attachments_27-10-2012_15-59-38 / Иммунитет

Из Возрастная физиология: Учеб.-метод. пособие / Под редакцией д.м.н. Ю. М. Досина.- Минск: БГПУ, 2006. – 266 с.

ГЛАВА 6. ИМУННАЯ СИСТЕМА И ВОЗРАСТ ЧЕЛОВЕКА

6.1. Иммунологические механизмы регуляции постоянства внутренней среды

Иммунная система представляет собой совокупность всех лимфоидных органов и скоплений лимфоидных клеток организма человека. Ее основные особенности заключаются в диффузной распространенности по всему телу, способности лимфоидных клеток (лимфоцитов) к кругообороту (рециркуляции) по организму и к уникальной способности – выработке специфических молекул белков (антител) и лимфоцитов-эффекторов, имеющих свойство взаимодействовать с чужеродными для организма субстанциями.

В иммунной системе выделяют: центральные органы – вилочковую железу или тимус, костный мозг и периферические органы – лимфатические узлы, селезенку, групповые лимфатические фолликулы или пейеровы бляшки тонкого кишечника (предположительно аналог сумки Фабрициуса у птиц), лимфоциты костного мозга и периферической крови.

Развитию и функционированию центральных органов подчинены выработка антител и накопление сенсибилизированных лимфоцитов, которые происходят в периферических органах.

Главная функция иммунной системы – иммунологический надзор за постоянством внутренней среды организма. Под ним подразумевается способность лимфоцитов, макрофагов, распознавать структуры собственного организма и отвечать различными формами иммунологических реакций (иммунного ответа) на действие генетически чужеродного материала (антигенов), к которому относятся структурные компоненты бактерий, вирусов, простейших, червей, грибов, трансплантируемых органов и тканей, а также устаревшие и переродившиеся клетки собственного организма (аутоантигены), например, раковые клетки.

Можно представить, что огромный спектр вырабатываемых организмом человека антител обусловлен чрезвычайным разнообразием, окружающих его антигенов. Они обладают рядом свойств: генетической чужеродностью (антигенностью), способностью создавать невосприимчивость к инфекциям (иммуногенностью), специфичностью (видовой, групповой, типоспецифичностью, гетероспецифичностью).

Таким образом, антиген представляет собой определенное, химически очерченное и очищенное от примесей молекулярно–гомогенное вещество, причем антигенная специфичность может быть связана с функцией данной органической молекулы (функциональная специфичность), хотя в собирательном плане понятие «антиген» иногда употребляют для обозначения сложных соединений, клеток, тканей. Следует также знать, что часть антигенов в процессе эмбриогенеза человека возникает и исчезает к рождению (антигенная стадиоспецифичность) и может появляться в организме в связи с патологически измененными тканями (патологическая антигенная специфичность, «раковые», «ожоговые» антигены).

Рассматривая химическую структуру антигенной специфичности, следует отметить, что она определяется антигенными детерминантами, минимальными субъединицами макромолекулы, способными вызывать иммунологический ответ. Общая классификация антигенов включает полные и неполные антигены (гаптены), сложные и несложные органические вещества. Неполные антигены (гаптены), способны взаимодействовать с антителами, но не способны вызывать их выработку организмом. Они приобретают свойства полных антигенов при присоединении к крупномолекулярным белкам, полисахаридам, искусственным полимолекулярным электролитам. Лишенные антигенности липиды и нуклеиновые кислоты могут выступать в роли гаптенов.

На поступление в организм антигенов иммунной системой вырабатываются антитела – вещества белковой природы, относящиеся к тому или иному классу иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE). Антитела направленно взаимодействуют с данным антигеном с формированием комплексов «антиген-антитело», которые разрушаются фагоцитарной системой и выводятся из организма. В этом выражается защитное свойство антител и специфичность вырабатываемого иммунитета. Основную массу сывороточных иммуноглобулинов составляют IgG (70-80 %), IgM (5-10 %), IgE и IgD очень мало – около 0,2 %. Процесс распознавания антигенов основан на сопоставлении молекулярных характеристик клеточных мембран лимфоцитов и макрофагов, участвующих в иммунном ответе, с узнаванием соответствия (комплементарности) со структурами антигенов чужеродных субстанций по принципу ключ-замок. В результате происходит распознавание «своего» и «чужого» и запускаются иммунологические реакции, иначе – иммунный ответ организма. К его основным формам относятся выработка иммунной системой антител, белков обладающих способностью специфически взаимодействовать с антигеном (гуморальный иммунитет), или лимфоцитов–эффекторов, подобно антителам комплементарно связывающим и обезвреживающим антиген (клеточный иммунитет).

Помимо рецепторов, распознающих чужеродные антигены, на лимфоцитах открыт большой ряд других рецепторных и антигенных структур, маркеров, определяющих их функциональные различия и дающих возможность идентифицировать «свое» и «чужое».

Развитие рецепторных, антигенных структур мембраны лимфоцитов и макрофагов, в процессе онтогенеза контролируется генами главного комплекса гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex, МНС), локализованного у человека на коротком плече 6-ой пары хромосом и обозначаемого, как HLA–система (Human Leucocyte Antigen system) . В пределах HLA комплекса, локализуются гены иммунного ответа (Ir–гены, immune response), соответствующие региону HLA–D, определяющие синтез поверхностных структур (DR–антигенов, II класс) лейкоцитов, распознающих «свое» и «чужое» и определяющих интенсивность ответной реакции на антигенный стимул. Здесь же располагаются еще три региона HLA–А, HLA–В, HLA–С, гены которых контролируют синтез соответствующих им трансплантационных антигенов (I класс).

Таким образом, главный комплекс гистосовместимости является центральным генетическим аппаратом лимфоцитов, осуществляющим генетический контроль иммунного ответа на чужеродный материал, за несовместимостью тканей при трансплантации и гомеостазом соматических клеток организма.

Контролируя синтез макромолекул I и II классов антигенов HLA-системы на клетках, гены иммунного ответа и трансплантационных антигенов, опосредовано обеспечивают в иммунологических реакциях коо­перацию трех типов клеток, Т- и В- лимфоцитов и макрофагов, в обобщенной форме иммуноцитов, или иммунокомпетентных клеток.

Первые буквы двух определений: «Thymus-dependent system» и «Bursa-dependent system» – тимусзависимая и бурсазависимая системы лимфоидных клеток, развитие и функционирование которых зависит от тимуса (вилочковой железы) и сумки Фабрициуса у птиц (от лат. bursa – сумка).

Родоначальницей всех клеток иммунной системы является кроветворная стволовая клетка, полипотентная самоподдерживающаяся единица, генерирующая лимфоидную стволовую клетку из которой развиваются предшественники, созревающие у человека в тимусе и костном мозге в Т– и В–лимфоциты, обладающие способностью реализации иммунологической памяти.

Стволовые клетки выходят из костного мозга в кровоток, циркулируют в организме, поступают в вилочковую железу, и другие лимфоидные органы, в которых осуществляется их лимфопоэтическая дифференцировка, сопровождающаяся размножением и накоплением Т– или В–лимфоцитов. Стволовые клетки служат своего рода «семенным материалом» для всех лимфоидных тканей, поэтому костный мозг у человека является одним из центральных органов иммунной системы.

Существует три самостоятельных типа Т–лимфоцитов: помощников, которые совместно с макрофагами включат В–лимфоциты в процесс трансформации в плазматические клетки, продуцирующих антитела; супрессоры, обладающие способностью остановки развития клона антителопродуцентов или образование Т–эффекторов, которые под влиянием антигенов обеспечивают накопление сенсибилизированных лимфоцитов (киллеров).

Этот иммунный процесс в норме связан с активностью Т–супрессорной и Т–хелперной субпопуляций лимфоцитов (медиаторов) иммунной системы (продукции интерлейконов, фактора некроза опухолей, интерферона и других цитокинов), представляющих собой, систему полипептидных продуктов активированных макрофагов и лимфоцитов, выполняющих в процессе взаимодействия иммунокомпетентных клеток коммуникационную роль.

Кооперация данных клеток с системой макрофагов (моноцитов, фибробластов, купферовских клеток, альвеолярных макрофагов, остеобластов, эндотелиоцитов) обеспечивает наработку специфических белков (антител), цитотоксических лимфоцитов и другие иммунологические реакции, обезвреживающие чужеродные для организма субстанции.

С помощью Т-лимфоцитов и макрофагов происходит распознавание чужеродного материала (антигена и инициируется цепь последовательных иммунологических реакций, активизирующих синтез специфических антител и дифференцировка лимфоцитов–эффекторов).

Роль макрофагов в иммунном ответе сводится к захвату, деградации чужеродного материала с предоставлением (презентацией) Т–лимфоцитам в высоко иммуногенной форме (способной вызывать иммунитет).

Обладая значительной степенью автономности и осуществляя иммунологический надзор за всеми системами организма, иммунная система тесно взаимодействует с главными регуляторными системами организма, нервной и эндокринной, обеспечивая приспособление организма к воздействию внешней среды и осуществлению его ответных реакций как единого целого.

Такое взаимодействие со стороны вышеуказанных систем осуществляется за счет нейрогуморальной регуляции. Ее центральным механизмом, осуществляемым на органном уровне и клеточно-молекулярного взаимодействия, являются регуляторные взаимоотношения между гипоталамусом, гипофизом, надпочечниками (гипоталамо-гипофизарно-адренокортикоидная ось) и иммунной системой за счет рефлекторной нервной деятельности нервной системы, гормонов (кортиколиберин–рилизинг гормон – КРГ, адренокортикотропный гормон – АКТГ, эндорфины, глюкокортикоидеы) и цитокиновой коммуникационной сети, медиаторов, вырабатываемых иммунной системой, предназначенных для регуляции созревания взаимодействия и функционирования иммунокомпетентных клеток (интерлейкины – ИЛ).

Согласно современным представлениям ИЛ–1, ИЛ–6 способны усиливать в гипоталамусе продукцию КРГ и в гипофизе АКТГ, в свою очередь индуцирующих в надпочечниках выработку глюкокортикоидрв, ограничивающих иммунный ответ. В свою очередь КРГ обладает способностью ограничивать действие ИЛ–1 и ИЛ–6, снижая их выработку мононуклеарными клетками. Таким образом, равновесие между гипоталамо–гипофизарно–адренокортикоидной осью и иммунной системой в номе определяется сбалансированностью концентраций, продуцируемых ими ИЛ–1, ИЛ–6, КРГ, АКТГ, глюкокортикоидов. Обладая иммуноподавляющими свойствами, глюкокортикоиды на­ряду с медиаторами иммунной системы определяют физиологический уровень функциональной активности иммунокомпетентных клеток, их дифферен­циацию, миграционные способности, выработку антител.

Таким образом, согласно приведенным данным, ось гипоталамус – гипофиз – надпочечники представляет собой одну из систем, контролирующих и определяющих функциональное состояние иммунной системы при воздействии на организм специфических и неспецифических факторов. В свою очередь иммунная система осуществляет, как было показано ранее, контроль за иммунологическим гомеостазом нервной и эндокринной систем.

В отличие от иммунологической, специфически направленной защиты организма (выработка антител, гиперчувствительность немедленного типа, гиперчувствительность замедленного типа, иммунологическая память, иммунологическая толерантность и другие реакции) в организме имеется неспецифические факторы защиты (непроницаемость кожных и слизистых барьеров, лизоцим, пропердин, интерферон, гидролитические ферменты, фагоцитоз, система комплемента).

6.2. Динамика иммунологических процессов в онтогенезе

Развитие, становление и инволюция иммунной системы характеризуются значительной асинхронностью по отношению к другим органам и системам организма человека. В процессе онтогенеза вилочковая железа закладывается на первом месяце развития человеческого эмбриона из энтодермы третьего и четвертого жаберных карманов. Фактически она является первичным (центральным) лимфоидным органом. Она состоит из двух долей, делящихся на более мелкие дольки. Строма железы представлена эптителиальными клетками отростчатой формы. Корковый слой густо заполнен малыми лимфоцитами (тимоцитами) с высокой митотической активностью. Эпителиальные клетки мозгового слоя местами образуют компактные островки – тельца Гассаля. В корковом слое происходит активное размножение тимоцитов, которые созревают, прогрессивно дифференцируясь в зрелые Т–лимфоциты, мигрирующие в мозговой слой, а оттуда в кровь. Вилочковая железа также вырабатывает гормональные вещества (тимозин, тимопоэтин, Т–актвин и другие), необходимые для процессов дифференцировки и созревания Т–лимфоцитов.

Возрастная (физиологическая) инволюция. С возрастом величина вилочковой железы и соотношение между корковой и мозговой частями (индекс Гаммара) значительно изменяются с возрастом. В эмбриональном периоде и в первые годы постнатальной жизни коэффициент отношения веса тимуса к весу тела наиболее велик. В дольках корковое вещество преобладает над мозговым веществом (детский тип вилочковой железы по Гаммару). Далее вилочковая железа растет, соотношение постепенно смещается в пользу мозгового вещества, постепенно возрастает интерстициальная соединительная ткань (пубертатный тип). Абсолютная масса этого органа увеличивается до периода половой зрелости, а затем снижается. Количество телец Гассаля к 15 годам достигает максимума. Относительная масса уменьшается все время, начиная с момента рождения. У взрослых продолжается обеднение корковой части лимфоцитами, наконец, в старческом возрасте лимфоциты исчезают почти полностью и от паренхимы остаются лишь небольшие тяжи в обильно разросшейся жировой ткани. Полностью орган никогда не исчезает. Лимфоидная паренхима вилочковой железы составляет к 17 годам 50-55 % от массы всего органа, а к 60 годам около 17 %. Показано, что удаление вилочковой железы задерживает рост, усиливает катаболизм белка, снижением его содержания в органах, сопровождается отрицательным азотистым балансом, задерживает кальцинацию костей. Удаление вилочковой железы у новорожденных животных сопровождается тяжелыми развитием синдрома истощения (wasting–синдромом), главными проявлениями которого являются потеря веса, диарея, истощение, дерматиты. В селезенке продолжается эмбриональное кроветворение с задержкой образования лимфоидных элементов. В поздние сроки лимфоидная ткань селезенки атрофируется при активном разрастании ретикулоэндотелиальных элементов. Отмечается деструкция лимфоидных фолликулов и лимфоцитов. В лимфатических узлах происходит замещение лимфоидных элементов ретикулоэндотелиальными и плазматическими клетками. Узлы атрофируются. В периферической крови наблюдается лимфопения, нейтрофилез. В селезенке и лимфоузлах атрофии подвергаются так называемые тимус–зависимые зоны. Резко угнетаются реакции гиперчувствительности замедленного типа (клеточный иммунитет).

Акцидентальная инволюция. Вилочковая железа претерпевает значительные изменения при неспецифическом адаптационном синдроме. Особенно большого размаха этот процесс достигает при состояниях, связанных с большим расходом нуклеиновых кислот, в частности, при голодании, хронических болезнях, инфекциях, тяжелых травмах, изнуряющей мышечной работе, интоксикациях, лучевой болезни. Сущность этих изменений вилочковой железы состоит в том, что ее размеры и вес уменьшаются в течение нескольких суток и даже часов от начала действия стрессора. Такого рода инволюция, названная Гаммаром акцидентальной, отличается от возрастной инволюции тем, что по прекращении действия чрезвычайного раздражителя постепенно восстанавливаются исходные размеры и структура вилочковой железы. Происходящие изменения включают усиленный распад лимфоцитов, редукцию лимфатических узлов и селезенки с активацией коры надпочечников, являющихся основными проявлениями общего адаптационного синдрома. Однако в некоторых случаях (сравнительно редко) вилочковая железа не подвергается инволюции, даже возрастной, когда в норме она обычно атрофируется (status thymico–lymhpaticus). Это особый конституциональный тип, характеризующийся бледностью кожи, развитой подкожной клетчаткой, с недостаточно обратным развитием вилочковой железы, гиперплазией лимфатической системы, дефектами развития артериальной системы, гипоплазией надпочечников. В биологическом отношении индивидуумы с данным состоянием малоустойчивы и нередко погибают при явлении внезапной (зобной) смерти от незначительных инфекций, психического возбуждения, небольших травм. По современным представлениям это обусловлено недостаточностью вилочковой железы в защитно-адаптационных реакциях организма и резким снижением функции коры надпочечников.

Костный мозг.

Как указывалось ранее, существует обоснованное мнение, что у человека, как и всех млекопитающих, В–система лимфоидных клеток возникает из кроветворных стволовых клеток непосредственно в костном мозге. Это подкрепляется тем, что подавляющее большинство костномозговых клеток относится к В–лимфоцитам, которые могут выполнять функции предшественников плазматических клеток, т.е. продуцентов антител. Становление этих уровней с возрастом происходит неравномерно. Поскольку прохождение материнских антител через плаценту свойственно только IgG, у новорожденного ребенка в крови имеется только этот тип иммуноглобулина. Собственная продукция начинается только после рождения, а указанные концентрации устанавливаются в возрасте 14 – 16 лет. Это не значит, что клетки лимфоидной системы новорожденного не способны синтезировать иммуноглобулины. Такая способность возникает на 13–й неделе эмбрионального развития, к 20-й неделе у плода могут выявляться малые количества IgM. Однако этот синтез столь неинтенсивен, что практически обнаружить собственные иммуноглобулины плода до рождения не удается.

Своеобразным коллектором лимфоидной ткани, относящимся к В–системе иммунитета (гуморальный иммунитет) у птиц является сумка Фабрициуса, представляющая собой лимфоидный узелок в клоаке, состоящий из коркового и мозгового вещества.

Удаление сумки Фабрициуса приводит к избирательному выключению синтеза антител. Способность развивать клеточные реакции гиперчувствительности замедленного типа (клеточный иммунитет) при этом полностью сохраняются.

Лимфатические узлы формируются только через 3 месяца после закладки вилочковой железы. Формирование синусов и стромы лимфатических узлов заканчивается вскоре после рождения; лимфоидные фолликулы развиваются в течение первого месяца жизни, лимфоидная ткань полностью развивается к 5-летнему возрасту. Основная структура лимфатических узлов – лимфатический фолликул, которые составляют корковое вещество лимфатического узла, содержащее в основном лимфоциты различной степени зрелости и ретикулярные клетки. В центральной части фолликула преобладают ретикулярные клетки и клетки находящиеся в состоянии митоза (центры размножения, вторичные фолликулы). Корковое вещество в виде шнуров, проходя между трабекулами, проникает внутрь узла (мозговое вещество, в котором нет центров размножения). Часть коркового слоя лимфатического узла примыкающая к мозговому слою называется паракортикальной, или глубокой корой, тимус-зависимой зоной в отличие от поверхностного коркового слоя с фолликулами, получившего название тимус–независимой зоны.

Селезенка. Основным структурным элементом селезенки является селезеночная долька, пронизанная синусоидами, содержащими красную пульпу, в которой находится большое количество эритроцитов. Собственно лимфоидная ткань селезенки представлена белой пульпой, которая располагается вдоль синусоидов тяжами вдоль артериол. Она построена аналогично лимфоидным фолликулам. Имеет центры размножения и узкую зону, соответствующую паракортикальной тимусзависимой зоне лимфатических узлов. Лимфоидная ткань селезенки участвует преимущественно в иммунных реакциях гуморального типа, обеспечивая накопление больших плазматических клеток, синтезирующих антитела. К периферическим тканям иммунной системы относится кровь, в частности, лимфоциты, а также моноциты и нейтрофилы, осуществляющие фагоцитоз чужеродных субстанций их презентацию иммунокомпетентным клеткам для запуска продукции антител, являющихся одним из специфических иммунологических механизмов защиты организма.

Кровь. К периферическим тканям иммунной системы относится кровь (см. Главу 7).

Иммунодефицитные состояния (ИДС).

Врожденное недоразвитие вилочковой железы и других органов иммунной системы не может не сказаться на функционировании иммунной системы. Такие состояния называются иммунодефицитами (ИДС). Как указывалось ранее, развитию и функционированию центральных органов иммунной системы подчинены такие стороны иммунного ответа организма, как выработка антител и накопление сенсибилизированных лимфоцитов, которые происходят в периферических органах.

Врожденные дефекты иммунной системы затрагивают ее отдельные звенья, оставляя другие функционирующими. Вследствие этого иммунодефицитные состояния – не равномерное снижение функциональной активности всех форм иммунного реагирования, а спектр конкретных врожденных дефектов, реализуемых через Т– и В–систему клеток.

Диагноз первичных иммунодефицитов ставится на основе того, что у ребенка рано наблюдается часто повторяющиеся или непроходящие пневмонии, отиты или другие инфекции, задержка в развитии, диареи, экземы и др. Характер наследования и учет сцепленных с полом форм ИДС позволяют проводить эффективное медико-генетическое консультирование. Необходимо отметить, что при первичных ИДС в 100 – 200 раз чаще чем у здоровых детей наблюдаются различные опухолевые, аутоиммунные и аллергические заболевания.

В соответствии с номенклатурой ВОЗ под иммунологической недостаточностью первичного происхождения принято понимать генетически обусловленную неспособность организма реализовать то или иное звено иммунного ответа. Первичные иммунодефицитные состояния (ИДС) называют также врожденными, поскольку они проявляются вскоре после рождения, имеют четко выраженный наследственный характер и наследуются, как правило, по рецессивному типу.

В тех случаях, когда дефекты затрагивают специфические факторы иммунитета – антителообразование и клеточные формы иммунного ответа, они называются первичными специфическими иммунодефицитами в отличие от наследственно обусловленных дефектов неспецифических факторов защиты – фагоцитоза, системы комплемента и др.

В настоящее время многообразие форм первичных специфических иммунодефицитов разделено на три группы.

Комбинированные с поражением (Т) и гуморального (В) звеньев иммунитета.

ИДС с преимущественным поражением клеточного (Т) иммунитета.

ИДС с нарушением функции продукции антител, т.е. с дефицитом В-системы иммунитета.

Первая группа тяжелых комбинированных ИДС включает наиболее известный комбинированный первичный иммунодефицит «швейцарского типа» с поражением Т– и В–систем иммунитета с высоки уровнем клеточного дефекта.

Характерным представителем ИДС второй группы является синдром Ди-Джорджи, сопровождающийся параличом клеточного иммунного ответа, гипоплазией вилочковой железы, гипопаратироидизмом, аномалией лица, сердечно-сосудистой системы, гипопластической анемией.

Из третьей группы с нарушением антителообразования наиболее типичным является агаммаглобулинемия брутоновского типа с генетическим блоком на уровне пред–В–клеток.

Иммунная система и старение.

Конкретное выделение двух различных форм иммунологического реагирования (Т- и В- систем) и их общего предшественника – кроветворной стволовой клетки, позволило подойти к рассмотрению отдельных звеньев иммунопоэза при старении. Первым звеном, безусловно, является содержание стволовых клеток в кроветворных и лимфоидных органах. Выше уже указывалось, что Т– и В– лимфоциты возникают из кроветворных элементов костного мозга после их миграции в центральные лимфоидные органы клеток.

В–система (гуморальный иммунитет). Известно, что выраженность анафилактических реакций у пожилых людей значительно снижена. Титры сывороточных естественных антител, реагирующих с антигенами групп крови А и В и с эритроцитами барана или кролика, достигают максимального уровня у людей в возрасте 10 лет, затем снижаются по мере старения, а у лиц 65 до 76 лет составляют 20 – 30 % от максимальной величины. У людей старше 50 лет значительно снижена способность к выработке гуморальных антител при иммунизации многими вакцинами.

Исследование Т–системы (клеточный иммунитет) также показали, что у пожилых людей имеется сниженная реактивность на антигены. Установлено снижение иммунологической реактивности замедленного типа на туберкулин, трихофитин, динитрохлорбензол. У лиц старше 70 лет значительно снижена способность лимфоцитов трансформироваться в бластные клетки под влиянием фитогемагглютинина (ФГА). Клинические наблюдения подтверждаются экспериментальными исследованиями. Кожные реакции замедленного типа у старых животных менее интенсивны; время выживания аллогенных кожных трансплантатов, частота успешного приживления ксеногенных опухолей и индуцированных метилхолантреном сарком с возрастом увеличиваются.

Результаты клинического исследования процентного и абсолютного содержания В– и Т– лимфоцитов в крови здоровых людей в различные возрастные периоды от 7 до 80 лет свидетельствуют о некотором увеличении содержания В–лиммфоцитов и более выраженном снижении количества Т–лимфоцитов. Старость представляет собой выраженный Т–иммунодефицит. С возрастом до 40 – 60 лет по сравнению с другими возрастными периодами увеличивается количество 0-лимфоцитов, которое несколько снижается к 80 годам.