3 курс О / Осенний семестр / Учебные пособия, фармакопеи / Метод.фар.хим.чистота

4

I. Учебные цели

Актуальность изучения темы обусловлена тем, что раздел чистоты является обязательной составной частью любой фармакопейной статьи на субстанции, из которых затем готовят различные лекарственные формы. Кроме того, чистота лекарственных веществ является одним из медико-биологических требований, так как отвечает за безопасность и эффективность лекарственных средств.

Врезультате самостоятельной подготовки, проведения семинаров и лабораторных занятий студенты должны изучить нормативную документацию и научиться определять чистоту лекарственных средств химическими, физическими и физико – химическими методами (6 занятий).

Врезультате изучения темы «Определение чистоты лекарственных средств» студенты должны

«знать»:

∙структуру нормативной документации, регламентирующей чистоту лекарственных средств: ОФС «Правила пользования

фармакопейными статьями», ОФС «Фармацевтические субстанции», ОФС «Сроки годности лекарственных средств», ОФС «Растворимость», ОФС «Определение летучих веществ и воды», ОФС «Степень окраски жидкостей», ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей», ОФС «Определение золы», ОФС «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей», ФС на субстанции (натрия хлорид, аскорбиновая кислота, ацетилсалициловая кислота), приказ №377 «Об утверждении инструкции по организации хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения»;

∙источники появления примесей в лекарственных средствах и их классификации;

∙химические методы испытания на чистоту и допустимые примеси: общие замечания, испытания на хлориды, сульфаты, соли аммония, кальция, железа, цинка, определение тяжелых металлов, в том числе определение тяжелых металлов в зольном остатке органических препаратов, испытания на мышьяк;

∙определение летучих веществ и воды тремя методами;

5

∙возможности и методические приемы использования УФ - спектрофотометрии для определения чистоты лекарственных средств;

∙возможности и методические приемы использования хроматографических методов исследования (ТСХ, ГЖХ, ВЭЖХ) для определения чистоты лекарственных средств.

«уметь»:

∙проводить испытания на чистоту лекарственных веществ на примере натрия хлорида;

∙исследовать воду очищенную;

∙устанавливать пределы содержания примесей химическими и физико-химическими методами;

∙готовить эталонные растворы для определения чистоты лекарственных средств.

II. Методические указания студентам по подготовке к

занятиям

При подготовке к занятиям необходимо ответить на вопросы для подготовки; ознакомиться с ОФС, ФС, ФСП, приказом №377, рекомендуемой литературой, обратив особое внимание на материал, который нашел отражение в вопросах.

После изучения темы необходимо проконтролировать усвоение материала проведением тестового контроля.

При реализации лабораторных работ необходимо дополнительно изучить конкретные блоки ОФС для выполнения всех разделов испытания на чистоту лекарственных веществ и уметь провести соответствующие испытания по требованиям ФС.

Основные положения.

Качество (доброкачественность) лекарственных средств регламентируется Государственной фармакопеей РФ (ГФ), общими фармакопейными статьями (ОФС), фармакопейными статьями (ФС), фармакопейными статьями предприятий (ФСП).

Понятие доброкачественности, согласно требованиям ФС, включает три основных блока: подтверждение подлинности, проверка чистоты и проведение количественного анализа. Каждый раздел важен сам по себе, т.к. их выполнение преследует

6

определённые цели и только на основании комплекса всех проведенных исследований можно сделать вывод о качестве лекарственного средства.

Блок чистоты лекарственных средств включает ряд подразделов: описание, растворимость, определение допустимых и недопустимых органических и неорганических примесей химическими, физическими и физико-химическими методами; определение прозрачности, цветности растворов; сульфатной золы и тяжелых металлов; определение потери в массе при высушивании, летучих веществ и воды, рН растворов и много других, менее общих показателей, например, в случае антибиотиков проводят испытания на токсичность, пирогенность, стерильность. В последние годы для многих лекарственных средств раздел чистоты дополнен определением остаточных органических растворителей, микробной обсеменённости (микробиологическая чистота). Столь высокие требования обусловлены многочисленными возможностями появления примесей в лекарственных средствах на пути прохождения их от получения до пациента: исходное сырье, исходные продукты синтеза, технологический процесс, аппаратура, растворители, условия хранения – влияние внутренних и внешних факторов, тара, упаковка и др.

Применение современных методов исследования (спектрофотометрия, поляриметрия, газожидкостная, высокоэффективная жидкостная хроматография, массспектрометрия, хромато-масс-спектрометрия) позволило установить, что большинство лекарственных средств подвергается при хранении разложению, являются нестабильными при длительном хранении и должны иметь определённый срок годности.

Наряду с эффективностью и безопасностью, стабильность представляет одну из важнейших характеристик лекарственных средств, тесно взаимосвязанную с их качеством.

Стабильность – способность лекарственного средства сохранять свойства (химические, физические, физико-химические, биологические, микробиологические, фармакологические и биофармацевтические) в пределах требований спецификаций (нормативной документации) в течение срока годности.

7

Срок годности и рекомендуемые условия хранения устанавливают на основании результатов исследования стабильности лекарственных средств. Срок годности не отделим от условий хранения.

Хранение лекарственных средств является одним из наиболее ответственных и сложных разделов работы любого склада, фирмы, аптеки. От правильного хранения медикаментов зависит их качество, следовательно, возможность изготовления доброкачественных средств.

Создание правильных условий хранения для огромного количества лекарственных средств, весьма разнообразных по свойствам, требует от провизоров и фармацевтов знания химических, физических и физико-химических свойств отдельных препаратов, условий и сроков их годности. От момента приготовления до применения лекарственных средств могут проходить часы, дни, недели – в случае экстемпорального приготовления лекарственных средств или годы – в случае готовых лекарственных форм.

Различают четыре типа факторов, ведущих к инактивации лекарственных средств.

А) Внутренние факторы, которые обусловлены ограниченной стойкостью, присущей любому веществу. К этим факторам можно отнести нарушение связей в структуре вещества, возможность изомеризации, влияние наполнителей, стабилизаторов, появление продуктов разложения. Действие внутренних факторов изучено не достаточно, и их действие проявляется во взаимодействии с внешними факторами.

Б) Факторы внешней среды, действие которых обусловлено химическими процессами: окисление, гидролиз и т.д.; физическими факторами: изменение температурного режима, действие света (особенно ультрафиолетовой части спектра); микробиологическое воздействие.

К числу факторов внешней среды относятся: свет, влажность, возможность улетучивания и высыхания, повышенная или пониженная температура, кислород и углерода диоксид окружающего воздуха, микроорганизмы, упаковка. При рассмотрении различных факторов следует учитывать возможность комплексного воздействия нескольких факторов на стабильность

8

лекарственных средств. Именно многофакторное влияние чаще всего имеет место при хранении:

Свет + кислород воздуха; Свет + кислород воздуха + влажность;

Свет + влажность + повышенная температура и т.д.

Влияние внешних факторов на стабильность лекарственных средств к настоящему времени изучено достаточно хорошо, что позволило сформулировать приказ № 377 от 13.11.1996 г.

В) Механическое воздействие – фактор, который имеет место в процессе производства: измельчение, прессование, обработка ультразвуком и др.

Г) Микробиологическое обсеменение лекарственных средств.

В настоящее время разработана общая фармакопейная статья «Микробиологическая чистота», частные фармакопейные статьи так же имеют соответствующие разделы.

Занятие 1.

Семинар: «Правила пользования фармакопейными статьями. Основные требования к доброкачественности лекарственных веществ. Стандартные образцы».

Цели занятия:

1)на основании ОФС «Правила пользования фармакопейными статьями» ознакомиться с общими понятиями, которые используются в фармацевтическом анализе: описание, масса, объем, температура, точность измерения, точная навеска, время, растворители, индикаторы, растворы, пределы количественного содержания, контрольный опыт, защищенное от света место, вычисление результатов испытания, стандартные образцы;

2)на основании ОФС «Фармацевтические субстанции» ознакомиться с основными требованиями и критериями доброкачественности лекарственных веществ и преломлении этих требований в частных фармакопейных статьях на натрия хлорид, аскорбиновую кислоту и ацетилсалициловую кислоту.

Вопросы для самостоятельной подготовки к семинару:

1.Основные понятия, представленные в ОФС «Правила пользования фармакопейными статьями».

9

2.Характеристики физического состояния вещества, указанные

вразделе «Описание» фармакопейных статей.

3.Понятие постоянной массы вещества.

4.Критерии, характеризующие точность измерений.

5.Способы обозначения концентрации растворов веществ.

6.Понятие контрольного опыта.

7.Определение фармацевтической субтанции.

8.Методы установления подлинности субстанций.

9.Определение удельного вращения, удельного показателя поглощения. Расчетные формулы.

10.Определение прозрачности и цветности растворов.

11.Определение рН, кислотности или щелочности.

12.Характеристика и определение примесей в лекарственных веществах.

13.Определение потери в массе при высушивании, сульфатной золы и тяжелых металлов?

14.Методы количественного определения активных веществ субстанций.

15.Принцип расчетов и округления результатов количественного определения.

16.Назначение и классификация стандартных образцов.

Литература:

Государственная фармакопея Российской федерации. 12-е изд. Часть 1 / М.: изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. – С. 17-21; 484-487 (см. приложение 1).

Работа на занятии

План занятия:

1.Вводная часть. Уяснение цели и задач занятия.

2.Выявление и объяснение вопросов, вызвавших затруднение в ходе подготовки к семинару.

3.Проведение семинара по «вопросам для обсуждения».

4.Решение задач.

5.Подведение итогов.

Вопросы для обсуждения на семинаре:

10

1.Какие характеристики физического состояния вещества указываются в фармакопейных статьях в разделе «Описание»?

2.В каком случае массу следует считать постоянной?

3.Какой объем в мл имеет одна капля в случае водных

растворов? Сколько капель в этом случае содержится в 1 мл?

4.Какие температурные интервалы характеризуют комнатную температуру водяной бани?

5.Какие критерии характеризуют точность измерений? Какие приборы и посуда используются для взятия точной навески, объема?

6.Что подразумевается под понятием «свежеприготовленный раствор»?

7.Что подразумевается под названием «вода», «спирт», «эфир»?

8.В каком объеме добавляют растворы индикаторов при титриметрических определениях?

9.Каким методом готовят растворы веществ в настоящее время? Какие при этом используют способы обозначения концентрации?

10.Каков верхний предел содержания вещества должен быть при количественном определении, если он не указан в фармакопейной статье?

11.Какое определение подразумевают под контрольным опытом?

12.Объясните понятие «испытание проводят в защищенном от света месте».

13.Приведите определение фармацевтической субтанции.

14.Какие характеристики физического состояния вещества указываются в разделе «Описание» общей фармакопейной статьи и в вышеуказанных частных фармакопейных статьях?

15.Какие растворители чаще всего используют для определения растворимости? Подтвердите примерами из частных статей.

16.Какие методы используют для установления подлинности субстанций?

17.Какие показатели качества и с какой целью используют для характеристики жидких субстанций?

11

18.С какой целью определяют удельное вращение, удельный показатель поглощения? Приведите формулы для расчета этих показателей.

19.Каково назначение определения удельного вращения в препаратах «кислота аскорбиновая» и «кислота глютаминовая»? Приведите формулу для расчета удельного вращения в растворах.

20. Для каких субстанций определяют прозрачность, цветность раствора? Какие нормативные документы регламентируют определение этих показателей?

21.Какими подходами пользуются при определении рН, кислотности или щелочности?

22.Какие примеси и какими методами определяются согласно разделу блока чистоты «Посторонние примеси». Подтвердите примерами из частных фармакопейных статей.

23.Содержание каких неорганических анионов и катионов регламентируется требованиями фармакопейных статей? Какими методами они определяются? Какие общие фармакопейные статьи регламентируют открытие этих примесей?

24.Какая общая фармакопейная статья регламентирует определение потери в массе при высушивании или воды? Какими методами определяются эти показатели?

25.Для каких субстанций регламентируется определение сульфатной золы и тяжелых металлов? Какая общая фармакопейная статья регламентирует определение этих показателей?

26.Чем обусловлено появление в лекарственных средствах остаточных органических растворителей? Как называется общая фармакопейная статья, регламентирующая их определение? Какой метод лежит в основе определения и почему?

27.Для каких лекарственных средств проводят испытания на бактериальные эндотоксины или пирогенность, микробиологическую чистоту, стерильность?

28.Какими методами реализуется количественное определение активных веществ субстанций?

29.Каков принцип расчетов и округления результатов количественного определения?

12

30.Укажите назначение и приведите классификацию стандартных образцов.

31.Какой метод используется при определении остаточных органических растворителей в лекарственных средствах? Каков источник появления этих примесей? Укажите растворители относящиеся к 1 классу токсичности, каким действием они обладают? Укажите общие названия растворителей 2 и 3 класса токсичности.

32.В соответствии с какой ОФС регламентируется раздел «Микробиологическая чистота»?

Задачи:

1.Промоделируйте определение примеси хлоридов и сульфатов в кислоте ацетилсалициловой.

2.Промоделируйте определение прозрачности раствора в

3.Промоделируйте определение цветности раствора в препаратах «кислота аскорбиновая» и «бромгексина гидрохлорид». Объясните необходимость этих определений, основываясь на описании веществ.

Занятие 2.

Семинар: «Стабильность лекарственных средств. Сроки годности лекарственных средств. Источники появления и характеристика примесей в лекарственных средствах»

Цели занятия:

1)изучить вопросы, связанные со стабильностью лекарственных средств, влиянием внутренних факторов, факторов внешней среды, механическим и микробиологическим воздействием на стабильность;

2)ознакомиться с приказом № 377, ОФС «Сроки годности лекарственных средств», ОФС «Испытание на чистоту и допустимые пределы примесей»;

3)изучить источники и характер примесей, основываясь на различных способах создания препаратов (с помощью полного и частичного химического органического синтеза, микробиологического синтеза, генной инженерии) и

13

источниках их получения (из растительного, животного и минерального сырья), используемой аппаратуре, методах очистки, условиях хранения и транспортировки.

4) изучить общие принципы испытания на чистоту в случае допустимых и недопустимых примесей, определение примесей на основании химических реакций, принципы приготовления эталонных растворов.

Вопросы для самостоятельной подготовки к семинару:

1.Характеристика стабильности лекарственного средства.

2.Понятие срока годности лекарственного средства и способы его установления.

3.Методы изучения стабильности лекарственных средств.

4.Характеристика внутренних и внешних факторов, влияющих на стабильность лекарственных средств.

5.Внешний вид лекарственного вещества как характеристика его качества.

6.Основные пути получения лекарственных средств и возможные источники появления примесей.

7.Классификация примесей.

8.Принцип приготовления эталонных растворов для определения примесей.

9.Общие принципы определения допустимых и недопустимых примесей.

10.Определение примеси солей железа, тяжёлых металлов, мышьяка.

Литература:

1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2ч.: учебн. пособие / В.Г. Беликов – 2- е изд. – М.: Медпресс-информ,

2008. – С. 33-41, 85-90, 150.

2.Государственная фармакопея Российской федерации. 12-е изд. Часть 1 / М.: изд-во «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. – С. 488-492 (см. приложение 1).

3.Государственная фармакопея СССР. Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. – 11- е изд., доп. – М.: «Медицина», 1987. – С. 47-50, 165-175.

4.Приказ МЗ РФ № 377 от 13.11.1996 г (см. приложение 2).