Паращитовидная железа

Околощитовидные железы – небольшие. Их роль была определена в связи с удалением их вместе со щитовидной железой, что приводило к резкому снижению Са в крови.

У животных удаление околощитовидных желёз приводило к снижению Са в крови и развитию тетанических судорог. Высокоочищенные препараты околощитовидных желёз получены лишь в 1959 г, и только через 10 лет (Найэл и сотр., Брюэр и Ронан, 1970) удалось расшифровать первичную структуру гормона. Молекула паратгормона (бычьего) построена из 84 аминокислот, остатка, М. п. 9.510. Изучен паратгормон свиньи и определены только первые 37 аминокислот паратгормона человека. Известно, что паратгормон человека сходен по М. п. с бычьим и свиным гормоном.

Механизм биологического действия паратгормона и кальцитонина.

Основная функция паратгормона и кальцитонина – сохранение равновесия между содержанием Са и Р в тканевых жидкостях и в кристаллах оксиапатита костей. В норме содержание Са в крови 9-11 мг%. При гипофункции паращитовидных желёз отмечается снижение Са до 5-6 мг% и увеличесние Р до 7-8 мг%. В результате развиваются тетанические судороги. Паратгормон увеличивает Са²⁺ в крови. Органами-мишенями для паратгормона являются скелет (1 кг Са), печень и почки, где образуется при гипо- Са²⁺ - В костях парагормоны, 1,25 (ОН)₂ Д₃ способствует активации остеокластов, разрушающих кристаллы оксиапатита, между которыми находятся волокна коллагена, С мочой выделяется много оксипролина. В почках – паратгормон уменьшает реабсорбцию фосфата и увеличивает канальцевую реабсорбцию Са²⁺.

Действие кальцитонина направлено на скелет и прямо противоположно действию паратгормона. Он способствует экономному расходованию Са в организме, снижает содержание Са в плазме, активирует деятельность остеобластов, которые способствуют формированию минеральных и органических компонентов кости.

Кальцитонин ускоряет «оседание» Са в костях, приостанавливает реабсорбцию костной ткани.

Таки образом, паратгормон и кальцитонин регулируют концентрацию Са в организме, строго поддерживают отношение Са и Р. Эти 2 гормона работают как антагонисты, в противоположном направлении, но с одной целью – постоянство Са в организме.

В настоящее время получены убедительные доказательства, что паратгормон осуществляет своё действие в клетках костной ткани и почек, активируя аденилатциклазу и стимулируя тем самым накопление цАМФ.

Поджелудочная железа

Инкреторная функция поджелудочной железы связана с биосинтезом инсулина (β-клетки) и глюкагона (α-клетки).

Химическая структура

Инсулин Глюкагон

Инсулин содержит 0,3-0,6% Zn. В цепи В – Zn образует хелатные комплексы через имидазол гистидина. Проинсулин образуется из препроинсулина, содержащего сигнальный пептид из 23 амк.

Биологические функции инсулина:

Основная функция инсулина заключается в том, что при его недостатке развивается увеличение сахара в крови (гипергликемия), происходит усиленное его выделение с мочой (глюкозурия). Открыт инсулин в начале 20-ых годов. Однако то, что производство инсулина происходит именно в β-клетках (островках Лангеркана) было доказано морфологическими исследованиями ранее (Соболев А.В., 1902).

При выходе из β-клеток инсулин связывается с α, β и γ-глобулинами и транспортируется в таком соединении кровью к тканям. Островковый аппарат постоянно продуцирует инсулин, соответственно с потреблением углеродов. 20% инсулина выделяется с мочой в неизменном виде, а 80% разрушается инсулиназой печени, почек, мышц. Инсулиназа активируется некоторыми гормонами, а сам инсулин быстро разрушается под действием инсулиназы. Инсулин инактивируется глютатионом. Недостаточность инсулина приводит к диабету. Различают:

а) абсолютную недостаточность, связанную с уменьшением β-клеток или ослаблением синтеза и выделения инсулина β-клетками в кровь.

б) относительную недостаточность, которая может быть вызвана избыточным производством гормонов – антагонистов инсулина, повышенной активностью ферментов, разрушающих инсулин и т.д.

Тканями – «мишенями», на которые воздействует инсулин, являются:

а) печень;

б) мышца (сердечная, скелетная);

в) жировая ткань;

г) лейкоциты;

д) хрусталик глаза.

Под действием инсулина увеличивается проницаемость клеточных мембран в тканях «чувствительных» к инсулину (ткани – «мишени»).

В этих тканях инсулин, действуя на систему циклического 3^,5^,АМФ способствует:

а) снижению активности аденилатциклазы,

б) понижению уровня циклического 3^,5^,АМФ,

в) повышению активности фосфодиэтеразы.

Механизм секреции инсулина

Основным стимулом секреции инсулина является глюкоза, могут влиять также – глюкагон, аминокислоты, электролиты (Са²⁺) и т.д.

В настоящее время показано большое значение роли циклазной системы в секреции инсулина. Глюкоза вызывает быстрое освобождение инсулина из β-клеток не прямым путём, а через активацию аденилатциклазы. Гипергликемия при этом расценивается как стимулятор активности аденилатциклазы.

Глюкоза действует по 2-м независимым путям. Во-первых, глюкоза выступает как субстрат, т.е. в β-клетках «запускает» гликолиз (биоэнергетический путь); во-вторых, глюкоза действует на специфический рецептор и активирует аденилатциклазу, которая из АТФ стимулирует образование циклического 3^,5^,АТФ, т.е. глюкоза выступает как сигнал для активации аденилатциклазы.

Повышенное содержание циклического 3^,5^,АТФ ведёт к выбросу инсулина.

Схема 2-х путей секреции инсулина

1 – специфический рецептор;

2 – рецептор аденилатциклазы;

3 – каталитическая субъединица аденилатциклазы;

4 – фосфодиэстераза;

5 – проинсулин; 6 – инсулин.

При диабете нарушается кинетика секреции инсулина, несмотря на наличие гипергликемии, это связано либо с повреждением рецептора глюкозы, влияющего на аденилатциклазу. В результате этого β-клетка не может воспринимать гипергликемию как сигнал для действия аденилатциклазыю Эти нарушения проявляются в неспособности клеток передать специфическую информацию из внеклеточного пространства к внутриклеточному участку, где эта информация может быть пусковым механизмом в процессе секреции инсулина.

При некоторых формах сахарного диабета изменяются также процессы образования комплексов инсулина с белками сыворотки крови.

Механизм влияния инсулина на обмен веществ.

1. На углеводный обмен:

Инсулин способен повышать потребление глюкозы тканями и понижать сахар в крови. В тканях инсулин активирует «сгорание» глюкоза до СО₂ и Н₂О с накоплением большого количества АТФ (активирует гексокиназу). Стимулирует окислительное фосфорилирование. Увеличивает накопление гликогена, т.к. активирует гликогенсинтетазу, Инсулин повышает активность глюкозо-6-ф-дегидрогеназы (активирует пентозный цикл).

2. На обмен липидов.

Инсулин способствует усиленному превращению глюкозы в жиры. Тормозит распад жиров (липолиз) и освобождение жирных кислот из жировой ткани. Усиливает синтез триглицеридов, синтез фосфолипидов и холестерина.

3. На обмен белка:

Инсулин усиливает включение аминокислот в белки. Стимулирует биосинтез белков. Способствует задержке азота в организме. Тормозит глюконеогенез.

4. На минеральный обмен.

Под действием инсулина понижается фосфор в крови, это объясняется повышением интенсивности образовании АТФ в тканях.

5. В ЦНС под влиянием инсулина ускоряется передача нервных импульсов, повышается образование ацетилхолина в мозгу.

При недостатке инсулина в организме отмечается:

а) усиленный распад липидов,

б) накопление ацетоновых тел,

в) усиленный синтез холестерина,

г) торможение распада углеводов.

Причины возникновения сахарного диабета.

1. Повреждение глюкорецепторной системы, т.е. когда не возможно «опознание» глюкозы β-клеткой и выброс инсулина не происходит. Возможно, не срабатывает трансдуктор.

2. Повреждение механизма проницаемости кальция и сдвиги к антагонисту его – магнию (Mg²⁺), затрудняющего передачу информации от рецептора в клетку. Отмечено улучшение состояние больных диабетом после кальциевого ионофореза.

3. Повреждение аденилатциклазной системы (дефицит аденилатциклазы, либо АТФ, избыток фосфодиэстеразы, обуславливающей быстрый переход ц3,5АМФ в 5’-АМФ).

4. Повреждения в системе гликолиза, возникающие из-за дефицита или избытка гормонов, патологии ферментных систем, нарушений электролитного обмена К⁺, Na⁺ и их антагониста Li⁺ (лития).

5. Врождённые или приобретённые поломки в инсулинообеспечивающей части ДНК, рибосомных, матричных и транспортных РНК.

6. Нарушение перехода проинсулина в инсулин с возможным выходом в ток крови в цепи инсулина и проинсулина.

7. Нарушение выделения инсулина бета-гранулами бета-клеток и затруднение перехода его в межклеточное пространство.

8. Нарушение проникновения инсулина из межклеточного протсранства в капиллярную сеть.

9. Нарушение целостности бета-клеток в результате деструкции процессов (опухоли, воспаления, кисты и т.д.).

Роль ц3’,5’-АМФ в патогенезе диабета

Циклическая АМФ играет важную роль в регулировании выделения инсулина из поджелудочной железы. В настоящее время скопилось много исследований, доказывающих стимулирующую роль глюкагона на выделение инсулина, а также имеются сведения, показывающие, что адреналин и катехоламины тормозят выделение инсулина.

Дальнейшие исследования показали, что глюкагон вызывает повышение уровня цАМФ в поджелудочных островках, а адреналин даёт противоположный эффект.

Выделение инсулина может стимулироваться под влиянием экзогенного цАМФ. Кроме того, показано, что АКТГ стимулирует аденилатциклазу (в ткани надпочечника и в жировой ткани) и также способен стимулировать выход инсулина.

Исключительно важным в стимуляции инсулина является определённая концентрация глюкозы. Известны работы, показывающие, что повышение концентрации цАМФ и гормонов, её стимулирующих, не ведёт ещё к повышению уровня инсулина, если концентрация глюкозы низка, в частности, если мало глюкозо-6-фосфата – основного активного метаболита глюкозы.

Между глюкозой и глюкагоном имеется синтетическая связь. Так, добавление глюкозы без глюкагона вызывало лишь незначительный эффект в выходе гранул инсулина и более значительный в присутствии глюкагона. Таким образом, можно сказать, что цАМФ, вырабатывающийся в бета-клетках

в ответ на выделение глюкагона в альфа-клетках и, возможно, гастрина из дельта-клеток, играет важную роль в секреции инсулина.

Выделение инсулина является процессом «обратного пиноцитоза», т.е. его называют эмиоцитозом. Однако довольно точно роль цАМФ в эмиоцитозе инсулина не ясна.

Секреция инсулина же ведёт к понижению уровня цАМФ. Известно, что ряд гормонов стимулирует липолиз, вызывая повышение уровня цАМФ в жировых клетках. Инсулин противодействует этому, т.е. проявляет антилиполитический эффект, противодействует этим гормонам на накопление цАМФ.

Пример: повышение уровня цАМФ в ответ на адреналин и снижение в ответ на инсулин.

Механизм снижения уровня цАМФ под влиянием инсулина сводится к тому, что инсулин активирует фосфодиэстеразу. Инсулин в печени способствует снижению гликогенолиза и гликонеогенеза, а активирует гликоген-синтетазу и усиливает синтез гликогена. Инсулин увеличивает синтез гликогена в мышцах.

Роль цАМФ. Основная роль заключается в активировании производящих энергию субстратов.

Клеточные процессы, стимулирующие цАМФ

Фермент или процесс	Ткань	Изменение активности или нормы
фосфорилирование синтез гликогена липаза гликогеогенез кетогенез выделение инсулина выделение амилазы выделение ТТГ напряжение или подвижность меланофорная чувствительность образ. белков из аминокислот синтез ферментов поглощение кальция	печень мышцы жировая печень печень поджелудочная жел. печень передняя доля гипофиза, почки гладкая мышца лягушачья кожа печень печень кость	повышена повышена повышена повышена повышена повышена повышена повышена повышена повышена повышена повышена повышена

Существуют 2 вершины в реакции инсулина на введение глюкозы. Таким образом, имеются 2 резервуара для хранения инсулина в островках.

1. для быстрого выделения гормона,

2. запасной – питающий при необходимости первый.

У большинства диабетиков отсутствует первая вершина. В жировой ткани недостаточность инсулина (при диабете) приводит к значительному стимулирующему эффекту катехоламинов на аденилатциклазу. Это приводит к увеличению уровня цАМФ, что ведёт к избыточной мобилизации жировых кислот, что поддерживает диабетический кетоз. Этот процесс усиливается благодаря увеличению цАМФ в печени, где благодаря недостатку инсулина, глюкагон и катехоламин его увеличивает.

цАМФ стимулирует глюкогенолиз и гликонеогенез, сдерживая синтез гликогена. Это приводит к гипергликемии, поддерживаемой пониженным потреблением глюкозы периферическими тканями. Уменьшение секреции инсулина уравновешивается сходным снижением секреции глюкагона и симпатического тонуса.

Таким образом, недостаточность инсулина приводит к избыточному накоплению цАМФ. Это можно предотвратить, вызывая снижение активности аденилатциклазы. Усиленная секреция уровня цАМФ.

Факторы, тормозящие цАМФ:

1. простогландины,

2. тироксин,

3. гормоны роста,

4. глюкокортикоиды.