Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_2994_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
61
патофизиологическими особенностями и различными клиническими
проявлениями бронхиальной астмы [Wenzel, 2012; Авдеев с соавт., 2018].
Таблица 4 – Фенотипы бронхиальной астмы по классификации документа GINA [2019]
Анамнез
Признаки
Патобиология
Генетика
Ответ на терапию
Астма аллергическая с ранним началом
Раннее
начало; от
легкого
до
тяжелого
течения
Аллергические
симптомы
Специфический IgE;
Th2 цитокины;
ремоделирование
нижних дыхательных
путей (утолщение
субэпителиальной
базальной мембраны)
Выражена
генетическ
ая
компонент
а
Чувствительность к
кортикостероидам
Астма неаллергическая
Позднее
начало (у
взрослых)
Отсутствие
аллергической
симптоматики
Эозинофилия,
нейтрофилия,
смешанный или
малогранулоцитарный
тип воспаления
?
Устойчивость к
кортикостероидам
Астма эозинофильная позднего начала
Позднее
начало (у
взрослых)
; тяжелое
течение
Синуситы; мало
аллергических
проявлений
Устойчивая к
стероидам
эозинофилия; IL5
?
Для терапии используют
моноклональные
антитела к IL-5 и
антилейкотриены;
устойчивость к
кортикостероидам
Астма, вызванная физической нагрузкой
-
Симптоматика в
зависимости от
физической
нагрузки
Активация тучных
клеток; цитокины
Th2; цистеинил
лейкотриены
?
Для терапии используют
антилейкотриены; бета
агонисты и антитела к
IL9
Астма, связанная с ожирением
Позднее
начало (у
взрослых)
Преимуществен
но женщины;
симптомы
выражены;
гиперчувствител
ьность
дыхательных
путей менее
отчетлива
Отсутствие Th2
биомаркеров;
окислительный стресс
?
Для терапии используют
антиоксиданты и
гормоны, снижение веса
62
Как видно из Таблицы 4, фенотипы бронхиальной астмы в значительной
степени гетерогенны, охватывают категории населения всех возрастов, а также
отличаются между собой разнообразным патогенезом и лечением, и только в
случае аллергической астмы отмечается выраженный генетический компонент,
лежащий в основе развития заболевания. Для остальных фенотипов генетический
контекст известен в меньшей степени и вклад его, по-видимому, гораздо скромнее
по сравнению с аллергической бронхиальной астмой.
Клинические проявления астмы могут быть модифицированы
сопутствующими заболеваниями, которые как оказалось достаточно широко
распространены, так более половины пациентов с бронхиальной астмой (62,6 %)
имеют как минимум одну дополнительную болезнь [Weatherburn et al., 2017].
Частота сопутствующих заболеваний, как известно, увеличиваются с
возрастом, в свою очередь возраст является фактором риска и, соответственно,
характерным признаком большинства фенотипов бронхиальной астмы (Таблица
4). Распространенность бронхиальной астмы среди пожилых людей достигает
12,7 % [Yáñez et al., 2014], а уровень смертности от астмы у астматиков более
старшей возрастной группы в сравнении с другими увеличивается в 5 раз [Tsai et
al., 2012].
В зависимости от возраста и фенотипа бронхиальной астмы значительно
различается спектр коморбидных с ней заболеваний [Jee, 2013; Rogliani et al.,
2023]. Как правило, тяжелое течение бронхиальной астмы с более высокой
частотой сопутствующих заболеваний наблюдается у пожилых людей по
сравнению с молодыми пациентами [Ulambayar et al., 2019]. У детей и молодых
людей с бронхиальной астмой распространенность сопутствующих болезней в
совокупности не превышает 20-30 %, а у пожилых – достигает более половины
всех случаев астмы (Рисунок 4).
Вероятно, такие различия основаны на зависимых от возраста
морфологических и функциональных изменениях, в первую очередь органов,
затронутых патологическим процессом. У пожилых пациентов с астмой отмечено
63
снижение уровней цитокинов IL-33 и IL-31, сказывающихся на выраженности
проявлений Th2 фенотипа, в тоже время наблюдается повышение уровней
эотаксина-2 и TGF-β1, которые связаны с более тяжелым течением заболевания.
Рисунок 4 – Возрастные особенности сопутствующих заболеваний при бронхиальной астме [по
Veenendaal M. et al., 2019]
Низкий Th2-воспалительный ответ является также характерной
особенностью пациентов пожилого возраста с бронхиальной астмой, имеющих
сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Этот эндофенотип астмы в
большей степени характеризуется структурно-функциональным
ремоделированием, связанным с гиперреактивностью дыхательных путей,
гипертрофией и гиперплазией гладких мышц [Moore et al., 2014].
Коморбидность бронхиальной астмы представляет собой совокупность ряда
заболеваний, развивающихся у определенных индивидов [Kankaanranta et al.,
64
2016]. Среди всех известных сопутствующих заболеваний у пациентов с
бронхиальной астмой наиболее распространенными и изученными являются
аллергический ринит, атопический дерматит и пищевая аллергия, о чем
упоминалось в предыдущем разделе. В основе совместного развития
коморбидности атопических заболеваний лежат системные механизмы
формирования хронического аллергического воспаления, нарушения
эпидермальной барьерной функции и воспаление. Коморбидность атопических
заболеваний дебютирует преимущественно в детском возрасте. Следует отметить,
что спектр коморбидных болезней также зависит от возраста начала
бронхиальной астмы. Многие сопутствующие заболевания неаллергической
природы, такие как психические и неврологические расстройства чаще
встречаются именно у детей с астмой по сравнению с маленькими пациентами без
астмы [Mirabelli et al., 2016]. У взрослых пациентов с бронхиальной астмой
наблюдается высокий риск развития других заболеваний неаллергической
природы, включая артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца,
инфаркт миокарда, инсульт, ожирение, сахарный диабет 2 типа, а также
метаболические и эндокринные нарушения [Su et al., 2016]. В некоторых
исследованиях, однако, отмечается, что связь астмы с сердечно-сосудистой
патологией менее выражена, чем, например, связь с гастроэзофагеальной
рефлюксной болезнью [Cazzola et al., 2011].
Тем не менее, взрослые пациенты с астмой часто страдают от повышенного
артериального давления [Dogra et al., 2007], отмечается более тяжелое
клиническое течение основного заболевания [Christiansen et al., 2016], и
фактически у каждого второго пациента с тяжелым течением регистрируется
повышение артериального давления. Снижение функции легких коррелирует с
повышением смертности от сердечно-сосудистой причины [Sin et al., 2005].
В нескольких эпидемиологических исследованиях в различных популяциях
и фенотипически дифференцированных группах пациентов подтверждена связь
между бронхиальной астмой и сердечно-сосудистыми заболеваниями [Dogra et al.,
65
2007; Christiansen et al., 2016; Lee et al., 2017; Kirenga et al., 2019; Rogliani et al.,
2023]. У большинства пациентов развитие артериальной гипертензии
наблюдается на фоне астмы (66,5 %), в свою очередь артериальная гипертензия
предшествовала развитию бронхиальной астмы у 33,5 % пациентов [Кароли,
Ребров, 2011].
Однако причины кардио-респираторной коморбидности остаются
неизвестными. Среди основных обсуждаемых и взаимодействующих между собой
причин этой коморбидности выделяют следующие: (1) причинно-следственная
связь между заболеваниями; (2) образ жизни и внешне-средовые воздействия; (3)
побочные эффекты лекарственной терапии; (4) влияние молекулярно-
генетических факторов. Неблагоприятная комбинация генетических и средовых
факторов, дисфункция нервной системы, увеличение возраста и
морфофункциональные изменения, связанные со старением, могут
предрасполагать индивидов с бронхиальной астмой к развитию сердечно-
сосудистой патологии [Ferguson et al., 2014; Christiansen, Zuraw, 2019].
Наблюдаемая коморбидность может отражать причинно-следственную
связь между бронхиальной астмой и артериальной гипертензией. Кроме того,
бронхиальная астма связана с известными факторами риска сердечно -
сосудистых заболеваний, такие как повышение индекса массы тела [Dixon, 2011;
Соловьева с соавт., 2017], высокие уровни клеточного фибронектина [Bazan-Socha
et al., 2018] и высокие уровни TNF-α [Halász et al., 2002]. Было показано, что
нарушение функции дыхания, особенно быстрое снижение объёма легких,
является независимым фактором риска сердечной недостаточности, ишемической
болезни сердца, инсульта [Silvestre et al., 2018] а также артериальной гипертензии
[Jacobs et al., 2011].
Воспаление как часть комплексной биологической реакции на вредные
стимулы, сохраняющееся в течение длительного периода времени, также
оказывает выраженное влияние на развитие коморбидности [Никитин с соавт.,
2017]. Так, при астме, характеризующейся повышенным уровнем циркулирующих
66
провоспалительных и Th2-цитокинов, сосудистая система становится
потенциальным компонентом воспаления, возникающего в легких [Halász et al.,
2002; Jiang et al., 2018], что способствует прогрессии сердечно-сосудистых
заболеваний у данной категории пациентов. Кроме того, последние исследования
укрепили концепцию, возникшую еще в 60-х годах прошлого столетия [Harrison,
2014], согласно которой артериальная гипертензия, помимо связи с
функционированием почек, сосудистой сети и симпатической нервной системы,
имеет иммунологическую основу [Zhang et al., 2020]. Например, генетически
модифицированные мыши, лишенные компонентов врожденного и/или
адаптивного иммунитета T и B клеток, не имеют выраженной экспериментальной
гипертонии и аномалий сосудистой функции, а дальнейший перенос Т-
лимфоцитов восстанавливает гипертонический фенотип [Guzik et al., 2007].
Повышенное количество лимфоцитов является одной из причин артериальной
гипертензии, а увеличение содержания нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов в
крови скорее является следствием высокого артериального давления [Siedlinski et
al., 2020].
Как известно, неправильный режим питания и образ жизни повышают
вероятность развития патологических состояний, связанных с системным
воспалением, включая ожирение и метаболический синдром. У таких пациентов
значительно увеличивается объем жировой ткани и секреция многочисленных
воспалительных цитокинов, например, избыточная продукция цитокина IL6
адипоцитами и макрофагами способствует развитию заболеваний дыхательных
путей и сосудов. Отмечается, что данный цитокин может рассматриваться как
биологический маркер, отражающий степень метаболических нарушений при
астме [Peters et al., 2016]. Экспериментальные данные подтверждают концепцию о
том, что высокий уровень IL6 способствует дифференцировке CD4+ Т-клеток в
сторону Th17 клеток через взаимодействие с трансформирующим фактором роста
β, что приводит к снижению Tregs клеток, которые играют защитную роль в
67
развитии гипертензии, отчасти связанной с продукцией IL10, и критическую роль
в регуляции развития астмы [Chen, Agrawal, 2015].
Сопутствующая патология может возникать из-за побочных эффектов
образа жизни или факторов окружающей среды, предрасполагающих к
многочисленным проблемам со здоровьем. Например, курение является фактором
риска для многих заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний
[Чазова, Жернакова, 2019] и астмы [GINA, 2019].
Кроме того, эмоциональный стресс является общим этиологическим
фактором астмы [Barnthouse, Jones, 2019] и артериальной гипертензии у
генетически предрасположенных индивидов [Redina, Markel, 2018]. Еще в начале
прошлого столетия известный ученый и выдающийся врач Г. Ф. Ланг выделил
гипертоническую болезнь как особую форму артериальной гипертонии, в
патогенезе которой выражены нервно-психические и гормональные нарушения
[Ланг, 1950]. Современные исследования фактически подтверждают и
детализируют участие центральной нервной системы в развитии артериальной
гипертензии, предполагая, что центральная нервная система управляет
активацией иммунных клеток, а активированные Т-клетки проникают в почки и
сосудистую сеть и продуцируют цитокины, способствующие задержке натрия и
воды в почках, сужению и ремоделированию сосудов [Marvar et al., 2012].
Хронический стресс также вызывает функциональные нарушения генов,
кодирующих глюкокортикоидные и β2-адренергические рецепторы, снижая
чувствительность к противовоспалительным свойствам глюкокортикоидов или
бронхолитическим свойствам β-агонистов, что объясняет патологическую роль
стресса в прогрессии клинических симптомов бронхиальной астмы [Miller, Chen,
2006]. Как правило, бронхиальная астма, в развитии которой отмечается
выраженное влияние стрессовых факторов, характеризуется более тяжелым
течением и низким терапевтическим контролем [Koinis-Mitchell et al., 2014].
Определенные привычки питания, например употребление продуктов
питания с высоким содержанием соли, усиливающие активацию ренин-
68
ангиотензин-альдостероновой системы, и вызывающие изменение состава
микробиоты, также способствует развитию повышению артериального давления.
При употреблении высокого количества соли понижается уровень Lactobacillus
murinus и повышается уровень Th17 клеток, свидетельствуя об активации и
поддержании воспаления, таким образом, такая диета теоретически может
приводить к развитию бронхиальной астмы [Wilck et al., 2017; Afsar et al., 2018;
Rucker et al., 2018].
Некоторые антигипертензивные препараты могут спровоцировать
астматические проявления, тогда как ряд лекарственных препаратов для лечения
бронхиальной астмы могут ухудшить течение гипертензии. Например, бета-
блокаторы, используемые для контроля артериального давления, стимулируют
приступ астмы [Morales et al., 2017]. В результате действия на почки
кортикостероидов, широко используемых для лечения астмы, происходит
задержка жидкости в организме и отмечается повышение артериального давления
[Grossman, Messerli, 2012]. Эти примеры свидетельствуют о том, что нарушения в
генах лекарственных мишеней для лечения бронхиальной астмы и артериальной
гипертензии, вызывающие эффекты, подобные астме и гипертензии, также
потенциально могут быть вовлечены в патогенез соответствующих заболеваний.
Достаточно много известно о генах предрасположенности в отдельности
для бронхиальной астмы и артериальной гипертензии. В одном из последних
крупнейших полногеномных ассоциативных исследований артериальной
гипертензии, охватившим более чем одного миллиона индивидов европейского
происхождения, выявлено порядка 1000 сигналов в 901 локусе, что
свидетельствует об огромном количестве генов, которые могут быть вовлечены в
патогенез заболевания. Выявленные локусы в большей степени связаны с
липидным обменом (APOE, LRP4, APOLD1), эндотелиальной дисфункцией
(UTS2R, PI3K, RAMP2, ARHGEF25), и в меньшей степени – с дисфункцией
иммунной системы [Evangelou et al., 2018]. Стоит отметить, что 77 из выявленных
новых локусов ассоциированы с другими признаками и болезнями, включая
69
уровень липидов и болезнь Альцгеймера, подчеркивая общую связь между
сердечно-сосудистым риском и снижением когнитивных функций. Кроме того,
локусы, затрагивающие развитие артериальной гипертензии, связаны с
изменчивостью антропометрических признаков, включая индекс массы тела, вес и
рост при рождении [Evangelou et al., 2018].
Первое полногеномное исследование бронхиальной астмы выполнено в
2007 году и на данный момент в специализированном каталоге, накапливающем
полногеномные данные, как уже упоминалось в предыдущем разделе,
зарегистрировано более 90 публикаций, посвященных бронхиальной астме или
связанными с ней признаками. Репликация результатов GWAS позволила
зафиксировать наиболее значимые для развития бронхиальной астмы
полиморфизмы в локусах 17q12-21 (ORMDL3, GSDMB), 6p21 (регион HLA), 2q12
(IL1RL1/IL18R1), 5q22 (TSLP) и 9p24 (IL33) [Kim, Ober, 2019].
Для ряда генов установлена связь как с развитием бронхиальной астмы, так
и с предрасположенностью к сердечно-сосудистым заболеваниям. Среди них ген
RHOA, кодирующий белок, относящийся к семейству Ras-зависимых малых
гуанозинтрифосфатаз. Транскрипционная активность этого гена повышена в
моделях астмы и гипертензии у грызунов, а снижение экспрессии приводит к
улучшению обоих состояний [Wettschureck, Offermanns, 2002]. Гены ADRB1 и
ADRB2 являются известными лекарственными мишенями для лечения астмы и
гипертензии [Pacanowski et al., 2008]. В одном из исследований отмечается
защитная роль мутаций гена SLC26A4, лежащих в основе синдрома Пендреда –
аутосомно-рецессивного заболевания, характеризующегося сочетанием патологии
внутреннего уха и щитовидной железы, по отношению к развитию артериальной
гипертензии и бронхиальной астмы [Madeo et al., 2009]. Хотя механизм этой
супрессирующей мутации гена SLC26A4 неизвестен, установлено на мышиной
модели участие Slc26a4 в патогенезе бронхиальной астмы [Nakagami et al., 2008] и
артериальной гипертензии [Wall et al., 2006].
70
Таким образом, несмотря на огромное количество исследований,
посвященных изолированным фенотипам и подтверждающих общий
молекулярный механизм развития бронхиальной астмы и сердечно-сосудистых
заболеваний, существует огромный пробел в знаниях о генах, связанных с
развитием коморбидности между ними.
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана