3 курс О / Осенний семестр / Учебные пособия, фармакопеи / Метод.фар.хим.чистота

84

вместимостью 10 мл, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают.

Раствор для проверки пригодности системы. 0,005 г стандартного образца примеси С бромгексина [N-(2-аминобензил)-N-метилциклогекс-амин; стандарт ВР или аналогичного качества] растворяют в 9 мл метанола, прибавляют 1 мл испытуемого раствора и перемешивают.

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки пригодности системы. Относительные времена удерживания компонентов: примесь С бромгексина - около 0,4; бромгексин – 1,00 ( около 11 мин). Разрешение (R) между пиками должно быть не менее 12,0.

Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 2,5 раза превышать время удерживания основного пика.

Площадь пика любой одной посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %); площадь пика любой другой посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %); сумма площадей всех пиков посторонних примесей не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %). Не учитывают пики, площадь которых составляет менее половины площади пика на хроматограмме раствора сравнения (0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Около 1 г (точная навеска)

субстанции сушат при температуре от 100 до 105 ºС до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 1,0 %.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в субстанции).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Около 0,3 г (точная навеска)

субстанции растворяют в 70 мл спирта 96 %, прибавляют 1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты и титруют потенциометрически 0,1 М раствором натрия гидроксида. Расход титранта определяют по разности объемов титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.

85

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 41,26 мг

C14H20Br2N2 . HCl.

Хранение. Список Б. В сухом защищенном от света месте.

ВОДА

Стандарт качества лекарственного средства Фармакопейная статья предприятия ФГУП «НПО «МИКРОГЕН»

Вода для инъекций растворитель для приготовления лекарственных форм для инъекций

Настоящая фармакопейная статья предприятия распространяется на воду для инъекций, растворитель для приготовления лекарственных форм для инъекций, применяемую в качестве лекарственного средства.

СПЕЦИФИКАЦИЯ Вода для инъекций

растворитель для приготовления лекарственных форм для инъекций ФГУП «НПО «Микроген»

87

рН. От 5,0 до 7,0. К 100 мл препарата прибавляют 0,3 мл насыщенного раствора калия хлорида, перемешивают и определяют рН (потенциометрически, ГФ ХI, вып. 1, с. 113).

Кислотность или щелочность. К 20 мл препарата прибавляют 0,05 мл раствора фенолового красного. Если раствор становится желтым, то он должен окрашиваться в красный или розовый цвет от прибавления не более 0,1 мл 0,01 М раствора натра едкого. Если раствор становится красным или розовым, то он должен окрашиваться в желтый цвет от прибавления не более 0,15 мл 0Д1 М раствора хлористоводородной кислоты.

Механические включения. Препарат должен выдерживать требования РД 42-501-98 «Инструкция по контролю на механические включения

инъекционных лекарственных средств».

Сухой остаток. 100 мл препарата выпаривают на водяной бане досуха и сушат при температуре от 100 до 105 ° С до постоянной массы (не более

0,001 %).

Восстанавливающие вещества. 100 мл препарата доводят до кипения, прибавляют 1 мл 0,01 М (1/5 УЧ) раствора калия пнрманганата и 2 мл кислоты серной разведенной, кипятят в течение 10 мин; розовое окрашивание воды должно сохраняться.

Примечания. 1.Приготовление 0,01 М раствора калия перманганата. 100 мл 0,1 М раствора калия перманганата разбавляют водой до 1 л и кипятят раствор в течение 10 мин. Закрывают пробкой, оставляют на 2 сут. и затем фильтруют через стеклянный фильтр № 2.

Раствор используют свежеприготовленным.

Нитраты и нитриты. К 5 мл воды осторожно прибавляют 1 мл свежеприготовленного раствора дифениламина; не должно появляться голубое окрашивание (не более 0,00002 %).

Аммоний. К 10 мл воды прибавляют 0,15 мл реактива Несслера, перемешивают и через 5 мин сравнивают с раствором, состоящим из смеси 1 мл эталонного |раствора Б, содержащего 0,002 мг иона аммония в 1 мл, 9 мл воды, свободной от аммиака, и такого же количества реактива, которое прибавленно к испытуемому раствору. Окраска, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать эталон (не более 0,00002 %).

Примечание. Приготовление эталонного раствора аммоний-иона. 0,628 г аммония хлорида, высушенного в эксикаторе над серной кислотой до постоянной массы, растворяют в воде в мерной колбе вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки (раствор А). 10 мл раствора А помешают в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой метки (раствор Б). Раствор содержит 0,002 мг иона аммония в 1 мл.

Хлориды. К 10 мл воды прибавляют 0,5 мл азотной кислоты, 0,5 мл раствора серебра нитрата, перемешивают и оставляют на 5 мин; не должно быть опалесценции (не более 0,00001 %).

Сульфаты. К 10 мл воды прибавляют 0,5 мл кислоты хлористводородной разведенной и 1 мл раствора бария хлорида,

88

перемешивают и оставляют на 10 мин; не должно быть помутнения (не более

0,0003 %).

Кальций. К 10 мл воды прибавляют 1 мл раствора аммония хлорида, 1 мл раствора аммиака и 1 мл раствора аммония оксалата, перемешивают и оставляют на 10 мин; не должно быть помутнения (не более 0,00035 %).

Тяжелые металлы. К 10 мл воды прибавляют 1 мл кислоты уксусной разведенной, 2 капли раствора натрия сульфида, перемешивают и оставляют на 1 мин (не более 0,00005 %).

Наблюдение окраски проводят но оси пробирки диаметром около 1,5 см, помещенной на белой поверхности; не должно быть окрашивания. Допустима слабая опалесценция от серы, выделяющейся от натрия сульфида.

Номинальный объем. Препарат должен выдерживать требования ГФ

XI, вып.2, с. 140.

Пирогенность. Препарат должен быть апирогенным (ГФ XI, вып. 2, с. 183). Из испытуемой воды предварительно готовят 0,9 % раствор натрия хлорида (натрия хлорид по ФСП 42-0474-4119-03 или ФС 42-2572-95). Стерилизацию субстанций проводят сухо-воздушным методом при 250 ° С в течение 30 мин иди при 1800С в течение 2 ч.

Тест-доза 10 мл приготовленного раствора на 1 кг массы животного.

Бактериальные эндотоксины. Предельное содержание бактериальных эндотоксинов в препарате не более 0,25 ЕЭ/мл (ОФС 42-0002-

00).

Примечание. Разделы "Пирогенность" и "Бактериальные эндотоксины" являются альтернативными.

Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ГФ XI, вып.2,

с.187,

метод прямого посева).

Упаковка. По 1 мл, 2 мл, 3 мл, 5 мл, 10 мл в ампулы нейтрального стекла марки НС-1 или НС-3 по ОСТ 64-2-485-85 или ISO 9187, или ТУ 9462- 002-11068395-2005, или ТУ 9469-001-53908805-2006, или импортные,

соответствующие требованиям ISO 9187, разрешенные к применению МЗ РФ.

По 25 мл или 50 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов вестимостью 50 мл по ГОСТ 10782-85 или импортные, разрешенные к применению МЗ РФ, или по ISO 719.

Бутылки герметично укупоривают пробками резиновыми 4Ц или 4Ц2 по ТУ

38.006269-95 или ТУ 38.106618495, или импортными по ISO 8872, ISO 10985

и завальцовывают алюминиевыми колпачками по ГОСТ Р 51314-99 или импортными по ISO 8872, ISO 10985.

На ампулы или бутылки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной по ГОСТ 7625-86 или по ТУ 5451-005-02250250-2000, или писчей по ГОСТ

18510-87, или для высокохудожественных изданий по ТУ 5451-005- 02250250-2000, или самоклеящуюся этикетку по ТУ ОП 5453-001-594801001-

03, или ТУ 9572-001-57072516-02, или по ТУ 1811-002-03296260-2006, или импортную, или текст этикетки наносят непосредственно на ампулу

89

быстрозакрепляющейся краской по ТУ 64-7-88-86 или ТУ 2352-005- 02424757-М, или импортной.

По 10 ампул помещают в пачку или коробку из картона для потребительской тары марки хромовой или хром-эрзац по ГОСТ 7933-89 или ТУ ОП 5453-010- 04766354-2005, или ТУ 5441-005-00278882-2004, или импортного,

разрешенного к применению МЗ РФ.

В каждую пачку (коробку) вкладывают нож ампульный по ТУ 9472-011- 45961725-97 или скарификатор по ТУ 9432-001-02068953-2004 и инструкцию по применению.

Коробку оклеивают этикеткой-бандеролью из бумаги этикеточной по ГОСТ 7625-86 или импортной.

По 5 ампул вместимостью 1 и 2 мл помещают в контурную ячейковую упаковку по ОСТ 64-074-91 из пленки поливинилхлоридной по ГОСТ 2525088 или полистирольной по ТУ 10-24-27-90 или импортной, разрешенной к применению МЗ РФ.

По 2 контурных ячейковых упаковки вместе с ножом или скарификатором ампульным и инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары марки хромовый или хром-эрзац по ГОСТ 7933-89 или

ТУ ОП 5453-010-04766354-2005, или ТУ 5441-005-00278882-2004, или импортного, разрешенного к применению МЗ РФ.

При упаковке препарата в ампулы с пережимом, имеющим кольцо или точку для вскрытия, нож ампульный или скарификатор не вкладывают.

Каждую бутылку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары марки хромовый или хром-эрзац по ГОСТ 7933-89 или импортного, разрешенного к применению МЗ РФ.

Возможна комплектация сухими лекарственными формами препаратов в соответствующих количествах.

Групповая упаковка и транспортная тара в соответствии с ГОСТ 17768-90, Маркировка. На ампуле быстрозакрепляющейся краской по ТУ 64-7-

88-86 или ТУ 2352-005-0242757, или импортной, или методом каплеструйной печати указывают название препарата, объем в миллилитрах, номер серии.

На этикетке ампулы дополнительно указывают предприятие-изгоовитель, город производства, срок годности.

На этикетке бутылки указывают предприятие-изготовитель, товарный знак, город производства, название препарата, лекарственную форму, объем в миллилитрах, условия хранения, «Хранить в недоступном для детей месте», «Стерильно», номер серии, срок годности.

На пачке, этикетке-бандероли указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, адрес, телефон, адрес производства, телефон, название препарата, лекарственную форму, объем в ампуле миллилитрах, количество ампул в упаковке, условия отпуска, «Стерильно», «Хранить в недоступном для детей месте», регистациооный номер и дату регистрации, номер серии, срок годности, штриховой код.

90

Допускается на коробке указывать номер серии и срок годности методом тиснения.

На пачке для бутылок указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, адрес, телефон, адрес производства, телефон, название препарата, лекарственную форму, объем в миллилитрах, условия хранения, условия отпуска, «Хранить в недоступном для детей месте», «Стерильно», регистрацирегистрации номер и дату регистрации, номер серии, срок годности, штриховой код.

На групповой упаковке указывают предприятие-изготовитель, его товарный знак, название препарата, количество пачек (коробок) в групповой упаковке, номер серии, температурный режим хранения препарата, номер бригады и номер упаковщика или личное клеймо упаковщика, дату фасовки.

Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-96. Транспортирование. В соответствии с ГОСТ 17768-90.

Хранение. При температуре от 5 до 25 ° С. Замораживание не допускается.

Срок годности 4 года.

Примечание. Реактивы, титрованные растворы и индикаторы, приведенные в настоящей фармакопейной статье предприятия, описаны в соответствующих разделах Государственной Фармакопеи XI издания, вып.2.

Глюкоза

Glucoza

ФС 42-2419-86

Срок введения установлен 7.05.1986 г. Срок действия до 30.12.1991 г.

С6Н12О6 Н2О М.м. 198,17

Описание. Белый кристаллический порошок, без запаха, сладкого

вкуса

Растворимость. Медленно растворим в 1,5ч воды, мало растворим в 95% спирте, практически не растворим в эфире (ГФХ, стр.756).

Подлинность. К раствору 0,2 г препарата в 5мл воды прибавляют 10 мл реактива Фелинга и нагревают до кипения; выпадает кирпично – красный осадок.

Удельное вращение. От +52,0 до 53,0°( ГФ X, стр.776). 5,0000 г

препарата, предварительно высушенного при температуре от 100 до 105° С до постоянной массы, растворяют в небольшом объеме свежепрокипяченной воды и количественно переносят в мерную колбу вместимостью 50мл. К раствору прибавляют 2 капли раствора аммиака, доводят объем раствора водой до метки, тщательно перемешивают и оставляют на 40 минут.

Прозрачность и цветность раствора. 5 г препарата растворяют в 10

мл свежепрокипяченной охлажденной воды в конической колбе вместимостью 50 мл при нагревании на водяной бане температуре 60° С.

91

Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. (ГФ X, стр.

757-758).

Кислотность. Раствор, полученный в разделе « Прозрачность и цветность раствора», разводят свежепрокяпяченной и охлажденной водой до 100 мл. При титровании 10 мл этого раствора в присутствия 2 капель раствора фенолфталеина розовое окрашивание должно появиться не более чем от 0,2 мл 0,01 н. раствора едкого натра.

Хлориды. 2 мл раствора, полученного в испытании на Кислотность, разбавленные водой до 10 мл, должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,02% в препарате; ГФ X, стр.748).

Сульфаты. 10 мл раствора, полученного в испытании на Кислотность, должны выдерживать испытания на сульфаты (не более 0,02% в препарате,

ГФХ, стр.748).

Кальций. 10 мл раствора, полученного в испытании на Кислотность, не должны давать реакции на кальций (ГФ X, стро748).

Барий. К 10мл раствора, полученного в испытании на кислотность, прибавляют 0,5 мл разведенной соляной кислоты и 0,5 мл разведенной серной кислоты, раствор не должен изменяться в течение 15 минут.

Декстрин. 2 г препарата растворяют при нагревании в 3мл воды. После прибавления к I мл раствора 3 мл 95% спирта раствор должен оставаться прозрачным.

Потеря в массе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при температуре от 100 до 105° С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 10,0% (ГФ X. стр.760).

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из I г

препарата не должна превышать 0,1% (ГФ X, стр.759) и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,0005 % в препарате ГФ X,

стр.748).

Мышьяк. 0,5 г препарата не должны давать реакции на мышьяк (ГФ X, 748).

Упаковка. От 25 до 45 кг двойную тару; внутренний мешок – бумажный, (не менее четырех слоев) по ГОСТ 2226 – 75 марки, наружный мешок - льно-джуто-кенафный по ГОСТ 8516 – 78 Е, или по ГОСТ18225 – 72, или льняной, по ГОСТ 1931773. Наружные мешки должны быть новыми или бывшими в употреблении, но не ниже второй категории. Внутренний мешок зашивают машинным способом. Наружный мешок зашивают машинным способом с высотой гребня не менее 50 мм. При зашивке используют нитки по ГОСТ 15958 –70. Допускается ручная зашивка наружного мешка шпагатом по ГОСТ 17396-71, при этом мешок должен иметь два ушка.

Упаковка глюкозы, отгружаемой в районы Крайнего Севера и другие отдаленные районы, должна быть тройной: внутренний мешок - бумажный не менее «четырех слоев по ГОСТ 2226-75, марки НМ или ПМ; средний

92

мешок - полиэтиленовый но ГОСТ 17811-78 изготовленный из пленки, по ГОСТ 10354-82 из полиэтилена базовых марок, перечисленных в приложении I ГОСТа; наружный мешок - льно-джуто-кенафный по ГОСТ 8516 – 78 Е, или по ГОСТ18225 – 72, или льняной, по ГОСТ 1931773. Внутренний мешок зашивают машинным способом. Средний мешок запаивают. Наружный мешок зашивают машинным способом. Отклонение в массе не должно превышать ± 0,1%.

Маркировка. Каждый мешок с глюкозой маркируют с применением ярлыка из отбеленной ткани. На ярлыке указывают министерство, завод изготовитель и его товарный знак, название препарата на латинском и русском языке, количество, регистрационный номер, номер серии, срок годности.

Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192 –77. Транспортирование. В соответствии о ГОСТ 17768 80.

Хранение. При комнатной температуре.

Срок годности 5 лет.

ГЛУТАМИНОВАЯ КИСЛОТА (ФС 42-0229-07)

(2S)-2-Аминопентандиовая кислота

Cодержит не менее 98,5 % C5H9NO4 в пересчете на сухое вещество. Описание. Белый кристаллический порошок или бесцветные

кристаллы.

Растворимость. Легко растворим в кипящей воде, мало растворим в воде, практически нерастворим в ацетоне и в спирте 96 %.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца глутаминовой кислоты.

Если в спектрах обнаруживаются различия, субстанция и стандартный образец кислоты глутаминовой по отдельности растворяют в минимальном количестве воды, выпаривают досуха на водяной бане при температуре 60 ºС. Остаток сушат при температуре от 100 до 105 ºС и вновь регистрируют спектры полученных образцов.

0,02 г субстанции растворяют при нагревании в 1 мл свежепрокипяченной воды, прибавляют 1 мл свежеприготовленного раствора нингидрина и нагревают; появляется сине-фиолетовое окрашивание.

93

Прозрачность раствора. 1 г субстанции растворяют при нагревании в 1 М растворе хлористоводородной кислоты и разбавляют 1 М раствором хлористоводородной кислоты до 10 мл. Полученный раствор должен выдерживать испытание с эталонным раствором I.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном В9.

Удельное вращение. От + 30,5 до + 32,5 º в пересчете на сухое вещество (10 % раствор субстанции в 1 М растворе хлористоводородной кислоты).

рН. От 3,1 до 3,7 (3 г субстанции растворяют в 60 мл горячей свежепрокипяченной воды и охлаждают).

Посторонние примеси. Испытуемый раствор. 0,1 г субстанции растворяют в 5 мл 2 М раствора аммиака и разбавляют водой до 10 мл. Раствор сравнения. 1 мл испытуемого раствора разбавляют водой до 200 мл.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. 0,01 г

стандартного образца аспартамовой кислоты растворяют в воде, прибавляют 1 мл испытуемого раствора и разбавляют водой до 25 мл.

Раствор для опрыскивания. 1 г нингидрина растворяют в смеси бутанол – 2 М раствор уксусной кислоты (19:1) и разбавляют той же смесью до 50 мл. На линию старта пластинки со слоем силикагеля 60 F наносят 5 мкл (50 мкг) испытуемого раствора, 5 мкл (0,25 мкг) раствора сравнения и 5 мкл (2 мкг глутаминовой кислоты и 2 мкг аспартамовой кислоты) раствора для проверки пригодности хроматографической системы. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру со смесью уксусная кислота ледяная – вода – бутанол (1:1:3) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат при температуре 100 – 105 º С в течение 15 мин и опрыскивают раствором нингидрина.

Пятно любой посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора по совокупности величины и интенсивности окрашивания не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения (0,25 мкг) (не более

0,5 %).

Результаты испытания считаются достоверными, если на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы четко видны два пятна.

Потеря в массе при высушивании. Около 1 г субстанции (точная навеска) сушат при температуре от 100 до 105 ºС до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г

субстанции (точная навеска) не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в субстанции).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».