Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Микроволновой синтез биологически активных соединений и фармацевтических субстанций. Учебное пособие
.pdf
7. Изониазид
(Гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК))
Брутто-формула: C6H3N3O
Молекулярная масса: 137,14 г/ моль
Сведения о веществе
По данным Всемирной организации здравоохранения
36–38, туберкулез остается одним из самых распространенных
и опасных заболеваний в мире. В настоящее время им
инфицирован каждый третий житель Земли, т.е. более 2 млрд.
человек.
Поиск новых противотуберкулезных препаратов не
прекращается, что обусловлено появлением
мультирезистентных штаммов туберкулезной палочки, однако
каким бы не была этимология туберкулеза, его лечение
начинается препаратами «первой линии», к которым относится
«Изониазид».
«Изониазид» - гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК)
проявляет сильное противотуберкулезное действие и является
антагонистом никотинамида – кофермента, регулирующего
процессы энергетического обмена клеток. В медицинской
практике применяется с 1952 г. и до сих пор остается самым
широкоиспользуемым препаратом первой линии
противотуберкулезных средств.
61
Промышленный метод химического синтеза «Изониазида»
был разработан во ВНИХФИ в 1951 г. и применялся на ПО
«Акрихин». Процесс синтеза протекает в 3 стадии:
1) получение хлоргидрата хлорангидрида изоникотиновой
кислоты;
2) получение этилового эфира изоникотиновой кислоты;
3) взаимодействие этилового эфира изоникотиновой кислоты
с гидразин-гидратом и получение гидразида изоникотиновой
кислоты.
Многостадийность метода, низкая атомная эффективность
каждой стадии, большой объем растворителей на единицу
конечного продукта; необходимость в улавливании и
утилизации побочных продуктов, необходимость в регенерации
растворителей - являются основными недостатками, бесспорно
сказывающиеся на себестоимости продукта. При этом выход
конечного продукта составляет 63-68 %.
Проиллюстрировать вышеперечисленные недостатки метода
можно, проанализировав технологический цикл. Хлорангидрид
изоникотиновой кислоты синтезируют взаимодействием
изоникотиновой кислоты с едкими, токсичными веществами,
такими как: хлористый сульфурил, хлористый тионил,
хлороокись фосфора, хлорид фосфора (III), хлорид фосфора (V).
В процессе синтеза образуются вещества (например,
хлороводород), которые необходимо улавливать и
утилизировать, т.е. вводить непроизводственную стадию,
повышающую себестоимость продукта. Необходимо заметить,
что получение перечисленных хлорирующих агентов является
весьма трудоемким процессом. Причем, синтез, хранение и
транспортировка связаны с риском экологического загрязнения
окружающей среды токсичными веществами.
Синтез этилового эфира изоникотиновой кислоты является
весьма капризным процессом. Реакцию проводят в большом
избытке абсолютного этанола (следовательно, необходима
стадия его абсолютизации, требующая затрат электроэнергии и
реагентов). Необходимость связывать выделяющийся
62
хлороводород, как и работа с кислотообразующими реагентами,
Изоникотиновая кислота
0,5 г (0,004 моль)
Гидразин, 30% раствор
2 мл (0,02 моль)
Вода
1 мл
Этиловый спирт
1 мл
требует кислотоустойчивое аппаратное оформление процесса.
Низкая интенсивность описанного процесса, экологическая
опасность проводимых реакций, необходимость утилизации
побочных продуктов были объективными причинами отказа от
использования описанной технологии, и в настоящее время
ГИНК по данному способу скорее всего не производится.
В условиях микроволнового облучения возможны реакции,
не протекающие в классических условиях. Синтез гидразида
изоникотиновой кислоты в условиях микроволнового облучения
протекает по следующей схеме:
Схема синтеза изониазида:
Методика синтеза гидразида изоникотиновой кислоты
Реактивы:
В термостойкой конической колбе объемом 250 мл 0,5 г
(0,004 моль) изоникотиновой кислоты растворяют в 2 мл 30%
раствора гидразина в воде. Полученный раствор подвергают
63
микроволновому облучению мощностью 600 Вт в течение
10 мин (2 раза по 5 мин). Реакционную массу после охлаждения
до комнатной температуры упаривают при 90 Вт в течение 5
мин в микроволновой печи. На дне колбы образуется густое
масло светло-желтого цвета, которое кристаллизуется при
охлаждении на льду. Образовавшийся продукт
отфильтровывают на воронке Шотта, очищают
перекристаллизацией из воды и спирта. Тпл = 170–174 °С, выход
30 %.
Примечание:
В качестве растворителей исследовались полярные протонодонорные растворители: вода, изопропанол, этанол,
диметилформамид. Установлено, что в случае применения в
качестве растворителя изопропанола и этанола реакция
гидразинирования не происходит. После охлаждения
реакционной смеси, изоникотиновая кислота выделялась из
реакционной смеси количественно, в неизмененном виде.
В случае использования диметилформамида, наблюдается
частичное образование гидразида муравьиной кислоты.
Выделить гидразид изоникотиновой кислоты из реакционной
среды не удалось.
Каталитические количества хлорангидридов карбоновых
кислот являются катализаторами взаимодействия
карбоксильной группы с аминогруппами, приводящие к
образованию соответствующих амидов.
Спектральные характеристики:
ИК-спектр, ν, см-1: 3113–3301 (N–H); 3016–3049 (С–H);
1870–1955 (C–H); 1660–1635 (C=O); 1027 (C–N).
Спектр 1Н-ЯМР (D2O), δ, ppm: 10,10 (c, 1H); 8,71 (дд., 2Н);
7,78 (дд., 2Н), 4,65 (с., 2Н).
64
Вопросы:
1. Назовите достоинства и недостатки традиционного
метода синтеза гидразида изоникотиновой кислоты и синтеза
под действием микроволнового облучения.
2. Почему микроволновой метод получения гидразида
изникотиновой кислоты можно отнести с «зеленой» химии?
3. Соотнесите спектральные характеристики и структуру
гидразида изоникотиновой кислоты.
65
8. Реакция Ганча
8.1 Нимодипин
(3-изопропил-5-(2-метоксиэтил)-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-
1,4-дигидропиридина-3,5-дикарбоксилата)
Брутто-формула: С21Н26N2O7
Молекуляная масса: 418,17 г/моль
Впервые о мультикомпонентной реакции, заключающейся в
длительном кипячении трехкомпонентной смеси, состоящей из
альдегида, β-кетоэфира и водного раствора аммиака в среде
метанола, было сообщено в 1881 году Артуром Ганчем [39].
Выход реакции меняется в зависимости от условий её
проведения и варьируется в широком диапазоне от 35 до 95%
[40]. Это одна из эффективных мультикомпонентных реакций,
изучение особенностей проведения которой легло в основу
разработки современных методов комбинаторной химии [41].
66
Синтезируемые по реакции Ганча 1,4-дигидропиридины
широко применяются в современной медицине для лечения
гипертонической болезни, сердечно-сосудистых заболеваний,
лечения и профилактики инсульта. Помимо этого, некоторые
представители этого класса используются в лечении диабета,
ревматоидного артрита, атеросклероза. Строение и торговые
название наиболее известных из них приведены на Рис. 6 [42,43].
Рис. 6 – Производные 1,4-дигидропиридина
67
Активную конкурентную борьбу на рынке блокаторов
кальциевых каналов, производных 1,4-дигидропиридинов ведут
такие крупнейшие фармацевтические компании как «Bayer»
(Nifedipine, Nimodipine), «Pfizer» (Almodipine), «AstraZeneca»
(Felodipine), «Berlin Chemiе» (Lercanidipine). О высоком
научном интересе к разработке новых методов синтеза
производных 1,4-дигидропиридинов свидетельствуют
соответствующие научные публикации и патенты [44 – 48].
Сведения о веществе
Нимодипин широко применяется в медицинской практике в
качестве антигипертензивного средства (производится
корпорацией «Bayer»). Впервые был синтезирован более 40 лет
назад и активно применяется в медицине более 30 лет, он попрежнему остается объектом пристального изучения.
Нимодипин представляет собой кристаллический порошок
желтоватого цвета, не имеющий запаха, имеющий температуру
плавления 123–126 °С, не растворимый в воде. Характеризуется
хорошей растворимостью в метаноле (62,5 мг/мл), хлороформе,
этаноле 96 %. Не растворим в 2-гидроксипропил-βциклодекстрине. Нимодипин очень чувствителен к свету.
Схема синтеза нимодипина:
Синтез протекает в три стадии [49].
Первая стадия: конденсация 3-нитробензальдегида
с изопропиловым эфиром ацетоуксусной кислоты по реакции
Кновенагеля (А). Получаемый продукт, изопропиловый эфир
3-нитробензилиденацетоуксусной кислоты. Реакция протекает
смешиванием исходных реагентов с добавлением
каталитических количеств пиперидина. Реакция завершается
в течении суток при комнатной температуре.
68
Вторая стадия (B) заключается в синтезе аминокротоната.
Для этого смешивается водный раствор аммиака
с 2-метоксиэтиловым эфиром ацетоуксусной кислоты и
подвергается длительному перемешиванию.
Стадия синтеза конечного продукта (C) осуществляется
кипячением в течение 20 часов ранее полученных
полупродуктов в среде этанола.
69
Пиперидин
0,01г (0,00012 моль)
м-Нитробензальдегид
3,02 г (0,02 моль)
2-Метоксиэтиловый эфир
ацетоуксусной кислоты
3,2 г (0,02 моль)
Аммиак, 25% раствор
30 мл
Изопропиловый эфир
ацетоуксусной кислоты.
2,88г (0,02 моль)
В условиях конвекционного нагрева стадия А занимает 7–10
часов, стадия В – 20–24 часа, а стадия С – 24–30 часов.
С целью интенсификации процесса синтеза Нимодипина была
изучена возможность использования микроволнового облучения
для ускорения химической реакции.
Методика синтеза 5-изопропилат-3-(2-метоксиэтилат)4-(3-нитрофенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридина
Реактивы:
Стадия (А). Смесь, состоящую из 0,01 г пиперидина, 3,02 г
(0,02 моль) м-нитробензальдегида и 3,2 г (0,02 моль)
2-метоксиэтилового эфира ацетоуксусной кислоты помещают
в термостойкую колбу и подвергают воздействию
микроволнового облучения мощностью 350 Вт в течение
70
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]