Основные изменения печени, вызываемые лекарственными препаратами

(по Динстаг Л. и др., 1996, Х. Уайт, 1995)

Изменение	Класс лекарственных препаратов	Препарат
Холестаз	Анаболический стероид Антитиреоидный препарат Химиотерапевтическое средство	Метилтестостерон Мерказолил Эритромицина эстолат
Жировая печень	Химиотерапевтическое средство Транквилизатор	Тетрациклин Аминазин
Гепатит или цирроз	Химиотерапевтический препарат Диуретик Слабительное Анальгетик Антиаритмик Химиотерапевтический препарат	Изониазид Хлортиазид Оксифенизатин Ацетаминофен Амиодарон Сульфаниламиды Этиловый спирт

Именно печень является основным, хотя и не единственным, органом метаболизма лекарств.

Вызываемые ими морфологические изменения и клиническая картина неодинаковы для различных препаратов. Тем не менее, характер нарушений при применении лекарственных препаратов позволяет рассматривать вызываемые ими нарушения как «токсический и лекарственный гепатит».

Учитывая различия химической структуры многочисленной группы чужеродных для организма (в том числе и лекарственных) веществ, обладающих в ряде случаев токсическими свойствами, невозможно представить себе какой-то единый детоксикационный механизм. В общих чертах он заключается в метаболизме (биотрансформации) вещества и его экскреции.

В процессе биотрансформации различают несинтетические и синтетические метаболические реакции. В результате несинтетических реакций вещество подвергается окислению, восстановлению, гидролизу. Большинство реакций окисления и восстановления катализируется микросомными ферментными системами, содержащимися в эндоплазматическом ретикулуме печени. Все реакции гидролиза, а также некоторые окислительные и восстановительные реакции осуществляются немикросомными ферментными системами.

Ключевым ферментом микросомальной окислительной системы является цитохром Р-450. Имеется точка зрения, что разная чувствительность людей к одной и той же дозе лекарственного препарата определяется разным содержанием в печени цитохрома Р-450 и различной степенью его сродства у них к лекарственному препарату. Оба эти фактора зависят от генетических особенностей и состояния функции печени.

Существуют индукторы и ингибиторы компонентов микросомального окисления. Ряд лекарственных препаратов индуцирует собственный метаболизм. Однако, в силу неспецифического характера индукционного эффекта, может происходить и изменение свойств других лекарственных препаратов. К таким индукторам относятся, например, алкоголь, фенобарбитал, бензодиазепины. Наоборот, противоязвенный препарат циметидин ингибирует реакции, связанные с цитохромом Р-450, что также изменяет метаболизм других лекарственных веществ в печени. Такими же свойствами обладает и левомицетин.

К веществам, которые метаболизируются путем несинтетических реакций, относятся психостимулятор амфетамин, антидепрессант имипрамин, фенацетин, фенобарбитал, фенитоин, прокаинамид, хинидин, варфарин и др.

В синтетических реакциях исходное вещество или его метаболит образует конъюгат с глюкуроновой кислотой или аминокислотой. Образование конъюгатов повышает растворимость, что способствует выведению их с мочой и желчью. По этому пути идет метаболизм салициловой кислоты, морфина, левомицетина, мепробамата. При соединении с глицином конъюгаты в большей степени выделяются с мочой, чем с желчью.

Сульфаниламиды, гидралазин, изониазид, прокаинамид в процессе метаболизма подвергаются ацетилированию.

Ряд лекарств подвергается в печени метилированию. К ним относятся, в частности, никотиновая кислота и тиоурацил.

Активность микросомных ферментов зависит от возраста. В раннем постнатальном периоде эти ферментативные системы слабо развиты, что должно учитываться при назначении, например, таких лекарственных препаратов, как левомицетин, фенацетин, гексобарбитал. Снижается интенсивность метаболизма некоторых препаратов у пожилых людей.

Экскреция препаратов как таковых или их метаболитов происходит в основном с мочой, а также и с желчью в процессе активной секреции, то есть против градиента концентрации. В частности, с желчью выделяется ряд антибиотиков - рифампицин, эритромицин, левомицетин, а также блокаторы медленных кальциевых каналов, некоторые противотуберкулезные препараты.

Суммируя все сказанное, можно заметить, что в механизмах детоксикации остается еще очень много неясного. Учитывая, что в механизм гепатотоксического действия некоторых препаратов, возможно, включены те же пути обмена, по которым осуществляется детоксикация лекарственных веществ в норме, можно полагать, что токсический эффект будет наблюдаться в случае передозировки, когда возможности защитных систем исчерпаны или же количество препарата и его метаболитов нормально, но имеется врожденная или приобретенная недостаточность защитных систем, проявляющаяся повышенной индивидуальной чувствительностью.