Патофизиология иммунной системы (Бармина с.Э.)
Латинское слово immunis употреблялось еще в медицине древнего Рима, означая следующее: неприкосновенный, чистый, незатронутый болезнью, устойчивый к болезни ( более 10 значений).
От слова «иммунный» и происходит слово «иммунитет».
В настоящее время под иммунитетом понимают способ защиты организма от всех антигенно чужеродных объектов как экзогенной, так и эндогенной природы. Смысл подобной защиты – это обеспечение генетической целостности особи в течение её жизни. Иммунитет является специфической защитной реакцией организма, включающейся при воздействии генетически чуждого агента (антигена). Однако, в медицине в настоящее время нет ясного и общепринятого представления о том, что такое иммунитет.
Механизмы иммунитета включают:
1) Неспецифическую резистентность (врожденный или естественный иммунитет)
2) Специфический иммунный ответ (истинный или приобретенный иммунитет)
Неспецифическая резистентность обусловливается наследственными анатомо-физиологическими особенностями организма и не дифференцирует антигены (т.е. реализуется в отношении любого антигена вне зависимости от его природы).
Факторы, обеспечивающие существование врожденного иммунитета:
Механические барьеры – кожа, слизистые оболочки. Эту же роль выполняют слизь и реснитчатый эпителий верхних дыхательных путей, освобождающие слизистые оболочки от попавших на них инородных частиц.
Нормальная непатогенная микрофлора (аутофлора) кожи и слизистых оболочек дыхательных путей, ЖКТ и мочеполового трактов. Она препятствует адгезии и колонизации кожи и слизистых патогенными микроорганизмами, их размножению.
Физико-химические барьеры – соляная кислота (HCl) желудочного сока и пищеварительные ферменты, альдегиды и жирные кислоты сальных и потовых желез, которые разрушают попавшие в организм АГ. Печень также осуществляет биотрансформацию ксенобиотиков за счет их окисления и гидроксилирования моноксигеназной системой (цитохром Р450).
Иммунобиологические барьеры:
а) Профессиональные и вспомогательные фагоциты.
Профессиональные фагоциты подразделяются на микро- и макрофаги. К микрофагам относятся гранулоциты – н, э, б. Макрофаги – это моноциты крови, тканевые макрофаги (в том числе альвеолярные, перитонеальные макрофаги и макрофаги лимфоидной ткани), гистиоциты кожи, купферовс- кие клетки печени, остеокласты и клетки нейроглии.
Вспомогательные (или факультативные) фагоциты это фибробласты и дендритные клетки (т.е. клетки рэс), они могут фагоцитировать антиген, но только если оказываются в непосредственной близости от него.
б) Система естественной цитотоксичности (натуральные киллеры – НК-клетки, интерфероны α, β, γ, с-ма комплемента и др.);
Натуральные киллеры – одна из разновидностей лимфоцитов. Они не несут на своей поверхности АГ–распознающих рецепторов. Но на их поверхности имеются рецепторы к Fc-фрагменту IgG, т.е. они могут присоединяться к покрытым АТ клеткам-мишеням (например, к инфицированным или опухолевым клеткам) и разрушать их. Кроме того, они могут запускать апоптоз клеток-мишеней.
Интерфероны – белки синтезируемые клетками иммунной системы и соединительной ткани: а) лейкоцитами, б) фибробластами, в) Т-лимфоцитами (иммунный). Оказывает противовирусное действие – угнетает репродукцию вирусов.
Система комплемента. Комплемент – это комплекс сывороточных белков (их 25, 9 из которых являются основными). Суть действия Сl заключается в том, что один из его компонентов присоединяется к молекулам антител и обеспечивает лизис клеток, содержащих АГ, против которых эти АТ вырабатываются. Однако выработка комплемента не является реакцией в ответ на введение АГ - т.е. это, также как и фагоцитоз, неспецифический фактор защиты.
Система острофазных белков (С-реактивный белок и др.) Белки острой фазы вырабатываются в печени в ответ на повреждение клеток и тканей: С-реактивный белок – индикатор воспаления, опсонизирует бактерии.
Лизоцим – протеолитический фермент, синтезируется фагоцитами (макрофагами, нейтрофилами и другими). Содержится в крови, лимфе, на слизистых дыхательных путей, ЖК и мочеполового трактов и в секретах: слезной жидкости, молоке, сперме. Разрушает клеточную стенку бактерий, что приводит к их лизису и способствует фагоцитозу.
Кининовая система.
В основе неспецифической резистентности лежат воспаление и фагоцитоз. Истинным иммунитетом считается иммунитет адаптивный или приобретенный, который вырабатывается в процессе жизни индивида. В его основе – способность лимфоцитов распознавать антигены (их в природе 1018) и организовывать их деструкцию. Специфический иммунный ответ – это форма специфической физиологической реактивности, он является защитной реакцией организма в ответ на действие конкретного антигена.
Т.О. кратко – иммунитет = распознавание АГ+ деструкция
Антигены – это генетически чужеродные вещества, вызывающие иммунный ответ. Основные свойства антигена, определяющие его способность вызывать иммунный ответ – это макромолекулярность (не менее 10 кДа) и генетическая чужеродность. Кроме того, молекула не м.б. антигенной, если имеет плоскостную структуру, т.е. АГ должен быть объемным (н-р желатина – высокомолекулярный белок, но он лишен 3-ной структуры и не может участвовать в реакциях типа «ключ-замок». Антигены могут быть полными и неполными.
Полные антигены – это макромолекулярные соединения (в основном белки и белоксодержащие соединения). Молекула полного антигена состоит из 2-х частей – информационной и несущей. Информационная часть (антигенная детерминанта) определяет специфичность антигена, несущая – способствует проникновению антигена в организм).
Неполные антигены (или гаптены) – это низкомолекулярные небелковые молекулы, которые имеют в своем составе только информационную часть. Гаптены приобретают антигенные свойства лишь в соединении с белками организма.
Иммунная система – это система, обеспечивающая иммунитет, эволюционно она формировалась для защиты макроорганизма от патогенных микробов и иных, чужеродных в антигенном отношении объектов.
Органы иммунной системы подразделяются на центральные и периферические.
Центральные органы – костный мозг и тимус, в них происходит лимфопоэз – это дифф-ка ЛФ из стволовой кроветворной клетки до зрелого неиммунного ЛФ (в костном мозге идет антигеннезависимое созревание В-ЛФ, в тимусе – Т-ЛФ); Зрелые неиммунные ЛФ по-английски называют наивные или девственные.
Периферические – селезенка, лимфатические узлы и лимфоидные образования в коже, слизистых оболочках глотки, бронхов и кишечника. В периферических органах происходит контакт ЛФ с антигеном, после чего ЛФ вступает на путь дифференцировки в режиме иммунного ответа (т.е. начинает пролиферировать и продуцировать эффекторные молекулы) это и есть иммуногенез – антигензависимый этап продолжения созревания лимфоцитов.
Основными функциями иммунной системы являются: (см.учебник)
1.Защита от «чужого»,
2.Удаление «модифицированного своего» (опухолевые, инфицированные, ста реющие и другие клетки),
3.Регуляция роста и развития клеток и тканей.
Клетки иммунной системы
Все клетки иммунной системы условно разделяют на 4 группы : антигенпредставляющие клетки, регуляторные клетки, эффекторные клетки и клетки памяти (есть в новом учебнике – стр. 151).
Антигенпредставляющие клетки: макрофаги, дендритные клетки, В-ЛФ;
Регуляторные клетки: Т-хелперы и др.;
Эффекторные клетки: плазматические клетки, цитотоксические Т-ЛФ (К-клетки), ТГЗТ-ЛФ, натуральные киллеры (НК-клетки), моноциты/макрофаги, тучные клетки, гранулоциты – нейтрофильные, эозинофильные и базофильные.
Клетки памяти: Т- и В-клетки памяти.
Главными клетками иммунитета являются лимфоциты. Они имеют следующие отличительные особенности (см.уч. стр. 151):
1.Постоянная «патрульная» рециркуляция по организму;
2.Способность распознавать «свое» и «чужое»;
3.Клональная (или групповая) организация;
4.Способность к непрерывным перестройкам в своем геноме;
5.Умение запоминать антигены.
Молекулы клеточных мембран лимфоцитов
Выделяют 4 основных типа молекул:
1.CD-молекулы (cluster of differentiation – кластеры дифференцировки). Они позволяют различать клетки между собой.
2.TCR – специфический рецептор Т-лимфоцитов для распознавания и связывания определенного антигена (эти молекулы относятся к самостоятельному семейству гликопротеинов, состоят из 2х цепей, большая часть этого рецептора находится вне клетки);
TCR прочно связан с клеточной мембраной. Известно 2 типа TCR : в основном Т-ЛФ имеют тип, состоящий из - и - цепей. Некоторые ( 5% ) периферические Т-ЛФ несут рецепторы типа из - и (дельта) -цепей. У всех Т-ЛФ рецептор нековалентно связан в комплекс с молекулой CD-3, передающей сигнал от TCR типа внутрь клетки, т.е этот комплекс является единой -ной единицей. С TCR также ассоциированы корецепторы CD-4 (у Т-хелперов, нужен для распознавания HLA -2) и CD-8 (у ЦТЛ, нужен для распознавания HLA-1)
3.ВCR – специфический рецептор В-лимфоцитов для распознавания и связывания определенного антигена (ВСR это молекула Ig).
TCR и ВCR синтезируются во время лимфопоэза, т.е. в отсутствие антигена. Каждый лимфоцит экспрессирует только один вариант антигенсвязывающего рецептора, т.о. этот лимфоцит предназначен только для одного конкретного антигена.
4.Антигены главного комплекса гистосовместимости – МНС
(major histocompatibility complex), у человека они называются – Human leukocytes antigenes – HLA (их 2 типа), у представителей других видов называются иначе, н-р у мышей – Н2, у собак –DLA. Находятся на поверхности всех ядерных клеток организма, название получили в связи со способностью вызывать сильную реакцию отторжения при пересадке тканей в пределах одного вида
В представлении антигена лимфоцитам участвуют оба класса этих молекул – HLA-1 и HLA-2 . HLA-1-молекулы имеются практически на всех клетках организма (за исключением жировых), HLA-2-молекулы – только на иммунных клетках.
Гуморальные факторы иммунитета
К гуморальным факторам специфического иммунитета относятся антитела (иммуноглобулины) и цитокины - стр.152.
Антитела – это глобулярные белки плазмы крови, обладающие способностью специфически связываться с антигенами с целью их инактивации и удаления из организма (см. учебник). Молекула антитела является гликопротеином и состоит из 4 цепей: двух тяжелых (H – heavy) и двух легких (L – light), соединенных между собой дисульфидными связями. Аминокислотные последовательности этих цепей образуют вариабельные (V) и константные (С) домены (клубки). Различия в строении константных участков тяжелых цепей позволяют разделять иммуноглобулины на 5 классов: М, G, A, E и D.
У здоровых людей в сыворотке крови постоянно присутствуют неспецефические АТ – JgM, направленные против АГ условно-патогенной флоры, JgG являются высокоспецифичными.
Цитокины – это низкомолекулярные БАВ, секретируемые клетками (гранулоцитами, лимфоцитами, макрофагами) в ответ на специфические и неспецифические стимулы. С их помощью одни клетки действуют на другие.
Среди цитокинов выделяют:
1. Интерлейкины. Их 18;
2. Интерфероны α, β, γ;
3. Факторы некроза опухоли α и β (Tumor necrotic factor – TNF или ФНО);
4. Колониестимулирующие факторы: гранулоцитарный, макрофагальный и гранулоцитарно-макрофагальный;
5. Трансформирующий фактор роста β (Transformic Grows Factor – TGF) и др.
Цитокины не депонируются в организме, их продукция клеткой имеет временный характер. Действие цитокинов на клетки является рецептор-зависимым.