в железах внутреннй секреции. Они функционально взаимосвязаны представляют единое целое. Процесс биосинтеза гормонов, осуществляемый в специализированных клетках, протекает спонтанно и закреплен генетически.

Прямая трансляция генетического материала в случаях выделения большенства полипептидных гормонов часто приводит к образованию малоактивных предшественников - полипептидных препрогормонов (прегормонов). Биосинтез полипептидного гормона складывается из двух различных этапов: рибосомального синтеза неактивного предшественника на матрице мРНКи посттрансляционного образования активного гормона. Первый этап протекает обязательно в клетках аденогипофиза, второй же может осуществляться и вне его.

Выделение гормонов происходит, как правило, спонтанно, причем не непрерывно и равномерно, а импульсивно, отдельными дискретными порциями. Это обусловлено, по-видимому, циклическим характером процесса биосинтеза, внутриклеточного депонирования и транспорта гормонов. В условиях физиологической нормы секреторный процесс должен обеспечить определенный базальный уровень гормонов в циркулирующих жидкостях.

Главным структурно-функциональным элементом секреторного процесса белково-пептидных гормонов являются секреторные гранулы или везикулы. Это особые морфологические образования овоидной формы различного размера (100-600 нм), окруженные тонкой липопротеидной мембраной. Секреторные гранулы гормонпродуцирующих клеток возникают из комплекса Гольджи.

Пусковым моментом в процессе секреции белково-пептидных гормонов является повышенное образование АМФ (цАМФ) и увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция, которые проникают через плазматическую мембрану и стимулируют переход гормональных гранул к клеточной мембране.

Рассматривая процессы регуляции синтеза и секреции гипофизарных гормонов, следует, прежде всего, указать на гипоталамус с его особенностью синтезировать и секретировать нейрогормоны - рилизинг-гормоны. Как указывалось, регуляции аденогипофизарных гормонов осуществляется с помощью рилизинг-гормонов, синтезируемых в определенных ядрах гипоталамуса. Мелкоклеточные элементы этих структур гипоталамуса имеют проводящие пути, которые контактируют с сосудами первичной капиллярной сети, через которые и поступают рилизинг-гормоны, достигая аденогипофизарных клеток.

Рассматривая гипоталамус как нейроэндокринный центр, т.е. как место трансформации нервного импульса в специфический гормональный сигнал, носителем которого являются рилизинг-гормоны, ученые исследуют возможность влияния различных медиаторных систем непосредственно на процессы синтеза и секреции аденогипофизарных гормонов. С помощью усовершенствованных методических приемов исследователи выявили, например, роль дофамина в регуляции секреции ряда тропных гормонов аденогипофиза. В данном случае дофамин выступает не только как нейромедиатор, упорядочивающий функцию гипоталамуса, но и в качестве рилизинг-гормонов, принимающего участие в регуляции функции аденогипофиза. Факт двойного контроля синтеза и секреции аденогипофизотропных гормонов в настоящее время установлен. Основной же точкой приложения различных нейромедиаторов в системе регуляции гипоталамических рилизинг-гормонов являются структуры гипоталамуса, в которых они синтезируются. В гипоталамусе рилизинг-гормоны локализированы в определенных областях или ядрах. Так, например, ЛГ-РГ локаливан в переднем и медиобазальном гипоталамусе, ТРГ - в области среднего гипоталамуса, КРГ - в основном в его задних отделах. Это не исключает также и диффузного распределения в железе нейрогормонов.

Основная функция аденогипофизарных гормнов сводится к активации ряда периферических эндокринных желез (коры надпочечников, щитовидной железы, гонад). Тропные гормоны гипофиза - АКТГ, ТТГ, ЛГ и ФСГ, СТГ - вызывают специфические ответные реакции. Так, первый вызывает разрастание (гипертрофию и гиперплазию) пучковой зоны адреналовой коры и усиление в ее клетках синтеза глюкокортикоидов; второй - главный регулятор морфогенеза фолликулярного аппарата щитовидной железы, различных стадий синтеза и секреции тиреоидных гормонов; ЛГ - основной стимулятор овуляции и образования желтого тела в яичниках, роста интерстициальных клеток в семенниках, синтеза эстрогенов и гонодальных андрогенов; ФСГ вызывает ускорение роста овариальных фолликулов, сенсибилизирует их к действию ЛГ, а также активирует сперматогенез; СТГ, действуя стимулирующим образом на выделение печенью соматомединов, определяет линейный рост организма к анаболических процессов способствует проявлению дйствия гонадотропинов.

Следует также отметить, что тропные гормоны гипофиза, проявляя свое действие как регулятора функции периферических эндокринных желез, способны оказать прямой2 эффект. Так, например, АКТГ как главный регулятор синтеза глюкокортикоидов вызывает ряд экстраадреналовых эффектов, в частности липолитических и меланоцитостимулирующий.

Гормоны гипоталамо-гипофизарного происхождения, т.е. белково-пептидные, очень быстро исчезают из крови. Период их полураспада не превышает 20 мин. и в большинстве случаев продолжается 1-3 мин. Белково-пептидные гормоны быстро накапливаются в печени, где происходит их интенсивная деградация под действием специфических пептидаз. Этот процесс может наблюдаться в других тканях, а также в крови. Метаболиты белково-пептидных гормонов выводится, по-видимому, преимущественно в форме свободных аминокислот, их солей и небольших пептидов. Они экскретируются в первую очередь с мочой

Гормоны чаще всего обладает достаточно выраженной тропностью физиологического действия. Например, АКТГ действует на клетки коры надпочечников, жировой ткани, нервной ткани; гонадотропины - на клетки гонад, гипоталамуса и ряда других структур, т.е. на органы-, ткани, клетки-"мишени". Гормоны гипофиза и гипоталамуса обладают широким спектром физиологического действия на клетки разного типа и на разные обменные реакции в одних и тех же клетках. Структуры организма по степени зависимости их функций от действия тех или иных гормонов подразделяются на гормонзависимые и гормончувствительные. Если первые полностью обусловлены наличием гормонов полноценной дифференцировки и функционирования, то гормоночувствительные клетки отчетливо проявляют свои фенотипческие признаки и без соответствующего гормона, степень проявления которых модулируется им в разном диапазоне и определяется за счет наличия особых рецепторов у клетки.

Взаимодействие гормонов с соответствующими рецепторами белками сводится к нековалентныму, обратимому связыванию гормональных и рецепторных молекул, в результате чего образуются специфические белковые комплексы, способные включать множественные гормональные эффекты в клетки. Если рецепторный белок в ней отсутствует, то она резистентна к действию физиологических концентраций гормона. Рецепторы являются необходимыми периферическими представителями соответствующей эндокринной функции, обусловливающими исходную физиологическую чувствительность реагирующей клетки к гормону, т.е. возможность и интенсивность приема, проведения и реализации гормонального синтеза в клетке.

Эффективность гормонального синтеза клеточного метаболизма определяется как количеством активного гормона, поступающего в клетку - "мишень", так и уровнем содержания рецепторов в ней.