Добавил:
krasanya
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Биохимия-экзамен-1-курс-пед
.pdf
59. Противосвёртывающая система крови. Нарушения свертывания крови. Гемофилии.
Формирование тромба только в зоне повреждения обеспечивается
связыванием тромбина с тромбомодулином неповрежденного эндотелия,
активацией системы протеина С,
секрецией антитромбина III и TFPI неповрежденными эндотелиоцитами,
наличием на неповрежденном эндотелии гепарина,
фибрином сгустка, который связывает тромбин и фактор Xa, что локализует реакции
свертывания.
Ингибитор пути тканевого фактора
Ингибитор пути тканевого фактора синтезируется эндотелиальными клетками, тромбоцитами,
моноцитами, фибробластами, гладкомышечными клетками и кардиомиоцитами.
Основная функция белка – ингибирование фактора VIIа, связывающегося с тканевым фактором,
и фактора Xa. Кофактором TFPI является протеин S.
Протеины C и S
Выходя из зоны коагуляции, тромбин взаимодействует с мембранным белком неповрежденного
эндотелия тромбомодулином. При связывании с ним тромбин теряет прокоагулянтную
активность, т.е. способность образовывать фибрин и активировать фактор XIII, и
приобретает антикоагулянтные свойства (тромбиновый парадокс). Комплекс тромбин-
тромбомодулин активирует антикоагулянтный протеин С.
Система протеина С включает в себя сериновую протеазу протеин С, его кофактор протеин S и
мембранный рецептор к протеину С (EPCR). Протеины С и S синтезируются в печени при
участии витамина К.
Функции протеина S:
является кофактором TFPI, который ингибирует комплекс тканевого фактора (ф.VIla-TF) и,
как следствие, активацию фактора X,
является кофактором протеина C.
Функции активного протеина C (APC) заключаются в том, что он:
инактивирует PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена),
является ингибитором факторов Vа и VIIIа, которые стали доступными для ингибирования
после совместного эффекта TFPI и протеина S (устранилось связывание их с Xa и IXa).
Антитромбин III
Антитромбин III синтезируется в печени, его активирующим кофактором является гепарин.
Главной функцией является инактивация тромбина (ф.IIa) и фактора Xa, гораздо менее значимо
воздействие на факторы IXa, XIa, XIIа, калликреин, комплекс TF-VIIа.
Заболевания, связанные с гипокоагуляцией
Тромбоцитопении
приобретенные, например, при ДВС-синдроме (повышенное потребление
тромбоцитов), системная красная волчанка (повышенное разрушение тромбоцитов),
наследственные, например, синдром Вискотта-Олдрича, редкое Х-сцепленное рецессивное
заболевание.
Тромбоастения Гланцмана – аутосомно-рецессивное заболевание, развивается при
врожденном дефиците рецептора GPIIb/IIIa, в результате тромбоциты не способны связаться с
фибриногеном. Характеризуется тяжелыми рецидивирующими кровотечениями слизистых.
Болезнь Бернара-Сулье – аутосомно-рецессивное заболевание, при котором развивается дефицит
рецептора GPIb, что приводит к кровоточивости десен, тяжелым менструальным кровотечениям,
носовым кровотечениям.
Болезнь Виллебранда– аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся эпизодическими
спонтанными кровотечениями в результате недостаточности фактора Виллебранда.
Гемофилия А – рецессивное заболевание, связанное с врожденным дефицитом фактора VIII и
нарушением активации плазменных фактора IX и, следовательно, фактора X.
Гемофилия В – аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с врожденным дефицитом фактора
IX и нарушением активации плазменного фактора X.
Гемофилия С – заболевание, связанное с врожденным дефицитом фактора XI и, следовательно,
нарушением активации плазменного фактора IX. Распространена преимущественно среди евреев-
ашкенази.
Заболевания, связанные с гиперкоагуляцией
Состояния, связанные с гиперкоагуляцией, встречаются часто, проявляются как тромбофилии и
могут быть связаны с наследственными и приобретенными факторами.
Гипергомоцистеинемия развивается в результате генетических дефектов ферментов
превращения гомоцистеина или при гиповитаминозах В6, В9, В12.
Антифосфолипидный синдром связан с развитием аутоимунной реакции на отрицательно
заряженные фосфолипиды мембран тромбоцитов, эндотелия и т.п. Проявляется тромбозами вен и
артерий, у беременных женщин – привычным выкидышем, тромбозом сосудов плаценты, гибелью
плода.
ДВС-синдром – диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Синдром обусловлен
активацией свертывающей системы крови и тромбоцитарного гемостаза с последующим
истощением этих систем и всех остальных – фибринолитической, ренин-ангиотензиновой,
калликреин-кининвой, комплемента. Отражает срыв механизмов гемостаза и генерализацию
процесса коагуляции.
60. Обезвреживание ксенобиотиков в организме. Микросомальная система окисления, роль
цитохрома Р450 (схема процесса, место протекания, регуляция активности).
Токсичные и просто чужеродные вещества попадают в организм тремя путями: желудочно-
кишечный тракт, легкие и кожа. Далее эти вещества либо могут подвергнуться каким-либо
превращениям (биотрансформации) в легких и ЖКТ, либо перейти в кровь. С током крови любые
соединения попадают в печень и другие органы. Если это водорастворимое вещество, то оно в
состоянии профильтроваться в почках, если летучее – оказаться в выдыхаемом воздухе и покинуть
организм, если жирорастворимое – оно либо фиксируется в тканях (кожа, нервная система,
жировая ткань и т.п.), либо подвергается биотрансформации в печени. После превращений в
печени модифицированное соединение направляется либо в желчь и далее в фекалии, либо в кровь
и мочу.
Ксенобиотики – вещества, которые не используются как источник энергии, не встраиваются в
структуры организма и не используются для пластических целей.
Реакции биотрансформации делят на две группы или фазы:
реакции 1 фазы – реакции превращения исходного вещества в более полярный метаболит
путем введения или раскрытия функциональной группы (-ОН, -NH
2
, -SH). Эти метаболиты
часто неактивны, хотя в некоторых случаях активность не исчезает, а только изменяется. Если
эти метаболиты достаточно полярны, они могут легко экскретироваться,
реакции 2 фазы – отличительным признаком этой фазы являются реакции конъюгации с
глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, с глутатионом или аминокислотами.
Микросомальное окисление – это последовательность реакций с участием оксигеназ и НАДФН,
приводящих к внедрению атома кислорода в состав неполярной молекулы и появлению у нее
гидрофильности, что повышает ее реакционную способность.
Реакции микросомального окисления осуществляются несколькими ферментами,
расположенными на мембранах эндоплазматического ретикулумаи и относятся к реакциям фазы
1 и предназначены для придания гидрофобной молекуле полярных свойств и/или для повышения
ее гидрофильности
Цитохром P450
Основным белком микросомального окисления является гемопротеин – цитохром Р
450
. В природе
существует до 150 изоформ этого белка, окисляющих около 3000 различных субстратов.
Цитохром Р450 взаимодействует с молекулярным кислородом и включает один атом кислорода в
молекулу субстрата, способствуя появлению (усилению) у нее гидрофильности, а другой – в
молекулу воды. Основными его реакциями являются:
окислительное деалкилирование, сопровождающееся окислением алкильной группы (метил,
этил) при атомах N, O или S до альдегидной и ее отщеплением,
окисление (гидроксилирование) неполярных соединений с алифатическими цепями или
ароматическими кольцами,
окисление спиртов до соответствующих альдегидов.
Работа цитохрома Р
450
обеспечивается двумя ферментами:
НАДН-цитохром b
5
-оксидоредуктаза, содержит ФАД,
НАДФН-цитохром Р
450
-оксидоредуктаза, содержит ФМН и ФАД.
Ингибиторы микросомального окисления связываются с белковой частью цитохрома или с
железом гема. Они делятся на:
1. Обратимые
прямого действия – угарный газ (СО), антиоксиданты,
непрямого действия, т.е. влияют через промежуточные продукты своего метаболизма,
которые образуют комплексы с цитохромом Р
450
– эритромицин.
2. Необратимые ингибиторы – аллопуринол, аминазин, прогестерон,
оральные контрацептивы, тетурам, фторурацил
Индукторами являются вещества, активирующие синтез цитохрома Р
450
и транскрипцию
соответствующих мРНК.
61. Фаза конъюгации в системе обезвреживания токсических веществ. Виды конъюгации,
ферменты процесса (примеры реакций конъюгации с ФАФС, УДФГК).
Продукты метаболизма, образовавшихся в первой фазе биотрансформации, подвергаются
дальнейшей детоксикации с помощью ряда реакций второй фазы. Конечная цель этих реакций
– маскировка токсичных групп в составе молекулы и придание ей большей гидрофильности.
Соединения, обладающие активными группами, в гепатоцитах могут метилироваться при
участии S-аденозилметионина, могут связываться с глицином и глутамином, с глутатионом,
с глюкуроновой, серной и уксусной кислотами. Последние в клетках часто находятся в
связанном состоянии, например:
серная кислота связана с 3'-фосфоаденозин-5'-фосфатом и
образует фосфоаденозинфосфосульфат (ФАФС),
глюкуроновая кислота связана с уридилдифосфорной кислотой и
образует уридилдифосфоглюкуроновую кислоту (УДФГК),
уксусная кислота находится в виде ацетил-S-KoA
УДФ-глюкуронилтранеферазы
Локализированные в основном в ЭР уридиндифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансфера присоединяют
остаток глюкуроновой кислоты к молекуле вещества, образованного в ходе микросомального
окисления
Общий вид реакций с участием УДФ-глюкуронилтранеферазы:
ROH + УДФ-С
6
H
9
О
6
= RO-С
6
H
9
О
6
+ УДФ.
Сульфотрансферазы
Цитоплазматические сульфотрансферазы катализируют реакцию коньюгации, в ходе которой
остаток серной кислоты (-SO,H) от 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфата (ФАФС) присоединяется к
фенолам, спиртам или аминокислотам
62. Обезвреживание этилового спирта в печени. Биологическое значение NAD- зависимой
алкогольдегидрогеназы, P450 -зависимой микросомальной этанолокисляющей системы,
каталазы. Метаболизм и токсичность ацетальдегида.
Метаболизм поступающего этанола в организме происходит преимущественно в печени тремя
способами.
1. Начинается в цитозоле и заключается в окислении спирта по алкогольдегидрогеназному пути до
ацетальдегида, который переходит в митохондрии и окисляется до уксусной кислоты. Последняя
в виде ацетил-SКоА поступает в ЦТК. Через этот путь проходит 80-90% всего этанола.
2. За окисление 10-20% этанола отвечает алкогольоксидаза (цитохром P450), также называемая
микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС). При регулярном поступлении этанола доля
микросомального окисления возрастает (до 7 раз), так как этанол является индуктором
алкогольоксидазы и количество ее молекул увеличивается.
3. Третий способ – реакция окисления этанола каталазой с использованием перекиси водорода.
Протекает реакция в пероксисомах и цитозоле, главным образом, нервных клеток, значение ее не
велико, не более 2%.
Токсичность ацетальдегида
Ацетальдегид может неферментативно связывать сульфгидрильные (HS-) группы белков и
гетерополисахаридов, и аминогруппы (NH
2
-) белков, нуклеиновых кислот, фосфолипидов и
других соединений:
1. Повреждение нативной структуры белков, например
ведет к изменению активности ферментов дыхательной цепи и разобщению окислительного
фосфорилирования,
снижает полимеризацию тубулина микротрубочек, что проявляется как возникновение телец
Мэллори в гепатоцитах (алкогольный гиалин),
ацетальдегид-белковые комплексы запускают цитотоксические
механизмы иммунокомпетентных клеток по отношению к печени и к другим органам.
2. Изменение структуры мембранных фосфолипидов – активация перекисного окисления и
повышение текучести мембран. Возрастает проницаемость мембран для воды и электролитов,
происходит набухание клеток и их дисфункция.
3. Появление мутаций в ДНК и, как следствие, снижение репарации,
стимулированный апоптоз клеток или канцерогенез, особенно для клеток печени,
