uchebnik

101

Весьма перспективно применение комбинаций химиотерапевтических препаратов с различными механизмами и спектром действия. Например, при эмпирической терапии, т.е. при неизвестной чувствительности возбудителей, желательно комбинировать препараты с взаимодополняющим спектром действия (для расширения спектра действия фторхинолонов на анаэробы и простейшие рекомендуется их комбинация с метронидазолом/трихополом, обладающим бактерицидным действием по отношению к этим микроорганизмам).

Однако при комбинированном применении препаратов необходимо учитывать их лекарственную совместимость. Например, совместное назначение тетрациклинов с пенициллинами противопоказано, т.к. тетрациклины уменьшают бактерицидное действие пенициллинов.

В заключение интересно также отметить, что препараты, содержащие одно и то же вещество в качестве активного действующего начала, могут носить различные торговые названия, т.к. выпускаются разными фирмами. Например, комбинированный препарат из сульфаниламидов и триметоприма - котримоксазол, в странах СНГ больше известен как бисептол или бактрим, а один из фторхинолонов - ципрофлоксацин, известен и широко применяется в практике как ципробай, цифран, квинтор, неофлоксин.

9.4. Химиотерапия вирусных инфекций.

Большинство известных химиотерапевтических препаратов не обладает противовирусной активностью. Да это и понятно. Ведь механизм их действия основан на подавлении микробного метаболизма, а у вирусов его нет.

Антибиотики и сульфаниламиды при вирусных инфекциях используют с целью профилактики бактериальных осложнений.

Тем не менее в настоящее время разрабатываются и применяются средства, обладающие противовирусной активностью. Прежде всего это аномальные нуклеозиды. По строению они близки нуклеозидам вирусных нуклеиновых кислот. Но включенные в состав нуклеиновой кислоты они не обеспечивают ее нормально функционирование. К таким препаратам относится азидотимидин - препарат активный в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция). Недостаток этих препаратов в их высокой токсичности для клеток макроорганизма.

Вторая группа препаратов нарушает процессы адсорбции вирусов на клетках. Они менее токсичны, обладают высокой избирательностью и весьма перспективны. Это тиосемикарбозон и его производные, ацикловир (он же завиракс) (герпетическая инфекция), ремантадин и его производные (грипп А) и др..

102

Как указывалось выше универсальным средством терапии вирусных инфекций является интерферон.

103

Часть вторая

МЕДИЦИНСКАЯ БАКТЕРИОЛОГИЯ

Глава 10. Возбудители острых кишечных инфекций.

Острые кишечные инфекции широко распространены во всем мире и характеризуются фекально-оральным путем распространения и первичной локализацией возбудителя в кишечнике. Это большая группа этиологически неоднородных заболеваний, возбудители которых принадлежат к различным группам микроорганизмов.

Наиболее распространенными протозойными кишечными инфекциями являются лямблиоз, амебиаз, криптоспоридиоз.

К бактериальным возбудителям острых кишечных инфекций относятся в первую очередь представители семейств Enterobacteriaceae (рода: Shigella, Salmonella, Escherihia, Yersinia и др.), Vibrionaceae (род Vibrio), Bacillaceae (представитель рода Bacillus - B.cereus, рода Clostridium - C.botulinum, C.difficile), Spirillaceae (род Campylobacter).

Вирусы-возбудители острых кишечных инфекций - это ротавирусы, вирус Норфолка, некоторые серовары аденовирусов, энтеровирусы, в том числе вирус гепатита А, и вирус гепатита Е.

Возбудители бактериальных кишечных инфекций.

10.1. Возбудители эшерихиозов.

Возбудители эшерихиозов относятся к семейству Enterobacteriaceae, роду Escherichia, который по биохимическим свойствам делится на 11 видов, из них наибольшее значение в патологии человека имеет вид E.coli. E.coli внутри вида делится на серогруппы и серовары, ферментовары, фаговары, колицино- и колициногеновары. По патогенным возможностям различают патогенные (или диареегенные) и условно-патогенные E.coli.

E.coli - палочки средней величины с закругленными концами, располагаются беспорядочно; не образуют спор; некоторые штаммы имеют микрокапсулу; подвижны, но встречаются и неподвижные варианты. Грамотрицательны. Факультативные анаэробы. E.coli не требовательны к питательным средам. На мясо-пептонном агаре образуют круглые, выпуклые, средней величины, полупрозрачные, бесцветные колонии. В жидкой среде вызывают диффузное помутнение. E.coli обладают высокой ферментативной активностью. Расщепляют углеводы с образованием кислоты и газа (имеются безгазовые варианты). E.coli ферментируют лактозу(встречаются

104

лактозонегативные варианты эшерихий). На диффференциальнодиагностических средах для энтеробактерий лактозопозитивные E.coli формируют окрашенные колонии.

E.coli обладают О-, К- и Н-антигенами. Каждый из антигенов неоднороден: О-антиген насчитывает более 170 разновидностей, К-антиген - более 100, Н-антиген - 57. Строение О-антигена определяет принадлежность к серогруппе; К- и Н-антигенов - к серовару.

У условно-патогенных кишечных палочек основным фактором вирулентности является образование эндотоксина. Диареегенные кишечные палочки в зависимости от своих биологических свойств делятся на 4 группы: энтеротоксигенные (ЕТЕС), энтероинвазивные (ЕIЕС), энтеропатогенные (ЕРЕС), энтерогеморрагические (ЕНЕС). Основным фактором вирулентности ЕТЕС является экзоэнтеротоксин, сходный по своим свойствам с холерогеном; ЕIЕС - способность к инвазии и внутриэпителиальному размножению; ЕРЕС - способность к ограниченной инвазии и ЕНЕС - продукция двух типов шигаподобных токсинов.

Заболевания, вызываемые E.coli, делят на 2 группы: энтеральные (кишечные, эпидемические) эшерихиозы и парэнтеральные. Парэнтеральные эшерихиозы вызывают условно-патогенные E.coli - представители нормальной микрофлоры. При снижении иммунологической реактивности кишечная палочка может покидать место своего постоянного обитания (кишечник) и гематогенно либо лимфогенно распространяется, вызывая гнойновоспалительные процессы самой различной локализации.

Энтеральные эшерихиозы - это типичные антропонозные кишечные инфекции. Они регистрируются в виде спорадических случаев заболевания, либо вспышек, дифференцируются по патогенезу, микробиологическим, клиническим и эпидемиологическим параметрам. Вызываются только диареегенными кишечными палочками, которые относятся к 47 определенным серогруппам.

Энтеротоксигенные кишечные палочки поражают тонкий кишечник и вызывают заболевания, по клинической картине сходные с легкой формой холеры. Энтероинвазивные кишечные палочки обладают тропизмом к эпителиальным клеткам нижней части подвздошной и толстой кишки. Вызывают заболевания, клиническая картина которых сходна с дизентерией. Энтеропатогенные кишечные палочки поражают тонкий кишечник и вызывают колиэнтериты у детей первого года жизни. Энтерогеморрагические кишечные палочки поражают слепую, восходящие и поперечные отделы толстого кишечника. Вызываемые ими заболевания характеризуются симптомами гемоколита; нередко развивается уремический гемолитический синдром.

После перенесенного заболевания развивается непрочный и непродолжительный иммунитет.

Основным методом микробиологической диагностики эшерихиозов является бактериологическое исследование. Материалом для посева при

105

энтеральных эшерихиозах являются фекалии, при парэнтеральных - гнойное отделяемое, при септических формах - кровь. Для диагностики эшерихиозов возможно использование методов иммуноиндикации и генной диагностики.

Для этиотропной терапии используют антибиотики. Специфическая профилактика не разработана.

10.2. Возбудители дизентерии.

Возбудители дизентерии относятся к семейству Enterobacteriaceae, роду Shigella.

Шигеллы - палочки средней величины, располагаются беспорядочно, с закругленными концами. Неподвижны, спор, капсул не образуют. Грамотрицательные. Факультативные анаэробы. Хорошо растут на простых питательных средах. На мясо-пептонном агаре образуют круглые, выпуклые, средней величины, полупрозрачные, бесцветные колонии. В жидкой среде вызывают диффузное помутнение. Шигеллы ферментируют углеводы, с образованием кислоты без газа. Не ферментируют лактозу (только шигеллы Зонне медленно, на 3-5 день расщепляют этот углевод).

Шигеллы имеют О-антиген, его неоднородность позволяют выделить внутри вида серовары и подсеровары. Некоторые представители шигелл обладают К-антигеном.

Классификация шигелл основана на биохимических свойствах (ферментация маннита и лактозы) и антигенном строении. Род Shigella включает 4 вида. (таблица 6).

Таблица 6

Международная классификация шигелл.

Shigella dysenteriae не ферментируют манит и лактозу, представители групп В, С и D маннитпозитивны, а S.sonnei медленно (в течение 2 суток) могут сбраживать лактозу.

Основным фактором вирулентности шигелл является их способность к инвазии и внутриэпителиальному размножению. Вирулентные штаммы шигелл обладают специфическими белками наружной мембраны, синтез которых детерминируется плазмидой. Эти белки взаимодействуют с рецепторами плазмолемы эпителиальных клеток толстого кишечника и побуждают клетку к захвату шигелл. Все известные виды шигелл синтезируют цитотоксический

106

энтеротоксин, синтез которого детерминирован хромосомными генами. Наиболее выражена способность к продукции этого токсина у S.dysenteriae, 1 (шигелл Григорьева-Шига). Токсин Шига и шигаподобные токсины остальных видов шигелл обладают одновременно цитотоксической, энтеротоксической, нейротоксической и нефротоксической активностью. Все виды шигелл образуют эндотоксин, который защищает микробную клетку от действия гуморальных и клеточных механизмов защиты хозяина.

Дизентерия - антропонозная инфекция. Патогенез дизентерии обусловлен прикреплением, проникновением и размножением шигелл в колоноцитах, освобождением возбудителей в комплексе с разрушенными элементами эпителия, возникновением вторичного и последующих тканевых популяционных циклов. Циклы внутриклеточной репродукции шигелл повторяются в связи с формированием, так называемых, инфектонов. Они способствуют вторичной имплантации возбудителей и распространению инфекционного процесса по поверхности слизистой. Плазмидонесущие клоны шигелл способны к лизису фагоцитарной вакуоли и переходу из клетки в клетку. В результате гибели эпителиальных клеток на слизистой толстого кишечника образуются эрозии и язвы, окруженные перифокальным воспалением.

Бактериальная дизентерия - общеинфекционное заболевание с преимущественным поражением слизистой и тканей толстого кишечника и характерными симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта: тенезмы, частый жидкий ступ с примесями слизи и крови.

Размножение шигелл в кишечнике сопровождается формированием нового соотношения его микробиоценоза. У 69% больных дизентерией развивается дисбактериоз кишечника.

После перенесенного заболевания развивается местный иммунитет, основным механизмом которого являются секреторные IgA. Антитела к антигенам возбудителя классов IgM и IgG появляются в сыворотке уже в первую неделю заболевания, но они не формируют напряженного иммунитета.

Основным методом микробиологической диагностики дизентерии является бактериологическое исследование фекалий. Возможно использование методов серодиагностики, иммуноиндикации и молекулярно-генетических.

Этиотропное лечение дизентерии проводится химиотерапевтическими препаратами. Для коррекции дисбиоза назначают пробиотики.

С целью профилактики в очагах возможно использование дизентерийного бактериофага.

10.3. Сальмонеллы.

Возбудители сальмонеллезов относятся к семейству Enterobacteriaceae, роду Salmonella.

107

Сальмонеллы - палочки, средней величины, располагаются беспорядочно, большинство из них подвижны, спор и капсул не образуют.

Грамотрицательны. Факультативные анаэробы.

Большинство сальмонелл хорошо растут на простых питательных средах. На поверхности плотных сред они образуют небольшие колонии, в жидких средах - диффузное помутнение среды.

Ферментативные свойства сальмонелл разнообразны; углеводы они расщепляют с образованием кислоты и газа (исключение составляют S.typhi, ферментирующие углеводы до кислоты); лактозу сальмонеллы не ферментируют.

Антигенная структура сальмонелл достаточно сложна. Они обладают О-, К- и Н-антигенами. Различают 65 разновидностей О-антигена, которые обозначаются арабскими цифрами (1, 2, 3...). Н-антиген сальмонелл существует в двух фазах: специфической, обозначаемой прописными латинскими буквами (a, b, d ...), и неспецифической, обозначаемой арабскими цифрами.

Все сальмонеллы по биохимическим свойствам разделены на два вида: S. bongori и S.choleraesuis. S. bongori включает менее 10 очень редких сероваров. Все остальные (более 2500 сероваров) относятся к виду S.choleraesuis. Согласно предложенной Кауфманом и Уайтом схеме сальмонеллы в соответствии с содержанием тех или иных О-антигенов разделены на 65 серогрупп; серогруппы обозначают заглавными буквами латинского алфавита. Внутри серогрупп сальмонеллы делятся на серовары; принадлежность к серовару определяется специфической фазой Н-антигена.

Вид S.cholerasuis по биохимическим свойствам может быть подразделен на 6 подвидов: arizonae, choleraesuis, diarizonae, houtenae, salamae, indica.

По признаку патогенности для человека сальмонеллы делятся на две группы: патогенные только для человека и патогенные для человека и животных. Представители первой группы вызывают брюшной тиф и паратифы, представители второй - сальмонеллезы.

Основными факторами патогенности сальмонелл является их способность проникать в макрофаги и размножаться в них, а также продукция эндотоксина.

10.3.1. Возбудители брюшного тифа и паратифов.

Брюшной тиф, паратиф А и паратиф В вызывают серовары сальмонелл, строго адаптированные к паразитизму в организме человека - S.typhi, S.paratyphi A и S.paratyphi B. Существенные патогенетические особенности инфекционного процесса, вызванного этими сальмонеллами, служат основанием для выделения самостоятельной нозологической формы - тифо-паратифозное заболевание (брюшной тиф, паратифы А и В).

108

Тифо-паратифозное заболевание – это антропоноз. Его патогенез достаточно сложен, в нем выделяют несколько последовательных фаз. Первая фаза - фаза внедрения возбудителя. В этот период сальмонеллы попадают в тонкий кишечник, где происходит их адгезия на рецепторах энтероцитов. Сальмонеллы легко проникают в эпителиальные клетки, но не размножаются в них, а проходят в собственно слизистый слой кишечника, а оттуда - в его лимфатический аппарат (пейеровы бляшки и соллитарные фоликулы). Здесь они размножаются. Это вторая фаза, или фаза первичной локализации сальмонелл. Наряду с размножением отмечается и гибель бактерий, что сопровождается выделением эндотоксина (эндотоксинемия); происходит сенсибилизация лимфатического аппарата тонкого кишечника.

Если сальмонеллы прорывают лимфатический барьер тонкого кишечника, то они попадают в кровь, наступает третья фаза - бактериемия. С током крови сальмонеллы распространяются по организму и попадают в различные органы (фаза паренхиматозной диффузии, или вторичной локализации сальмонелл), в том числе и стенку кишечника. Здесь, в ранее сенсибилизированной стенке, развивается аллергическое воспаление с образованием основного патологоанатомического субстрата брюшного тифа - брюшнотифозных язв. Током крови возбудитель заносится в печень и желчный пузырь, где находит оптимальные условия для развития. С желчью бактерии вновь поступают в кишечник, усугубляя развитие поражений стенки кишки. Развитием брюшнотифозных язв заканчивается выделительно-аллергическая фаза. Затем происходит очищение и заживление язв либо с полной элиминацией бактерий из организма на фоне максимальной напряженности иммуногенеза, либо возбудитель сохраняется в организме (формирование бактерионосительства).

Каждой фазе патогенеза соответствует определенный клинический период заболевания, что диктует выбор материала и метода микробиологической диагностики (таблица 7).

109

Таблица 7

Фазы патогенеза и клинические периоды тифо-паратифозного заболевания.

Клинически брюшной тиф и паратифы не различимы. Заболевание развивается остро, протекает тяжело с выраженными симптомами общей интоксикации. Опасными осложнениями брюшного тифа, связанными с развитием язвенных поражений, являются прободения язв и кишечные кровотечения.

После перенесенного заболевания вырабатывается прочный и продолжительный иммунитет.

Методы микробиологической диагностики тифо-паратифозного заболевания приведены выше в таблице 6. Кроме перечисленных методов возможно использование иммуноиндикации и ПЦР. Основным методом диагностики носительства является бактериологическое исследование фекалий и желчи. Применяется также РПГА с эритроцитарным брюшнотифозным Vi-диагностикумом.

Для этиотропного лечения используют антибиотики или другие химиотерапевтические препараты. Специфическая профилактика осуществляется убитой или химической вакциной. Для экстренной профилактики в очагах может быть применен бактериофаг.

110

10.3.2. Возбудители сальмонеллезов.

Возбудителями сальмонеллезов являются многочисленные серовары сальмонелл, патогенные для человека и животных. Чаще всего - это S.typhimurium, S.enteritidis, S.heidelberg, S.newport, S.anatum, S.panama.

Сальмонеллезы - зооантропонозы.

Попав в организм, сальмонеллы прикрепляются в рецепторам плазмолеммы энтероцитов, проникают в эпителиальные клетки и проходят через них, попадая в лимфатический аппарат кишечника, где размножаются с выделением эндотоксина. Одновременно с бактериями в организм, как правило, попадает и их эндотоксин, который накапливается в пищевых продуктах, инфицированных сальмонеллами. Эндотоксин сальмонелл помимо общей интоксикации вызывает диаррею и нарушение водно-солевого обмена. Любая форма инфекции при сальмонеллезе является интегральным выражением взаимодействия возбудителя с макроорганизмом. Характер этого взаимодействия определяется уровнем вирулентности микроба и выраженностью механизмов противомикробной защиты. При снижении иммунного статуса сальмонеллы могут прорывать лимфатический барьер кишечника и проникать в кровь. Развивается бактериемия, и становятся возможными внекишечные поражения с соответствующим симптомокомплексом.

Сальмонеллезная инфекция обычно протекает с клиникой пищевой токсикоинфекции (гастроэнтерит). Однако, сальмонеллез характеризуется многоликостью клинических проявлений, когда наряду с кишечными симптомами возможны самые различные экстраинтестинальные проявления вплоть до генерализованных инфекций при полном отсутствии или минимальной выраженности симптомов гастроэнтеритов. Возможны также локализованные внекишечные формы: менингит, плеврит, эмпиема плевры, эндокардит и перикардит, артрит, абсцессы печени, селезенки, мягких тканей, пиелонефрит.

Увеличение в настоящее время генерализованных и внекишечных форм сальмонеллезной инфекции связывают с увеличением числа лиц с иммунодефицитами.

За последние годы внутри некоторых сероваров сальмонелл, в частности S.typhimurium, сформировались, так называемые, эпидемические (госпитальные) штаммы. Они отличаются от остальных представителей этого серовара по эпидемиологии, патогенезу и клинике вызываемых заболеваний. Эти штаммы вызывают вспышки внутрибольничных инфекций, в основном среди новорожденных и ослабленных детей. Источником таких вспышек является человек (больные дети или взрослые бактерионосители). Путь передачи - контактно-бытовой. Эпидемические штаммы обладают повышенной инвазивной способностью, благодаря чему проникают в кровь, вызывая бактериемию и сепсис. Эпидемические штаммы S. typhimurium характеризуются