Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Микроволновой синтез биологически активных соединений и фармацевтических субстанций. Учебное пособие
.pdf
13. Реакции этерификации
13.1 Бензокаин
(4-Аминобензойной кислоты этиловый эфир)
Брутто – формула: C9H11NO2.
Молекулярная масса: 165,19 г /моль
Сведения о веществе:
Впервые бензокаин был получен в 1890 году немецким
химиком Эдуардом Рицертом. Белый кристаллический порошок
без запаха, слабогорького вкуса; вызывает на языке чувство
онемения. Очень мало растворим в воде, легко - в спирте.
Бензокаин является активным поверхностным
местноанестезирующим средством. В связи с трудной
растворимостью в воде препарат не применяют парентерально и
для обезболивания при хирургических операциях. Однако его
широко используют в виде мазей, присыпок и других
лекарственных форм при крапивнице, заболеваниях кожи,
сопровождающихся зудом, для обезболивания раневой и
язвенной поверхности, при выполнении диагностических
манипуляций на слизистых оболочках (гастроскопия,
ректоскопия, отоскопия, уретроскопия, гинекологические
91
процедуры). В стоматологии применяется в качестве
п-Аминобензойная кислота
0,6 г (4 ммоль)
Этиловый спирт (абс.)
4 мл
Вода
10 мл
Карбонат натрия
-
Этиловый спирт
5 мл
поверхностной анестезии [69–73].
Бензокаин можно получить методом этерификация из
4-аминобензойной кислоты и этилового спирта Его также
можно получить восстановлением этил-4-нитробензоата до
амина. В промышленной практике восстановителем обычно
является железо и вода в присутствии небольшого количества
кислоты.
Схема синтеза бензокаина:
Методика синтеза бензокаина:
Реактивы:
В двугорлую колбу объемом 10 мл помещают 0,6 г
п-аминобензойной кислоты и 4 мл абсолютизированного
этилового спирта (предварительно насыщенного сухим
92
хлористым водородом). Смесь подвергают микроволновому
облучению мощностью 280 Вт в течение 25 мин. Горячий
раствор выливают в избыток воды и добавляют карбонат натрия
до нейтральной реакции. Продукт отфильтровывают и сушат.
Очистку продукта проводят путем перекристаллизации из
ректифицированного этилового спирта. Чистоту продукта
оценивали методом тонкослойной хроматографии с
использованием в качестве элюента смеси хлороформ:
этилацетат в соотношении 9:1. Тпл = 88–90 °С. Выход продукта
составляет 78%.
Спектральные характеристики:
ИК-спектр: ν, см-1: 3000-2800 (С–Н), 3050 (С–Н аром.); 3425 и
3340 (С–NH2), 1685 (C=O).
Спектр 1Н-ЯМР (ДМСО-d6), δ, ppm: 7,84–7,87 (d, 1Н);
6,62–6,65 (d, 1Н); 4,28–4,34 (кв, 2Н), 1,34- 1,37 (т, 3Н).
Вопросы:
1. Как плохая растворимость в воде мешает использованию
новокаина парентерально?
2. Какую роль выполняет хлористый водород в процессе
синтеза новокаина?
3. Почему для получения новокаина предпочтительно
использовать абсолютизированный этиловый спирт, а для
очистки ректифицированный? Что произойдет, если поменять
их местами?
93
Литература
1. ГОСТ 12.1007-76. Вредные вещества. Классификация и
общие требования безопасности. Введ. с 01.01.77. М.: Изд-во
стандартов, 1976. 7 с.
2. ГОСТ 12.4.113-82 Работы учебные лабораторные. Введ.
01.07.83. М.: Изд-во стандартов, 1983.
3. Hayes B.L. Recent advances in microwave-assisted synthesis
// Aldrichim.Acta. 2004. V.37. P. 66–77.
4. Bose A.K., Manhas M.S., Ganguly S.N., Sharma A.H.,
Banik B.K. More Chemistry for Less Pollution: Applications for
Process Development // Synthesis. 2002. Р. 1578–1591.
5. Официальный сайт производителя профессионального
микроволнового оборудования «СЕМ», США www.cem.com
6. Официальный сайт производителя профессионального
химического оборудования «Anton Paar», www.anton-paar.com
7. Pericci E., Tadel M. Microwave assisted reactions with gas
reagents // Chemistry Today. 2007. V.25. N.3. P. 40–45.
8. Рахманкулов Д.Л., Шавшукова С.Ю., Даминев Р.Р.,
Бикбулатов И.Х. Применение микроволнового излучения в
нефтехимических процессах. // Рос. Хим. Ж. 2008. Т.52. №4.
C. 136–141.
9. Gelo-Pujic M., Guibe-Jampel E., Loupy A., Trincone A.
Enzimatic Glycosidation in dry media under microwave irradiation
//J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1997. №1. P. 1001.
10. Roy I., Gupta M.N. Non-thermal effects of microwaves on
protease-catalyzed esterification and transesterefication//
Tetrahedron. 2003. V.59. № 26. P. 5431.
11. Kidway M., Poddar R., Mothsra P. N-acylation of
ethanolamine using lipase: a chemoselective catalyst. // Belstein
Journal of Organic Chemistry. 2009. V.5. №10. P. 2–7.
12. Johnson K.E. Whats an Ioniq Liquid? // The electrochemical
society interface. 2007. №2. P. 38–41.
94
13. Lopes C.M.A., Peixoto G.G., Rezende M.C. Microwave
absorption effectiveness of nonwoven support impregnated with
carbon black // Microwave and Optoelectronics Conference. 2003.
V.2. № 20. P. 771–774.
14. Qurashi A., Tabet N., Faiz M., Yamzaki T. Ultra-fast
Microwave Synthesis of ZnO Nanowires and their Dynamic
Response Toward Hydrogen Gas // Nanoscale Research Letters.
2009. V.4. № 8. P. 948–954.
15. Derive botulin from kyrgyz birch bark (Betula kirghisorum)
through alkaline hydrolysis and microwave radiation methods / А.T.
Takibayeva, O.V. Demets, S.S. Zhumadilov, A.A. Bakibayev //
Reports of National academy of sciences of the Republic of
Kazakhstan. 2021. №4. P. 87–92.
16. Ferreira R.; Garcia H.; Sousa A.F.; Freire C.S.R.; Silvestre
A.J.D.; Kunz W.; Rebelo L.P.N.; Silva Pereira C. Microwave
assisted extraction of betulin from birch outer bark. RSC Adv. 2013.
V.3. P 21285 − 21288.
17. Абдувахабов А.А., Садыков, А.А., Далимов, Д.Н.,
Асланов, Х.А. Алкалоиды и их производные как инструмент для
изучения холинергической системы. – Ташкент, 1984. – 288 с.
18. Власова Л.М. Дисс. … канд.хим.наук, Караганда.:ИОСУ,
1997. С.65-66.
19. Хрусталёв Д.П., Хамзина Г.Т., Фазылов С.Д., Газалиев
А.М. Получение диаминометанов в условиях МВ-облучения //
ЖОХ. 2008. Т.78. Вып.2. С. 347–348.
20. Chmurzynski L. Experimental Studies on the UV-Spectra of
Several Substituted Pyridine N-Oxides and Conjugated Cationic
Acids in Acetonitrile // Molecules. 1997. V.2. P. 169–175.
21. Keith J.M. One Step Conversion of Heteroaromatic-N-
Oxides to Imidazolo-Heteroarenes // J. Org. Chem. 2008. V.73.
P. 327-330.
22. Mosher H.S., Turner L., Carlsmith A. Pyridine-N-oxide //
Org. Synth. Coll. 1963. V.4. P. 828.
95
23. Chmurzynski, L. Experimental Studies on the UV-Spectra of
Several Substituted Pyridine N-Oxides and Conjugated Cationic
Acids in Acetonitrile // Molecules. - 1997. - Vol.2. - P.169-175.
24. Пат. 20020004955 USA. Dye composition for keratin fibres,
with a cationic direct dye and a polyol or ether / Lang G., Cotteret J.;
опубл. 17.01.02. -9с.
25. Пат. 20020007522 USA. Composition for the oxidation
dyeing of keratin fibres and dyeing process using this composition /
Lang G., Cotteret J.; опубл. 24.01.02. -5с.
26. Youssif S. Recent trend in the chemistry of pyridine N-oxide
// Arcivoc. 2001. P. 242-268.
27. Гольдфарб Я.Л., Акашев Ф.Д., Зворыкина В.К.
Окисление анабазина перекисью водорода // ИзвАН СССР,
Сер.хим. 1962. С. 2209.
28. Jaso A., Zarranz B., Aldana I., Monge A. Synthesis of new
quinoxaline -2- carboxylate 1,4-dioxide derivatives as antiMicobacterium tuberculosis agent // J.Med. Chem. 2005. V. 48.
P. 2019–2025.
29. Lima L.M., Vicente E., Solano B., Perez-Silanes S. Unexpected
reduction of ethyl 3-phenylquinoxaline-2-carboxylate 1,4-di-N-oxide
derivatives by amines // Molecules. 2008. V.13. P. 78–85.
30. Vicente E., Lima L.M., Bongard E., Charnaud S., Villar R.,
Solano B., Burguete A., Perez-Silanes S., Aldana I., Vivas L.,
Monge A. Synthesis and structureeactivity relationship of 3phenylquinoxaline 1,4-di-N-oxide derivatives as antimalarial agents
// Eur.J.Med.Chem. 2008. V.9. P.1903-1910.
31. Vicente E., Villar R., Burguete A., Solano B. Substitution of
fluorine atom and phenoxy groups in the synthesis of quinoxaline
1,4-di-N-oxide derivatives // Molecules. 2008. V. 13. P. 86–95.
32. Пат. 6229018 USA. Process for preparation of nicotinic acid /
Heinz D., Krill S., Bock W., Huthmacher K.; опубл. 08.05.01. -17с.
33. Alajarín M., Cabrera J., Pastor A., Sánchez-Andrada P.,
Diels−Alder D.B. Reactions of 4-Alkenylthiazoles: A New Approach
to Thiazole Functionalization // J. Org. Chem. 2007. V. 72. № 6.
P. 2097–2105.
96
34. Пат. 7279493 B2 USA. Therapeutic agents useful for
treating pain/ Kyle D., Sun Q., Tafesse L., Zhang C., Zhou X.;
опубл. 09.10.07.-14c.
35. Хрусталёв Д.П., Сулейменова А.А., Фазылов С.Д. Синтез
2-амино-4-фенилтиазола в условиях микроволнового облучения
// ЖПХ. 2008. Т.81. № 5. С. 863.
36. Хрусталёв Д.П. Синтез гидразида изоникотиновой
кислоты в условиях микроволнового облучения // Современные
наукоемкие технологии. 2009. №3. С. 84.
37. Global tuberculosis control: epidemiology, strategy,
financing : WHO report, 2009. 314 p.
38. Комаров В.М., Цуркан А.А., Смирнов И.В. и др. Синтез
R-метансульфонатных производных изониазида. // Мат. III
Российского национального конгресса «Человек и лекарство»
М., 1996. С.28.
39. Hantzsch A. Condensationprodukte aus Aldehydammoniak
und ketoniartigen Verbindungen // Chem. Ber. 1881. V. 14. P. 1637–
1638.
40. Saini A., Kumar S., Sandhu J.S. Hantzsch reaction: Recent
advances in Hantszsh 1,4-dihydropyridines // J.Sci. Ind. Res. 2008.
V.67. P. 95–111.
41. Bannwarth W., Hinzen B. Combinatorial Chemistry - From
Theory to Application. Warstein: Wiley-VCH, 2006. C. 672.
42. Бурчинский С.Г. Антагонисты кальциевых каналов и
проблема нейропротекции // Здоровье Украины. 2004. № 106.
С. 27–30.
43. Погосова Г.В. Нифедипин в лечении сердечно-
сосудистых заболеваний // Клиническая фармакология и
терапия. 2004. № 13. С. 51–56.
44. Litvic M., Filipan M., Pogorelic V., Cepanec I. Ammonium
carbamate; mild, selective and efficient ammonia soursefor
preparation of β-amino-α,β-unsaturated sters at room temperature //
Green Chem. 2005. №7. С. 771–774.
45. Filipan-Litvic M., Litvic M., Cepanec I., vinkovic V.
Hantzsch Synthesis of 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-(o-
97
methoxyphenyl)-1,4-dihydropy-ridine; a Novel Cyclisation Leading
to an Unusual Formation of 1-Amino-2-methoxycarbonyl-3,5-bis(omethoxyphenyl)-4-oxa-cyclohexan-1-ene // Molecules. 2007. № 12.
С. 2546–2558.
46. Котова В.В., Маслош В.З., Пехтерева Т.М., Червинский
А.Ю. Исследование протекания реакции Ганча в составе
карбамидоформальдегидных смол // ЖПХ. 2008. Т. 81. № 5.
С. 864–866.
47. Nakamichi N., Kawashita Y., Hayashi M., Nakamichi N.,
Kawashita Y., Hayashi M. Activated Carbon-Promoted Oxidative
Aromatization of Hantzsch 1,4-Dihydropyridines and 1,3,5Trisubstituted Pyrazolines Using Molecular Oxygen // Synthesis.
2004. Р. 1015–1020.
48. Yadav J.S., Reddy V.S., Basak A.K., Baishya G., Narsaiah
A.V. Iodoxybenzoic Acid (IBX): An Efficient and novel Oxidising
Agent for the Aror Dihydropiridines // Synthesis. 2006. P. 451–454.
49. Пат. 4166855 USA. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-
nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid ester, and its use as a
peripheral vasodilator / Wehinger E., Bossert F., Meyer H., Heise A.,
Kazda S,. Stoepel K., Vater W.; опубл. 04.09.79. – 23c.
50. Villemin D., Martin В., Bar N. Application of Microwave in
Organic Synthesis. Dry Synthesis of 2-Arylmethylene-3(2)naphthofuranones // Molecules. 1998. V.3. P. 88–93.
51. Lacova M., Gasparova R., Loos D., Liptay T., Pronayova N.
Effect of Microwave Irradiation on the Condensation of 6Substituted 3-Formylchromones with Some Five-membered
Heterocyclic Compounds // Molecules. 2000. V.5. P. 167–178.
52. Kappe C.O., Dallinger D. The impact of microwave
synthesis on drug discovery // Nature reviews. 2006. Vol. 5. № 1.
P. 51–64.
53. Kappe C.O., Stadler A. Microwaves in Organic and
Medicinal Chemistry. Weinheim: Wiley-VCH, 2005. - 410 p.
54. Попова В. А. Микроволновой синтез полимолочной
кислоты / В. А. Попова, Д. К. Джампеисов, А. Т. Такибаева ;
науч. рук. А. А. Бакибаев, Г. Я. Губа // Химия и химическая
98
технология в XXI веке: материалы XVI Международной научнопрактической конференции студентов и молодых ученых,
посвященной 115-летию со дня рождения профессора Л.П.
Кулёва, Томск, 25-29 мая 2015 г.: в 2 т. Томск: Изд-во ТПУ,
2015. Т. 1. С. 302–303.
55. Bakibaev A.A., Gazaliev A.M., Kabieva S.K.,
Fedorchenko V.I., Guba G.Ya., Smetanina E.I., Dolgov I.R.,
Gulyaev R.O. Polymerization of Lactic Acid Using Microwave and
Conventional Heating // 16th International Scientific Conference on
Chemistry and Chemical Engineering in XXI century (CCE2015),
Томск, 25–29 may 2015. Elsiever, 2015. V.15. P. 97–103.
56. Ramier J., Renard E., Grande D. Microwave-Assisted Ring-
Opening Polymerization of D,L-Lactide: A Probe for the
Nonexistence of Nonthermal Microwave Effects // Macromolecular
Chemistry and Physics. 2012. V. 213(7). P. 784–788.
57. Bose A.K., Manhas M.S., Ghosh M., Raju V.S., Tabei K.,
Urbanczyk-Lipkowska Z. Highly Accelerated Reactions in a
Microwave Ovem: Synthesis of Heterocycles // Heterocycles. 1990.
V.30. P. 741–769.
58. Bose A.K., Manhas M.S., Banik B.K., Robb E.W.
Microwave-induced organic reaction enhancement (more) chemistry:
Techniques for rapid, safe and inexpensive synthesis // Res.Chem.
Intermed. 1994. V. 20. P. 1–11.
59. Montes I., Sanabria D., García M., Castro J., Fajardo J. A
Greener Approach to Aspirin Synthesis Using Microwave Irradiation
// Journal of Chemical Education. 2006. V.83. P. 628–631.
60. Loupy A. Microwaves in Organic Synthesis, 1st ed.; Wiley-
VCH Verlag GmbH & Company KGaA: Weinheim, Germany, 2002.
P. 61–143.
61. Tanaka, K. Solvent–Free Organic Synthesis, 1st ed. Wiley-
VCH: Weinheim, Germany, 2003. 444 pp.
62. Kalikar R.G., Deshpande R.S., Chandalia S.B. Synthesis of
Vanillin and 4-Hydroxybenzaldehyde by a Reaction Scheme
Involving Condensation of Phenols with Glyoxylic Acid // J. Chem.
Tech. Biotechnol. 1986. V.36. P. 38–46.
99
63. Niu D., Li H., Zhang X. Improved synthesis of 3-methoxy-4-
hydroxymandelic acid by glyoxalic acid method // Tetrahedron.
2013. V. 69. P. 8174– 8177.
64. Selikhova N.Yu., Malkov V.S., Bakibaev A.A. Reaction
between guaiacol and glyoxalic acid under microwave irradiation //
Вестник Карагандинского университета. Серия Химия. 2020.
№ 1. P. 30–34.
65. Harper N.J. Drug Latentiation // J. Med. Pharm. Chem. 1959.
V.1. №5. P. 467–500.
66. Ettmayer P., Amidon G.L., Clement B., Testa B. Lessons
Learned from Marketed and Investigational Prodrugs // J. Med.
Chem. 2004. V.47. P. 2393–2404.
67. Moller P.L., Juhl G.I., Payen-Champenois C., Skoglund L.A.
Intravenous Acetaminophen (Paracetamol): Comparable Analgesic
Efficacy, but Better Local Safety than Its Prodrug, Propacetamol, for
Postoperative Pain After Third Molar Surgery // Anesth. Analg.
2005. V.101. 90–96.
68. Murie V.E., Marques L.M., Souza G.E.P., Oliveira А.R.M.,
Lopesa N.P., Clososk G.C. Acetaminophen Prodrug: MicrowaveAssisted Synthesis and in vitro Metabolism Evaluation by Mass
Spectrometry // J. Braz. Chem. Soc. 2016. Vol. 27. No. 6.
P. 1121-1128.
69. Corey EJ, Cheng XM. The Logic of Chemical Synthesis.
Wiley Interscience Publication, 1995. 464 pp.
70. Thomas G. Medicinal Chemistry-An Introduction. John
Wiley and Sons Ltd, 2004. 646 pp.
71. Martin Alex. A Facile Microwave Assisted Synthesis And
Spectral Analysis Of 2-Furyl-5-Substituted-1,3,4-Oxadiazoles //
International Research Journal of Pharmacy. 2013. 4(11). P. 64–66.
72. Silverman R B. The Organic Chemistry of Drug Design and
Drug Action, 2nd Edition, Elsevier Academic Press: Berlington,
USA; 2001; P. 78–85.
73. RajakH M.P. Microwave assisted combinatorial chemistry:
The potential approach for acceleration of drug discovery // Journal
of Science& IndianResearch. 2004. V 63. P. 641–654.
100
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]