Добавил:
krasanya
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Биохимия-экзамен-1-курс-пед
.pdf
отравление гемолитическими ядами (хлорбензол, яд кобры), малярия. У новорожденных желтуха
может развиться как симптом гемолитической болезни новорожденного.
Гепатоциты усиленно переводят избыток непрямого билирубина в связанную форму, секретируют
его в желчь, в результате в кале увеличивается содержание стеркобилина, интенсивно его
окрашивая.
Биохимическими маркерами являются:
1. Гипербилирубинемия за счет повышения содержания в крови свободного (непрямого)
билирубина.
2. Интенсивная окраска мочи, обусловленная накоплением в ней
пигмента стеркобилина (билирубина и уробилина нет).
3. Насыщенный цвет кала за счет увеличенного содержания в нем стеркобилина.
2. Механическая (подпеченочная) желтуха развивается вследствие снижения оттока желчи при
непроходимости желчного протока (закупорка желчного протока опухолями, желчными камнями).
При этом происходит растяжение желчных капилляров, увеличивается проницаемость их стенок и
не имеющий оттока в кишечник прямой билирубин поступает в кровь,
развивается гипербилирубинемия.
Биохимическими маркерами являются:
1. Гипербилирубинемия за счёт связанного (прямого) билирубина.
2. В моче высокий уровень билирубина (коричневый цвет, цвет темного пива) и снижено
количество стеркобилина, уробилина нет.
3. В кале практически отсутствует стеркобилин (обесцвеченность, серовато-белое
окрашивание).
3. Паренхиматозная (печеночно-клеточная) желтуха - повреждение гепатоцитов, желчных
капилляров, нарушение захвата, конъюгации и экскреции билирубина клетками печени, а также
его регургитация.
Развивается в результате инфекционного или токсического поражения гепатоцитов и
нарушения или полного прекращения их.
Биохимическими маркерами являются:
1. Гипербилирубинемия за счёт обеих фракций билирубина – прямой и непрямой. Их
концентрация в крови возрастает из-за одновременного нарушения секреции в желчь и
увеличения проницаемости мембран клеток печени.
2. В моче имеется билирубин (коричневый цвет, цвет черного чая), появляется уробилин.
3. В кале стеркобилин снижен или в норме.
56. Гемоглобины человека, структура. Транспорт кислорода и диоксида углерода.
Гемоглобин плода и его физиологическое значение. Гемоглобинопатии.
Гемоглобин представляет собой белок, включающий 4 гемсодержащие
белковые субъединицы. Между собой протомеры соединяются
гидрофобными, ионными, водородными связями, при этом они
взаимодействуют не произвольно, а определенным участком –
контактной поверхностью. Этот процесс высокоспецифичен, контакт
происходит одновременно в десятках точек по принципу комплементарности. Взаимодействие
осуществляют разноименно заряженные группы, гидрофобные участки, неровности на поверхности
белка.
Белковые субъединицы в нормальном гемоглобине могут быть представлены различными типами
полипептидных цепей: α, β, γ, δ, ε, ξ (альфа, бета, гамма, дельта, эпсилон, кси). В состав молекулы
гемоглобина входят по две цепи двух разных типов.
Гем соединяется с белковой субъединицей, во-первых, через остаток гистидина координационной
связью железа, во-вторых, через гидрофобные связи пиррольных колец и гидрофобных
аминокислот.
Нормальные формы гемоглобина
HbР (primitive) – примитивный гемоглобин, содержит 2ξ- и 2ε-цепи, встречается у эмбриона
между 7-12 неделями жизни,
HbF (foetal) – фетальный гемоглобин, содержит 2α- и 2γ-цепи, появляется через 12 недель
внутриутробного развития и является основным после 3 месяцев. Из-за гамма цепей имеет
большее сродство к кислороду и способен переносить его в большом количестве.
HbA (adult) – гемоглобин взрослых, доля составляет 98%, содержит 2α- и 2β-цепи, у плода
появляется через 3 месяца жизни и к рождению составляет 80% всего гемоглобина,
HbA
2
– гемоглобин взрослых, доля составляет 2%, содержит 2α- и 2δ-цепи,
HbO
2
– оксигемоглобин, образуется при связывании кислорода в легких, в легочных венах его
94-98% от всего количества гемоглобина,
HbCO
2
– карбогемоглобин, образуется при связывании углекислого газа в тканях, в венозной
крови составляет 15-20% от всего количества гемоглобина.
Обмен кислорода и углекислого
газа в тканях
В тканях СО2 в кровь из клеток
большей частью (около 90%) по
градиенту концентрации попадает в
эритроциты. Движущей силой
этого процесса является быстрая,
постоянно идущая реакция
превращения его в угольную
кислоту при участии фермента
карбоангидразы. Угольная кислота
диссоциирует и подкисляет
содержимое эритроцита, что улучшает отдачу оксигемоглобином кислорода.
Гемоглобин связывается 10-12% двуокиси углерода (CO
2
) с образованием
карбаминогемоглобина (H-HbCO2). Остальные бикарбонаты выходят в плазму крови в обмен на
ионы хлора (гипохлоремический сдвиг). В итоге, в составе карбаминогемоглобина
транспортируется 10-12% CO
2
, в растворенном состоянии в плазме крови также до 12%, остальная
часть находится в виде растворенного карбонат-иона (HCO
3
–
) в плазме и эритроците, примерно
поровну.
Обмен кислорода и углекислого газа в легких
В легких в альвеолярном воздухе
имеется высокая концентрация
кислорода и относительно низкая
концентрация углекислого газа.
Поэтому происходит быстрая
диффузия СО
2
из плазмы через
альвеолярные мембраны и его
удаление с выдыхаемым воздухом.
Далее:
уменьшение концентрации СО
2
в плазме стимулирует его образование
в карбоангидразной реакции внутри эритроцита и снижает здесь концентрацию иона HCO
3
–
,
одновременно высокая концентрация кислорода вытесняет СО
2
из комплекса с гемоглобином
с образованием оксигемоглобина – более сильной кислоты, чем угольная,
диссоциирующие от оксигемоглобина ионы Н
+
нейтрализуют поступающий из-вне ион
HCO
3
–
с образованием угольной кислоты. После карбоангидразной реакции образуется СО
2
,
который выводится наружу.
Гемоглобинопатии
1. Серповидно-клеточная анемия
Тип наследования аутосомно-рецессивный. Дефект В-глобиновых цепей, в которых в 6 положении
гидрофильный глютамин заменен гидрофобным валином - формируется HbS. HbS мало растворим
и при гипоксемии полимеризуется в длинные нити, растягивающие эритроциты в форме серпа.
2. Талассемия
Для талассемий характерно снижение синтеза α-цепей гемоглобина (α-талассемия) или β-цепей (β-
талассемия). Это приводит к нарушению эритропоэза, гемолизу и тяжелым анемиям.
57. Белки сыворотки крови, биологическая роль основных фракций белков, значение их
определения для диагностики заболеваний. Ферменты плазмы крови, энзимодиагностика.
Плазма крови человека в норме содержит более 100 видов белков. Примерно 90% общего белка
составляют альбумины, иммуноглобулины, липопротеины, фибриноген, трансферрин; другие
белки присутствуют в плазме в небольших количествах.
При электрофорезе на бумаге и пленках ацетата целлюлозы выделяют 5 фракций (альбумины, α
1
–,
α
2
–, β– и γ–глобулины)
Значение альбумина в крови заключается:
поддержание коллоидно-осмотического давления,
это богатый и быстро реализуемый резерв белка,
транспортная функция – связывание и перенос длинноцепочечных жирных кислот – основная
физиологическая функция сывороточного альбумина.
Кроме того, альбумин переносит пигменты (билирубин), катионы (например, Ca
2+
и Mg
2+
), анионы
(Cl
–
), желчные кислоты, витамины, гормоны (альдостерон, прогестерон, гидрокортизон),
органические красители, лекарственные вещества (дигоксин, барбитураты, пенициллин,
ацетилсалициловая кислота, сердечные гликозиды).
α
1
-Антитрипсин (α
1
-протеиназный ингибитор), гликопротеин, образуется в печени, белок острой
фазы, является ингибитором протеиназ (трипсина, химотрипсина, калликреина, плазмина) и
обусловливает 92-94% от общей антипротеолитической функции крови.
α
2
-Макроглобулин – высокомолекулярный цинксодержащий белок. Является белком острой
фазы, контролирует развитие инфекций и воспалительных процессов, является ингибитором
протеиназ (как свертывающей системы крови, так и других) – плазмина, пепсина, трипсина,
химотрипсина, эндопептидаз, катепсина D, тромбина, калликреина.
β-Глобулины - функции белка заключаются в связывании железа, превращении его в
деионизированную форму и транспорте между тканями, в основном, между печенью и костным
мозгом. В отсутствие железа белок может связывать также Cr
2+
, Mn
3+
, Co
3+
, Cu
2+
.
у-глобулины: участвуют в формировании антител, защищающих организм от воздействия
вирусов, бактерий, токсинов - иммуноглобулины (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM); к у-глобулинам относят
антитела крови (агглютинины), определяющие ее группу.
Значение их определения для диагностики заболеваний.
Повышение α
1
- и α
2
-глобулиновой фракции связано с острыми и подострыми воспалительными
процессами и некоторыми злокачественными опухолями, травмами, т.к. сюда входит большинство
белков острой фазы (С-реактивный белок, α
2
-макроглобулин, α
1
-гликопротеид, α
1
-антитрипсин,
церулоплазмин, гаптоглобин).
Большая часть белков β-глобулиновой фракции является β-липопротеинами,
поэтому повышение этой фракции чаще всего связано с гиперлипопротеинемиями. Кроме того,
влияние на динамику этой фракции оказывают трансферрин, гемопексин, компоненты системы
комплемента.
Фракция γ-глобулинов увеличивается при патологических состояниях, связанных с
хроническими воспалительными процессами, т.к. содержит иммуноглобулины G, A и M.
Ферменты сыворотки крови
В сыворотке крови различают две группы ферментов:
1. Ферменты, поступающие в плазму, и выполняющие в ней специфические функции — истинно
плазменные ферменты. В плазме их активность много больше, чем в органах (церулоплазмин,
псевдохолинэстераза, липопротеинлипаза, белковые факторы систем свертывания крови,
фибринолиза и кининогенеза, ренин). Снижение активности этих ферментов в плазме будет
свидетельствовать о снижении синтетической способности клеток или о накоплении
ингибиторов в плазме крови.
2. Ферменты, неспецифичные для плазмы — органоспецифичные. Выделяют две группы этих
ферментов:
ферменты клеточного метаболизма — их активность резко повышается в плазме крови в
случае нарушения проницаемости клеточных мембран или их альтерации
(креатинфосфокиназа, лактатдегидрогеназа, аминотрансферазы).
секретируемые — в норме активность таких ферментов в плазме много ниже, чем в тканях и
имеет постоянное значение (α-амилаза, липаза поджелудочной железы). Повышение
активности этих ферментов в плазме свидетельствует о блокировании процессов секреции.
Изучение ферментов клеточного метаболизма позволяет судить о функциональном состоянии
многих органов и систем для которых характерны те или иные энзимы. Например:
1. Изменения со стороны сердечной мышцы характеризуются повышением активности
сердечного изофермента креатинкиназы (КФК-MB), изоферментов лактатдегидрогеназы 1 и 2
(ЛДГ-1 и ЛДГ-2), аспартатаминотрансферазы (АСТ);
2. Скелетных мышц — мышечного изофермента креатинкиназы (КФК-MM),
алкогольдегидрогеназы (АлДГ);
3. Костной ткани — щелочной фосфатазы (ЩФ), альдолазы (АЛД);
4. Поджелудочной железы — α-амилазы и липазы;
5. Предстательной железы — кислой фосфатазы (КФ);
6. Печени –– аланинаминотрансферазы (АЛТ), глутаматдегидрогеназы, холинэстеразы,
сорбитолдегидрогеназы,
58. Свёртывающая система крови как распад протеаз. Этапы образования фибринового
сгустка. Внутренний и внешний пути свёртывания. Витамин К.
Обеспечение остановки кровотечения и нормализации кровоснабжения тканей реализуется в три
этапа:
1. Сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз – образование тромбоцитарной пробки
(белого тромба).
2. Коагуляционный (вторичный) гемостаз – формирование фибринового сгустка.
3. Фибринолиз – удаление тромба, растворение фибрина и восстановление кровотока.
Первичный гемостаз
Адгезия
При повреждении стенки сосуда обнажается коллаген базальной, высвобождаются белки адгезии,
в первую очередь фактор Виллебранда.
Процесс адгезии заключается в прикреплении тромбоцитов, оказавшихся в зоне повреждения, к
субэндотелиальным структурам. При этом происходит прямой контакт тромбоцитов и коллагена
базальной мембраны через тромбоцитарные рецепторы GPIa/IIa. Одновременно выделенный из
поврежденных эндотелиоцитов ф.Виллебранда связывается одной своей частью с
тромбоцитарным рецептором GPIb, а другой – с коллагеном субэндотелия.
После прикрепления к поврежденной поверхности тромбоциты активируются.
Активация
Адгезия тромбоцитов к коллагену (рецепторы GPIa/IIa) и взаимодействие с фактором
Виллебранда (рецептор GPIb) приводит к их активации.
Связывание фактора Виллебранда с рецептором GPIb запускает кальций-фосфолипидный
механизм передачи сигнала и это в итоге приводит к повышению внутриклеточной концентрации
ионов Cа
2+
и активации протеинкиназы С. В результате:
o ингибируется аминофосфолипид-транслоказа, поддерживающая мембранную
асимметрию фосфолипидов, и в результате на наружной поверхности мембраны
появляется отрицательно заряженный фосфатидилсерин.
o вместе с фосфатидилсерином на поверхность выходит особый гликопротеин
(тканевой фактор), формируется комплекс тканевого фактора. Мембрана становится
поверхностью для взаимодействия плазменных факторов свертывания, которая также
называется тромбоцитарный тромбопластин.
o происходит сокращение белка тромбостенина, в результате
происходит дегрануляция и наружу высвобождаются факторы, активирующие
адгезию и агрегацию,
o изменяется форма тромбоцита, появляются псевдоподии, и он распластывается на
контактной поверхности,
o происходит активация фосфолипазы А2, которая от фосфатидилхолина мембраны
отщепляет полиненасыщенную (например, арахидоновую) кислоту и из нее
синтезируется тромбоксан А (например, тромбоксан А2) – сильный индуктор
агрегации тромбоцитов и вазоконстриктор. Тромбоксан противодействует влиянию
простациклинов, препятствуя активации аденилатциклазы и прерывая эффекты
простациклинов.
Агрегация
Процесс агрегации заключается в стабилизации тромба фибрином и в слипании активированных
тромбоцитов друг с другом.
Происходит конформационные изменения рецептора GPIIb/IIIa, который перемещается на
мембрану. После связывания с этим рецептором фибриноген действует как мостик между
прилегающими тромбоцитами и в зоне повреждения образуется тромбоцитарный тромб,
армированный фибриногеном.
Современная каскадно-матричная (клеточная) теория (2002 г)
3 стадии:
1. Инициация.
2. Амплификация
3. Пропагация
1 стадия – инициация
Как только травмируется сосуд, кровь контактирует с клетками субэндотелия) и тканевой фактор,
находящийся на их мембране, связывает факторы VII и VIIа. В результате формируются
комплексы TF-VII и TF-VIIa.
В каскаде коагуляции комплекс VIIа-TF-Ca
2+
играет главную, пусковую роль.
1. VIIа-TF-Ca
2+
активирует на поверхности субэндотелия фактор Х и полученный фактор
Xa действует по двум направлениям:
по положительной обратной связи стимулирует образование новых порций фактора VIIa,
под влиянием фактора Ха начинает появляться тромбин, пока еще в небольшом количестве.
2. Одновременно комплекс VIIа-TF-Ca
2+
активирует фактор IX.
Таким образом, первая стадия связана с образованием комплекса TF-VIIa-Ca
2+
на поверхности
субэндотелия и активацией здесь фактора X, что приводит к образованию первых порций
тромбина, необходимого для активации других компонентов системы гемостаза.
Для превращения фибриногена в фибрин тромбина пока еще недостаточно.
2 стадия – амплификация
Сильным стимулятором активации тромбоцитов является образуемый на 1 стадии первичного
гемостаза тромбин.
Тромбин превращает факторы V, VIII, XI в их активные формы. Эти активированные факторы и
мигрирующий от субэндотелия фактор IXa связываются с поверхностью адгезированных
тромбоцитов.
Таким образом, события второй стадии обеспечивают образование активных кофакторов и
переход процесса активации свертывания крови от субэндотелия на активированные тромбоциты.
3 стадия – пропагация
На стадии пропагации происходит каскадная активация факторов свертывания на поверхности
тромбоцитов, имеющих рецепторы для активных и неактивных V, VIII, IX, X, XI факторов, для
протромбина и тромбина.
Активация на предыдущей стадии небольших порций фактора VIIIa позволяет сформироваться
на поверхности тромбоцитов теназному комплексу IXa+VIIIa+Ca
2+
, который активируют фактор
X. Под влиянием теназы скорость накопления фактора Xа увеличивается в 50-100 раз.
Образующийся фактор Ха и уже наличие небольших порций фактора Va позволяет
сформировать протромбиназный комплекс, который наращивает темпы синтеза тромбина в зоне
повреждения.
После этого немедленно срабатывает положительная обратная связь – под влиянием
полученного тромбина ускоряется получение фактора XIa (вторая стадия), который действует на
фактор IX. Одновременно растет количество активных VIIIa (для теназы) и Va (для
протромбиназы). Количество теназы (IXa+VIIIa+Ca
2+
) на поверхности тромбоцитов стремительно
нарастает. Аналогично происходит с протромбиназой (Xa+Va+Ca2+). Эта положительная
обратная связь ускоряет свертывание еще в 5-10 тысяч раз.
Таким образом, в результате третьей стадии образуется значительное количество тромбина,
которого уже достаточно для образования фибрина и формирования гемостатического тромба.
Полученный тромбин образует фибрин-мономер из фибриногена и активирует фактор
XIII (трансглутаминазу).
Витамин К
Общей характерной особенностью факторов II, VII, IX, X, протеинов С и S является наличие в
составе γ-карбоксиглутаминовой кислоты. γ-Карбоксиглутамат позволяет этим белкам при
участии ионов Са2+ связываться с кислыми фосфолипидами на поверхности активированных
клеток. Эта модифицированная аминокислота образуется при посттрансляционной модификации
указанных белков ферментом γ-глутамилкарбоксилазой, ее коферментом является витамин К.
Поступивший в печень витамин К (нафтохинон) восстанавливается НАДФH-зависимой витамин
К-редуктазой с образованием дигидрохинона витамина К. Затем, в ходе ферментативной реакции,
дигидрохинон окисляется и образуется неактивный 2,3-эпоксид витамина К. Регенерация эпоксида
в дигидрохинон осуществляется редуктазами, коферментом которых является белок тиоредоксин.