Фиброз печени

Фиброз печени - состояние, характеризующееся разрастанием соединительной (коллагеновой) ткани в печени без изменения ее структуры. При фиброзе в печени можно обнаружить неизмененные печеночные дольки, окруженные широкими тяжами фиброзной соединительной ткани. В большинстве случаев фиброз представляет собой сопутствующий морфологический синдром, сопровождающий любое хроническое заболевание печени. Реже он может быть первичной формой патологического процесса (например, нецирротический фиброз - синдром Банти).

Фиброз не является синонимом цирроза и не всегда является его предшественником. Например, врожденный фиброз печени и синдром Банти (нецирротический портальный фиброз) не сопровождаются развитием цирроза. Цирроз также не возникает при фиброзе зоны 3 при сердечной недостаточности; при фиброзе зоны 1, характерном для обструкции желчных путей; при междольковом фиброзе, наблюдающемся при гранулематозном поражении печени.

I. Фиброз печени классифицируют по этиологии. Все уточненные по этиологии формы кодируются в соответсnвующих подрубриках и приведены только с описательными целями.  Всемирная ассоциация гепатологов (Акапулько, 1974) одобрила следующую классификацию фиброза, основанную на этиологическом принципе:

1. Врожденный фиброз печени.

2. Фиброз, вызванный некоторыми химикатами, лекарствами и радиационным воздействием. 

3. Алкогольный фиброз.

4. Фиброз при болезнях накопления (гемохроматоз, болезнь Вильсона, амилоидоз, липидозы).

5. Фиброз как один из исходов вирусного гепатита, а также в результате шистосомоза.

6. Фиброз вследствие билиарной обструкции.

7. Застойный фиброз.

8. Гепатопортальный склероз, известный как синдром Банти, тропическая спленомегалия, селезеночная анемия. II. Нецирротический фиброз печени (первичный гепатопортальный склероз, также называемый "идиопатическая портальная гипертензия", "нецирротический портальный фиброз", "синдром Банти") дополнительно разделяют следующим образом: 1. Идиопатическая портальная гипертензия, синдром Банти, нецирротический фиброз встречается в трех вариантах и может кодироваться в соответствующих подрубриках  ("Фиброз печени в сочетании со склерозом печени" - K74.2,  "Флебит и тромбофлебит других локализаций в зависимости от формы" - I80.8):

- внутрипеченочный флебосклероз и фиброз;

- склероз воротной и селезеночной вен;

-тромбоз воротной и селезеночной вен.

2. Врожденный фиброз печени ("Другие врожденные аномалии печени" - Q44.7):

2.1. Фиброз печени с портальной гипертензией. 2.2. Фиброз печени с холангитом. 2.3. Смешанные формы фиброза печени.  3. Шистоматоз с пресинусоидальной портальной гипертензией ("Шистосомоз [бильгарциоз]" - B65 + "Поражения печени при инфекционных и паразитарных болезнях, классифицированных в других рубриках" - K77.0*).

III. Фиброз печени может начать свое развитие в различных участках печеночной дольки. В зависимости от причины и распространенности фибротического процесса различают следующие формы фиброза печени:

 

1. Венулярный и перивенулярный фиброз. Развивается в центре долек. Характерен для хронического алкогольного гепатита, хронической сердечно-сосудистой недостаточности.

 

2. Перицеллюлярный (вокруг гепатоцитов). Перицелюллярный фиброз наблюдается при хронических вирусных гепатитах и алкогольной болезни печени.

 

3. Септальный фиброз возникает на месте массивной гибели клеток печени - некрозов (например, при вирусном гепатите). Образующиеся фиброзные септы соединяют соседние портальные тракты (порто-портальные септы) или портальные тракты и центральные вены (порто-центральные септы), что приводит к нарушению долькового строения печени. В септах можно увидеть сосуды-анастомозы (шунты), по которым кровь из ветвей воротной вены и печеночной артерии напрямую поступает в центральные (печеночные) вены в обход функционально-активной паренхимы печени.

 

4. Портальный и перипортальный фиброз - характерный признак хронического гепатита (вирусного, алкогольного, аутоиммунного).

 

5. Перидуктальный фиброз - концентрическое разрастание фиброзной ткани вокруг желчных канальцев разного калибра. Наблюдается при склерозирующем холангите (первичном и вторичном) и имеет важное диагностическое значение.

 

6. Смешанный – самая частая форма фиброза, при которой представлены в разных соотношениях остальные формы фиброза.

Клинические критерии диагностики

снижение аппетита; умеренная гепатомегалия; диспепсия; тошнота; боли в правом боку; боли в верхней части живота; слабость; вялость; утомляемость

Cимптомы, течение

Для фиброза печени характерно медленное развитие. Считается, что от начала формирования фиброза до возникновения клинических симптомов проходит несколько лет. Зачастую быстрое развитие может быть спровоцировано дополнительными гепатотоксичными факторами или инфекцией. В начальных стадиях протекает бессмптомно или с минимальными проявлениями.  К общим признакам относятся: -снижение аппетита, вплоть до анорексии; -умеренная гепатомегалия и/или спленомегалия; - диспепсия; -тошнота; боли в правом боку и/или в верхней части живота; - слабость, вялость, утомляемость.

При сборе анамнеза следует обращать внимание на возраст, в котором начали проявляться признаки фиброза печени (врожденный фиброз печени), а также важно установить причину, которая могла привести к фиброгенезу (этиология). Поскольку некоторые формы фиброза носят наследственный характер, также возможно выявление фиброза (или неуточненной патологии печени) у родственников пациента.

Подозрение на фиброз печени должно возникать, когда у пациента отмечаются признаки заболевания печени, портальной гипертензии, спленомегалия, присутствуют биохимические признаки, а также имеются данные визуализирующих методов исследования (например, ультразвукового), свидетельствующие о хроническом поражении печени. Окончательная диагноз устанавливается  при гистологическом исследовании биоптата печени. С развитием диагностики, сравнимые с исследованием биопсии результаты можно получить при сочетании диагностической панели ФиброТест и некоторых методов визуализации (магнитно-резонансная эластография и/или непрямая ультразвуковая эластография).

 

Неинвазивные методы визуализации 1. УЗИ Эхография при первичном портальном фиброзе выявляет признаки диффузных изменений паренхимы печени в виде небольшого увеличения размеров печени, неоднородности ее структуры и смешанной эхогенности; изменения сосудистого рисунка. В области ворот печени могут отмечаться портопортальные коллатерали - анастомозы между магистральным стволом воротной вены и ее мелкими ветвями в воротах и паренхиме печени, минуя фиброзированные участки (могут быть в виде гиперэхогенных "пятен" в проекции ворот). Такие изменения  с высокой степенью достоверности также могут быть обнаружены при  использованиии допплеровских методик и при эхографии в В-режиме.  Перспективным методом является УЗИ с контрастированием, однако его диагностическая ценность пока неясна.

2. Компьютерная томография показывает адекватную чувствительность и специфичность только при далеко зашедшем заболевании с признаками портальной гипертензии.

3. МРТ и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) - являются одними из наиболее перспективных методов, чувствительность и специфичность которых изучаются.  Диагностическую ценность при необходимости разграничения здоровой печеночной ткани и начальных стадий фиброза показала магнитно-резонансная эластография.   Высокая точность и специфичность метода сопоставимы с биопсией печени. Среди недостатков метода - его дороговизна. МРЭ селезёнки показала свою эффективность только при портальной гипертензии.

4. Непрямая ультразвуковая эластография - метод в основе которого лежит свойство волн механического колебания распространяться с различной скоростью в средах с разной плотностью. Поскольку при прогрессировании фиброза печени уменьшается ее эластичность и увеличивается плотность, измерение плотности печени позволяет с объективизировать выраженность фибротического процесса.  Исследование при данном методе проводится с помощью ультразвукового датчика, установленного по оси с источником колебаний. Колебания вызывают сдвиговую деформацию волны, распространяющуюся сквозь подлежащую ткань печени. Скорость распространения волны напрямую зависит от плотности ткани печени и распространенности фиброза.

Недостатки метода: - при нецирротическом фиброзе - исследование примерно 1/500 объема печени; -несовместимость метода с ожирением или асцитом; - внепеченочный холестаз вызывает увеличение плотности печени независимо от наличия фиброза.

 

Инвазивные.методы

1. Биопсия. Является "золотым" стандартом диагностики. Может выполняться при лапароскопии, черескожным и трансюгулярным доступами. Биопсия проводится только в отсутствие противопоказаний к ней (в первую очередь, коагулопатии). Количество диагностических ошибок колеблется в зависимости от многих факторов (включая опыт врачей) и составляет в среднем не менее 1,5%. Серьезные осложнения проведения биопсии (включая летальные исходы) колеблются в районе 0,3-0,58%. Выраженый болевой синдром после чрескожной биопсии отмечен в 3-10%, транзиторные боли у 20% пациентов. Количество осложнений зависит от подготовки врача, техники проведения (количество пассов при заборе ткани), методики (чрескожная, трансюгулярная, лапароскопическая).

2. Измерение HPVG - градиента между давлением в воротной вене и внутрибрюшной частью нижней полой вены. Измеряется сердечным катетером, который проводят из нижней полой вены в одну из печеночных вен до заклинивания внутрипеченочной вены небольшого диаметра, при этом на кончик катетера передается синусоидальное венозное давление.  Свободное портальное давление (СПД), определяемое путем катетеризации или пункции основного ствола воротной вены, и внутриселезеночное давление отражают давление в пресинусоидальных разветвлениях воротной вены.   Значения HPVG: 1. Нормальное значение HVPG составляет от 1 до 5 мм рт.ст.. Более высокое давление определяет наличие портальной гипертензии, независимо от клинических признаков.  2. HVPG> или = 10 мм рт.ст. (клинически значимая портальная гипертензия) является предиктором развития осложнений цирроза печени, включая смерть.  3. HVPG выше 12 мм рт.ст. является порогом давления для варикозных разрывов.  Основные преимущества HVPG - простота, воспроизводимость и безопасность метода.

Непрямые маркеры фиброза печени (не всегда отражают изменения обмена веществ во внеклеточном матриксе печени):

-количество.тромбоцитов; - АСТ;

- МНО; - ГГТП;

-билирубин; -альбумин; - холестерин.

Прямые маркеры фиброза печени (непосредственно отражают уровень обмена веществ во внеклеточном матриксе печени):

-N-концевая последовательность проколлагена III; -проколлаген.IV.типа; -гиалуроновая кислота; - YKL-40 (хрящевой гликопротеин);

-матричные металлопротеазы (MMPs) 2 и 9; -тканевые ингибиторы металлопротеаз (TIMPs) 1 и 2; -ламинин. Маркеры прогрессирования фиброза: повышение уровней коллагена IV, гиалуроновой кислоты, проколлаген-III-пептида и ТИМП-1. Маркеры стабильного течения фиброза: снижение в сыворотке крови коллагена IV и гиалуроновой кислоты.

1. Склероз, как крайняя форма фиброза. 2. Цирроз печени. 3. Синдром портальной гипертензии, который представляет собой повышение давления в бассейне воротной вены. Проявляется наличием варикозно расширенных вен пищевода, кардии желудка, прямой кишки, подкожных вен передней брюшной стенки ("голова медузы"), асцитом (накоплением больших объемов свободной жидкости в брюшной полости). При нецирротическом фиброзе печени (синдром Банти) является первичным по отношению к фиброзу, который формируется позже на его фоне. Клинически портальная гипертензия подразделяется на 4 стадии.  I Стадия - доклиническая: тяжесть в правом подреберье, умеренный метеоризм и общее недомогание. II Стадия - выраженные клинические проявления: тяжесть и боли в верхней половине живота, правом подреберье, метеоризм, диспептические расстройства, гепато- и спленомегалия. III Стадия - резко выраженные клинические проявления с наличием всех признаков портальной гипертензии, в том числе асцита, при отсутствии выраженных кровотечений. IV Стадия - стадия осложнений: плохо поддающийся терапии асцит; массивные, повторяющиеся кровотечения из варикозно расширенных вен внутренних органов.  Общие положения. Обратимость фиброза печени считается подтвержденной большинством специалистов. В связи с этим у исследователей появился стимул к разработке антифиброзных препаратов. К сожалению,  большинство препаратов используется в основном по традиции, нежели на основании доказательных клинических исследований.

Цели немедленной антифиброзной терапии: ингибиция фибропродуцирующих клеток и/или предупреждение накопления внеклеточных матриксных протеинов. Несмотря на то, что много терапевтических методик эффективны в экспериментальной модели фиброза, их эффективность и безопасность у человека неизвестны. Устранение причинного агента является наиболее действенным методом воздействия на фиброз печени в настоящее время. Подобная стратегия продемонстрирована для большинства заболеваний печени с известной этиологией.  

Антиоксиданты (такие, как витамин Е, силимарин,  фосфатидилхолин и S-аденозил-L-метионин) ингибируют активацию звездчатых клеток печени, защищают гепатоциты от апоптоза и способствуют уменьшению экспериментального фиброза печени. Антиоксиданты демонстрируют хороший эффект у пациентов с алкоголь-индуцированными заболеваниями печени и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Такая же эффективность  при фиброзе в эксперименте и у пациентов с НАСГ отмечается у тиазолидиндиона.

Потенциальное значение в лечении фиброза имеют субстанции, ингибирующие ключевые сигнальные пути фиброгенеза печени. Они включают пентоксифиллин (ингибитор фосфодиэстеразы), амилорид (ингибитор натрий-водородной помпы).  В качестве возможной наиболее обещающей стратегии в лечении фиброза печени выступает ингибирование ренин-ангиотензиновой системы. Ингибиторы ренин-ангиотензина широко применяются как антифибротические агенты у пациентов с хроническими заболеваниями почек и сердца. Они являются достаточно безопасными,  когда назначаются на длительный период времени. В качестве противовоспалительного препарата, при тяжелых формах в сочетании с гепатитом, очень редко используются  кортикостероиды (СГКС) - преднизолон, метипред.

Колхицин, рекомендуемый многими авторами, не имеет достаточных доказательств эффективности. Некоторые препараты показали свою эффективность только в эксперименте. Исследований, подтверждающих их эффективность и безопасность на людях, не проводилось или они имеют недостаточную доказательную базу.  При выраженном гиперспленизме производят спленэктомию с наложением спленоренального анастомоза.

Для остановки кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка проводится эндоскопическое склерозирование, лазерная или коагуляционная методика или гастротомия с прошиванием этих вен.