Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Микроволновой синтез биологически активных соединений и фармацевтических субстанций. Учебное пособие
.pdf
Спектральные характеристики:
ИК-спектр, υ, см-1: 3025 (С–Н); 1490 (С–С); 1250–1290
(NO).
Спектр 1Н-ЯМР (ДМСО-d6), δ, ppm: 9,60 (с., 1Н); 8,35 (д.,
2Н); 8,15 (т., 2Н); 7,85 (м., 2Н); 7,60 (м., 3Н);
Вопросы:
1. Какими видами биологической активности обладают N-
оксиды производных хиноксалина?
2. Какие фрагменты молекулы 1,4-ди-N-окиси
2-фенилхиноксалина обладают большей реакционной
способностью?
3. Соотнесите характеристические полосы поглощения на
ИК-спектре со структурой молекулы 1,4-ди-N-окиси
2-фенилхиноксалина.
5.4 Изоникотиновая кислота
(Пиридин-4-карбоновая кислота)
Брутто-формула: C6H5NO2
Молекулярная масса: 123,11 г /моль
51
Сведения о веществе
4-Метилпиридин
5 г (0,05 моль)
Азотная кислота, 30% раствор
31 мл (0,15 моль)
Силикагель
15 г
Вода
200 мл
Окисление алкилпиридинов является важным
промышленным процессом, используемым, прежде всего, для
получения никотиновой, изоникотиновой кислоты, а также как
промежуточная стадия получения таких их производных как
амид никотиновой кислоты (витамин РР) и диэтиламид
никотиновой кислоты (Кардиамин). Производные
изоникотиновой кислоты активно используются в синтезе
противотуберкулезных препаратов (изониазид, фтивазид,
метазид, ипрониазид), а также антидеприсантов - ингибиторов
моноаминооксидазы типа ниаламида, хинуклидиновых
лекарственных средств (фенкарол, оксилидин, ацеклидин и др.)
[32].
Схема синтеза изоникотиновой кислоты:
Методика синтеза изоникотиновой кислоты
Реактивы:
В коническую термостойкую колбу объемом 250 мл
помещают 5 г (0,05 моль) 4-метилпиридина, постепенно
приливают 31,5 г (0,15 моль) 30% азотной кислоты. К
полученной смеси прибавляют 15 г силикагеля, и тщательно
52
перемешивают до получения густой массы. Колбу помещают в
бытовую микроволновую печь, подвергают микроволновому
облучению мощностью 70 Вт и выдерживают в течение 20 мин
(5 раз по 4 мин, с перерывами около 30 с). После облучения в
колбу приливают 100 мл горячей воды, и сразу отфильтруют на
воронке Бюхнера. Силикагель промывают горячей водой 4 раза.
Получившиеся фильтраты объединяют и упаривают под
вакуумом водоструйного насоса до выпадения осадка.
Выпавший осадок изоникотиновой кислоты очищают
перекристаллизацией из горячей воды. Тпл=323–325 °С.
Примечания
Подбор наиболее оптимальных условий синтеза
изоникотиновой кислоты осуществлялся путем варьирования
времени и мощности облучения, концентрации азотной
кислоты. Увеличение времени до 30-40 мин приводило к
частичному осмолению реакционной массы, что обусловлено
испарением воды и увеличением концентрации азотной
кислоты. Это приводит к ослаблению окисляющих и усилению
нитрующих свойств. Установлено, что наиболее эффективным
было проведение облучения реакционной смеси в интервале
времени от 15 до 20 мин. Наилучший регламент облучения:
5 раз по 4 мин с перерывами около 30 с.
Увеличение мощности излучения более 100 Вт приводит к
упариванию реакционной массы и последующему осмолению,
что снижает выход и приводит к загрязнению целевого
продукта. Наибольшие выходы были достигнуты при
использовании минимальной мощности излучения – 70 Вт.
Варьирование концентрации азотной кислоты проводилось в
диапазоне концентраций азотной кислоты от 10 до 60%. При
использовании для окисления 4-метилпиридина 10–20% азотной
кислоты реакция окисления с образованием изоникотиновой
кислоты не протекает. Увеличение концентрации азотной
кислоты до 60 % приводит не к целевому продукту -
53
изоникотиновой кислоте, а продукту реакции нитрования – 2-
нитро-4-метилпиридину. Наибольший выход изоникотиновой
кислоты достигнут при концентрации азотной кислоты 30 %.
Спектральные характеристики:
ИК-спектр, ν, см-1: 3440 (O–H); 3110–3050 (C–H); 1711 (C=O);
1616–1560 (C–C, C–N).
Спектр 1H-ЯМР (СDСl3), δ, ppm: 10.5 (уш. с., COOH), 9.24 (д.,
2Н), 8,58 (д., 2Н).
Вопросы:
1. Перечислите некоторые препараты на основе
изоникотиновой кислоты и ее производных.
2. Какие параметры влияют на процесс синтеза
изоникотиновой кислоты?
3. Какие вещества могут образоваться при окислении
4-метилпиридина в зависимости от концентрации азотной
кислоты?
54
6. Синтез и модификация производных 2-аминотиазола
6.1 2-Амино-4-фенилтиазол
Брутто-формула: C9H8N2S
Молекулярная масса: 176,04 г/ моль
Сведения о веществе
Соединения ряда тиазола имеют большое значение
в фармацевтическом производстве, биохимии, технике,
клинической и экспериментальной медицине. Тиазольный
фрагмент входит в состав молекул некоторых природных
и синтетических биологически активных соединений, например,
цефтриаксона (Рис. 5а), тиаминпирофосфата (Рис. 5б) и
витамина В1 (тиамина).
Повышенный интерес к производным ряда тиазола прежде
всего обусловлен фармакологически активными свойствами
молекул, содержащих тиазольный фрагмент. Это связано с тем,
что 2-амино-4-фенилтиазол (и его производные) обладает
широчайшим спектром биологической активности и входит
в состав соответствующих действующих лекарственных средств
[33].
55
Рис. 5 – Биологически активные соединения, содержащие
тиазольный фрагмент
Коллективом авторов [34] была разработана технология
получения известного ингибитора серотониновых рецепторов,
препарата, применяющегося при лечении болезни Паркинсона –
56
прамипексола (Рис. 5в) Торговые названия «Mirapexin»,
Ацетофенон
7,2 г (0,06 моль)
Тиомочевина
9,13 г (0,12 моль)
Йод
15,23 г (0,06 моль)
Вода
100 мл
Этиловый спирт
10 мл
Диэтиловый эфир
10 мл
«Mirapex», «Sifrol». Прамипексол был одобрен для
медицинского применения в США в 1997 году. Он доступен в
качестве универсального лекарства. В 2019 году этот препарат
занял 166-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в
CША.
Схема синтеза 2-Амино-4-фенилтиазола:
2-амино-4-фенилтиазол образуется при микроволновом
облучении реакционной смеси, состоящей из тиомочевины, йода
и ацетофенона (циклогексанона, ацетона) в мольном
соотношении (2:1:1) [35].
Методика синтеза 2-амино-4-фенилтиазола
Реактивы:
В коническую термостойкую колбу помещают смесь 7,2 г
(0,06 моль) ацетофенона, 9,13 г (0,12 моль) тиомочевины и
15,23 г (0,06 моль) йода. Смесь тщательно перемешивают,
неплотно закрывают стеклянной крышкой и ставили в
микроволновую печь при мощности излучателя 70 Вт.
57
Реакционный сосуд облучают 5 раз по 1 минуте, с перерывом
между облучениями 30 секунд. После этого в колбу наливают
100 мл воды и нагревают при мощности 150 Вт в течение 5–7
минут до растворения осадка. Образовавшийся желтый раствор
отделяют декантацией от смолообразной жидкости,
образующейся на дне колбы. Примесь небольшого количества
серы отделяют фильтрацией раствора. После охлаждения
фильтрат подщелачивают водным раствором аммиака до
слабощелочной реакции. Выпавший осадок отфильтровывают
на воронке Шотта, перекристаллизовывают из этанола,
промывают диэтиловым эфиром. Выход сырого продукта
составляет 9,7 г (92 %), Тпл = 148–149 оС.
Примечание:
В ходе поиска оптимальных значений мощности излучения и
времени реакции, было установлено, что эффективно
воздействует на скорость процесса микроволновое излучение
мощностью 350 Вт при времени экспозиции 5 минут.
Спектральные характеристики:
ИК-спектр, ν, см-1: 3431 (N–H); 3137; 2857 (C–H); 1623 (C–N–H);
1508 (C=C); 1336 (C–N); 1191 (С–S).
Спектр 1Н-ЯМР (ДМСО-d6), δ, ppm: 7,76 (д., 2Н); 7,27 (т.,
1Н); 7,25 (т., 2Н), 7,01 (с., 1Н).
58
6.2 2-Амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол
Ацетофенон
5,9 г (0,06 моль)
Тиомочевина
9,13 г (0,12 моль)
Йод
15,23 г (0,06 моль)
Вода
100 мл
Этиловый спирт
10 мл
Диэтиловый эфир
10 мл
Брутто-формула: C7H10N2S
Молекулярная масса: 154,23 г/ моль
Схема синтеза 2-Амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола:
Методика синтеза 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола
Реактивы:
В коническую термостойкую колбу помещают смесь 5,9 г
(0,06 моль) циклогексанона, 9,13 г (0,12 моль) тиомочевины и
15,23 г (0,06 моль) иода. Смесь тщательно перемешивают,
неплотно закрывают стеклянной крышкой и ставят
в микроволновую печь при мощности излучателя 70 Вт.
Реакционный сосуд облучали 5 раз по 1 минуте, с перерывом
между облучениями 30 секунд. После этого в колбу наливают
59
100 мл воды и нагревают при мощности 150 Вт в течение 5-7
минут до растворения осадка. Образовавшийся желтый раствор
отделяют декантацией от смолообразной жидкости,
образующейся на дне колбы. Примесь небольшого количества
серы отделяют фильтрацией раствора. После охлаждения
фильтрат подщелачивают водным раствором аммиака до
слабощелочной реакции. Выпавший осадок отфильтровывают
на воронке Шотта, перекристаллизовывают из этанола,
промывают диэтиловым эфиром. Получают кристаллический
продукт с выходом 6,2 г (67 %). Тпл = 86–87 оС.
Примечание:
В ходе поиска оптимальных значений мощности излучения и
времени реакции, было установлено, что эффективно
воздействует на скорость процесса микроволновое излучение
мощностью 350 Вт при времени экспозиции 5 минут/
Спектральные характеристики:
ИК-спектр, υ, см-1: 3431–3137 (N–H); 2857 (C–H);1623 (C–N–H);
1508 (C=C); 1336 (C–N); 1191 (C–S); 1042 (C–N).
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3), δ, ppm: 5,25 (уш.с., 2Н); 2,50
(м.. 4Н); 1,78 (м., 4Н).
Вопросы:
1. Перечислите фармакологические свойства соединений
ряда тиазола.
2. Укажите наиболее реакционноспособные группы
в молекуле 2-амино-4-фенилтиазола.
3. Соотнесите спектральные характеристики со структурой
2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола
60
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]