Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Основы генетики. Учебное пособие
.pdf
чьего крика». У них обнаруживаются тяжелые физические
и психические дефекты. Другие синдромы вызваны потерями
сегментов других хромосом, в том числе 4-й, 18-й, 21-й и 22-й.
Среди больных с синдромом Шерешевского-Тернера встречаются случаи делеции участка Х-хромосомы при общем нормальном количестве хромосом.
Обмены между участками хромосом называются трансло-
кациями (t). Транслокации — частая причина наследственных
нарушений. Описаны транслокационные варианты синдрома
Дауна, синдрома Шерешевского–Тернера и др. При таких
типах наследственной патологии у больного в генотипе встречаются хромосомы, которые приобрели участки других хромосом. Обычно транслокации передают детям фенотипически
здоровые родители, у которых в генотипе имеются сбалансированные транслокации. Сбалансированная транслокация может
образовываться по схемам, показанным на рис. 2.6 и 2.7. Для
осуществления сбалансированной транслокации необходимо
наличие двух разрывов (одного в одной хромосоме, другого —
в другой) с последующим соединением разорванных кусков. Фенотипически родители со сбалансированными транслокациями
нормальны, поскольку имеют полный набор генов, хотя и расположенных в необычных местах. Однако при расхождении хромосом в мейозе у такого родителя могут образоваться ненормальные
гаметы с хромосомами, в которых участки транслокаций уже не
дополняют друг друга. Присутствие дополнительного участка
приводит к дупликации генов в генотипе и нарушению генного
баланса в организме больного ребенка.
В особый тип выделяют так называемые робертсоновские
транслокации, названные так по имени ученого, исследовавшего их механизм. Наличие таких транслокаций у фенотипически здоровых родителей приводит в высоком проценте
случаев к хромосомным аномалиям и болезням у детей. К примеру, синдром Дауна у детей может возникать по причине
так называемой 21/D транслокации у одного из родителей.
В кариотипе человека есть 5 пар аутосом, у которых короткие плечи очень малы (акроцентрические хромосомы). Три
пары из них (13—15) принадлежат к группе D, а две (21 и 22)
к группе G. Иногда одна из двух гомологичных 21-х хромосом
по неизвестной причине соединяется своим коротким плечом
конец в конец с коротким плечом какой-нибудь из хромосом
группы D (например, 14-й) и образует одну более крупную метацентрическую хромосому (рис. 2.7). Очевидно, что наличие
робертсоновской транслокации приводит к изменению числа
51
хромосом. У человека с робертсоновской транслокацией образуются разные по качеству гаметы: часть гамет оказываются
полностью нормальными, часть имеют очень сильные дефекты
в виде делеции 21-й хромосомы, часть сохраняет робертсоновскую транслокацию (см. рис. 2.7). Поэтому в потомстве у такого
родителя могут быть и здоровые дети, и носители робертсоновской транслокации, и дети с синдромом Дауна, у которых
в дополнении к двум 21-й хромосомам имеется длинное плечо
21-й хромосомы, прикрепленное к хромосоме группы D. Помимо этого, в браке с таким супругом могут часто наблюдаться
прерванные беременности и выкидыши. Ясно, что в случае обнаружения признаков даже сбалансированной транслокации
у одного из родителей в генетической консультации должны
предупреждать родительскую пару о возможных осложнениях
21
2121
21
21
21
21
21
D DDD D
21
21
D D DDDD
21
P X
G
F
1
21
21
D
21
D D DD
2121
D
21
БА Г В
Рис. 2.7. 21/D сбалансированная робертсоновская транслокация
у одного из родителей (по А. Стивенсону и Б. Дэвисону, 1972).
Отец является носителем сбалансированной транслокации 21/D и, соот-
ветственно, носителем синдрома Дауна. Хромосома 21 обозначена серым.
Показано потомство в такой семье: G — возможные варианты гамет;
А — зигота с нормальным генотипом; Б — зигота, моносомная по хромосо-
ме 21; В — зигота, трисомная по хромосоме 21, синдром
Дауна; Г — зигота со сбалансированной транслокацией 21/D
(повторное носительство синдрома Дауна)
52
беременности и сообщать о высоком риске рождения ребенка
с наследственными хромосомными нарушениями.
Если оторванный участок хромосомы вставляется в то же
место, но в обратной последовательности, то говорят об ин-
версии (inv) внутри хромосомы. Инверсии можно опознать по
изменившемуся рисунку полос на хромосоме. Они называются
перицентрическими, если включают центромеру, и парацентрическими, если включают участок только одного какого-
то плеча хромосомы. Инверсии в генотипе фенотипически
здорового родителя, как и транслокации, сильно влияют на
способность к деторождению. У супругов, один из которых
имеет инверсию, часто происходит прерывание беременностей
и выкидыши. Это связано с влиянием инверсий на процесс
конъюгации гомологичных хромосом. Хромосомы после мейоза могут иметь повреждения, и получившиеся в результате
гаметы образуют дефектный зародыш.
На международных совещаниях по номенклатуре в цитоге-
нетике человека была введена в практику система обозначения
кариотипов и отдельных хромосом, подвергшимся тем или
иным хромосомным перестройкам. Подробную классификацию хромосомных нарушений можно найти в учебнике «Генетика человека» В.А. Шевченко и др. (2002), а обозначения для
них у Е.М. Мастюковой и А.Г. Московкиной (2001). Здесь мы
приведем только некоторые из них (табл. 2.5). Например, синдром «кошачьего крика», связанный с делецией (del) короткого плеча 5-й хромосомы, обозначается как 46, del (5p) или 46,
5p-. Транслокационный вариант синдрома Дауна, состоящий
в наличии дополнительного участка 21q21 в коротком плече
5-й хромосомы, обозначается как 46, t (21q21; 5p). Наличие
робертсоновской транслокации между 21 и 14 хромосомами
обозначают записью 45, t (21q; 14q).
Практическая работа
Задание 2.9. Хромосомные мутации.
1) Изучите рис. 2.6.
2) Зарисуйте схему сбалансированной транслокации. На
этом же примере покажите, как может образоваться делеция
и инверсия.
Задание 2.10. Номенклатура хромосомных нарушений.
1) Изучите табл. 2.5.
2) Напишите недостающие кариотипы.
53
Таблица 2.5
Примеры записи кариотипов
при хромосомных нарушениях
Фенотип Кариотип
Нормальный мужчина 46, XY
Нормальная женщина ?
Фенотип Кариотип
Девочка с синдромом Дауна, трисомия по 21-й
хромосоме
Мальчик с синдромом Патау, трисомия по
13-й хромосоме
Девочка с синдромом Эдвардса, трисомия по
18-й хромосоме
Девочка с синдромом трипло X, трисомия по
Х-хромосоме
Девочка с синдромом Шерешевского-Тернера,
моносомия по X-хромосоме
Мальчик с синдромом «кошачьего крика»,
делеция короткого плеча 5-й хромосомы
Мальчик с синдромом делеции длинного плеча 21-й хромосомы
Мальчик с синдромом Дауна, транслокация
участка 21q21 на короткое плечо 5-й хромосомы
Отец мальчика с синдромом Дауна, робертсоновская транслокация длинного плеча 21-й
хромосомы на 22-ю хромосому
Отец мальчика с синдромом Дауна, изохромосома 21 — транслокация длинного плеча 21-й
хромосомы на длинное плечо гомологичной
21-й хромосомы
Мужчина с инверсией фрагмента 3-й хромосомы, расположенного в области между p25 и q21
Женщина с мозаичным вариантом синдрома
трипло-X
Мужчина с мозаичным вариантом синдрома
Дауна
47, XX,+21
?
?
47, XXX
45, ?
46, XY, del(5p) или
46, XY, 5p-
?
46, XY, t(21q21;5p)
?
45, XY, i(21q) или
45, XY, t(21q;21q)
46, XY, inv(3) (p25;
q21)
46, XX / 47, XXX
?
54
Дополнение 2.1. Инактивация X-хромосомы
у женского пола
Один из способов быстрой оценки количества Х-хромосом в организме
вытекает из открытия, сделанного в 1949 г. М. Барром и Э. Бертрамом.
Изучая нервные клетки кошки, они заметили, что в ядре каждой клетки
вблизи ядрышка содержится маленькое округлое тельце, окрашиваемое
некоторыми красителями. В ядрах самцов оно никогда не встречалось.
Интенсивно окрашиваемая ядерная структура самок получила название
полового хроматина или тельца Барра. Позже оказалось, что плотный
комочек полового хроматина присутствует в соматических клетках
всех млекопитающих женского пола, в том числе и человека. В отличие
от хромосом он наблюдается в неделящихся клетках, однако имеет прямое
отношение к одной из хромосом, а именно, к Х-хромосоме. Первые указания на существование такой связи были получены при изучении болезней,
сопровождающихся изменением числа половых хромосом. Так, у женщин
с синдромом Шерешевского-Тернера имеется всего 45 хромосом вместо 46
за счет отсутствия одной Х-хромосомы из пары. У таких женщин тельца
Барра не обнаруживались вообще. Наоборот, у женщин с синдромом трипло-Х, у которых хромосомный набор составляет 47 хромосом за счет одной
лишней Х-хромосомы, обнаружено два тельца Барра. Так выяснилось,
что число телец Барра всегда на единицу меньше числа Х-хромосом в
клетках данного человека.
Исследование этого явления показало, что хотя в норме женщина име-
ет две Х-хромосомы, в соматических клетках женщины, как и мужчины,
в активном состоянии находится только одна хромосома. Другая Х-хромосома в клетках женского организма инактивируется. У инактивированной
Х-хромосомы хроматин находится в конденсированном состоянии (в состоянии гетерохроматина) и выглядит как плотное красящееся тельце. Это
и есть тельце Барра, благодаря которому инактивированная Х-хромосома
может быть выявлена цитологически.
Явление инактивации Х-хромосомы проливает свет на биохимические
причины болезней человека, связанных с наличием в генотипе лишних
хромосом. Эта ситуация близка к той, которая имеется в организме женщины, если сравнивать его с мужским организмом. Женщины имеют две
Х-хромосомы, тогда как мужчины — одну. Мужская Y-хромосома не несет
заметного числа генов. В результате отношение числа генов половых хромосом к числу генов аутосом у женщин вдвое выше, чем у мужчин. Однако
известно, что для нормального развития и функционирования организма
необходимо определенное соотношение активных генов (так называемый
генный баланс). Удвоение Х-хромосомы, ведущее к непропорциональному
увеличению числа некоторых генов, может оказаться гибельными для организма. Поэтому, чтобы уравнять соотношение числа функционирующих
55
генов Х-хромосом и аутосом, природа использует инактивацию одной из
Х-хромосом женщин. Х-хромосома инактивируется не во всех клетках
женщины. Так, обе Х-хромосомы активны в ооцитах и в клетках женской
половой системы.
Выбор одной из двух Х-хромосом для инактивации случаен. В каждой клетке женского организма может инактивироваться с одинаковой
вероятностью либо Х-хромосома, полученная от матери, либо отцовская
Х-хромосома, и поэтому можно считать, что в среднем 50% клеток в женском организме несут одну Х-хромосому, а 50% — другую. Таким образом,
по Х-хромосомам женский организм мозаичен. По причине инактивации
у женщин второй Х-хромосомы мужчины и женщины имеют одну и туже
дозу активных генов этой хромосомы, что, соответственно, сближает оба
пола. Вместе с тем, в целом женском организме аллели генов, локализованных в Х-хромосоме, представлены более разнообразно.
Количественная зависимость между тельцами Барра и Х-хромосомами
имеет большое практическое значение для выявления у людей изменений
числа Х-хромосом. Какое бы количество Х-хромосом они не несли, генетически активна только одна. Остальные же Х-хромосомы существуют в виде
факультативного полового гетерохроматина. Поэтому если у женщин обнаруживаются два тельца Барра, то их кариотип 47, XXX, а если ни одного,
то кариотип 45, Х0. Наблюдение за количеством телец Барра позволяет
оценить количество Х-хромосом у людей с нарушениями в половой сфере
более просто и за меньшее время, чем в случае хромосомного анализа.
Задание 2.11. Инактивация Х-хромосомы.
1) В клетках мужчин с синдромом Клайнфельтера имеется
две Х-хромосомы и одна Y-хромосома (их генотип ХХY). Имеются ли у таких мужчин в ядрах клеток тельца Барра?
2) В некоторых случаях больные с этим синдромом могут
иметь и генотипы ХХХY и ХХХХY. Что вы можете cказать
о количестве телец Барра у таких больных?
Контрольные вопросы
1. Неоплодотворенная яйцеклетка называется:
а) гамета; б) зигота; в) соматическая клетка?
2. Оплодотворенное яйцо называется:
а) гамета; б) зигота; в) соматическая клетка?
3. Клетка развивающегося зародыша называется:
а) гамета; б) зигота; в) соматическая клетка?
4. Какие клетки называются гаплоидными, а какие диплоидными?
5. Гаплоидный набор хромосом — это набор хромосом в:
а) зиготе; б) зрелой гамете; в) соматической клетке?
56
6. Как собирательно называются половые железы, в которых форми-
руются гаметы? Как они называются у мужчин и женщин?
7. Когда и каким образом удваивается количество хромосом
в клетке?
8. Сколько хромосом будет в дочерних клетках после митоза, если
в материнской клетке их было 47?
9. Что расходится в анафазе митоза к полюсам веретена деления?
10. Сколько хромосом будет в клетке, если после анафазы митоза нити
веретена разрушатся, и разделения цитоплазмы на две дочерние клетки
не произойдет?
11. Если делится клетка, содержащая 100 хромосом, сколько будет
хромосом в дочерних клетках после 10 митотических делений?
12. Одинаковым геномом обладают:
а) однояйцовые девочки; б) разнояйцовые мальчики; в) разнояйцовые
девочки?
13. Что расходится к полюсам веретена в анафазе 1-го деления мейоза?
14. Что расходится к полюсам в анафазе 2-го деления мейоза?
15. Сколько хромосом было в исходной клетке, если на анафазе 2-го
деления мейоза у полюсов веретена обнаружено 4 хромосомы?
16. Сколько хромосом будет в дочерних клетках после мейоза, если
в материнской клетке их было 48?
17. Сколько аутосом содержится в неоплодотворенной яйцеклетке
человека?
18. При формировании яйцеклеток в мейозе образуется из одного
ооцита:
а) 4 яйцеклетки и направительные тельца; б) 2 яйцеклетки и направи-
тельные тельца; в) 1 яйцеклетка и 3 направительные тельца?
19. Когда начинается и заканчивается мейоз в первичных половых
клетках у женщин:
а) начинается и заканчивается в периоде половой зрелости; б) на-
чинается в эмбриональном периоде и заканчивается в периоде половой
зрелости; в) начинается в эмбриональном периоде и заканчивается после
рождения?
20. Половой хроматин (тельце Барра) — это:
а) генетически активная одна из двух Х-хромосом в соматических
клетках женского организма; б) генетически неактивная одна из двух
Х-хромосом в соматических клетках женского организма; в) генетически
неактивная Х-хромосома в соматических клетках мужского или женского
организма?
21. Предположим, что у одного из родителей при образовании гамет
имело место нерасхождение 2-х пар гомологичных хромосом в мейозе.
Сколько хромосом может быть у нового организма?
57
Практическое занятие 3
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ
НАСЛЕДСТВЕННОСТИ
1. ДНК, РНК, белок
2. Генные мутации как причина наследственных
болезней
3. Действие генов в онтогенезе
Цель занятия: изучить механизмы реализации наследственной информации при формировании фенотипа организма, уметь объяснить, каким образом нарушения в структуре
гена могут приводить к генным заболеваниям.
Мотивация: понимая характер нарушений на уровне гена,
уметь оценивать вред, наносимый организму при разных
типах генных заболеваний, как на этапе развития организма,
так и в процессе его жизнедеятельности.
Форма работы: аудиторная и домашняя (задания по выбору преподавателя); часть аудиторных заданий выполняется
в форме общей дискуссии.
Порядок выполнения работы:
изучить теоретический материал (рекомендуемая ли-
♦
тература: настоящее пособие, а также В.А. Шевченко
и др., 2002, гл. 3);
последовательно выполнить все задания;
♦
оформить отчет по практической работе;
♦
ответить на контрольные вопросы.
♦
Содержание работы: изучение на примерах и задачах:
этапов реализации наследственной информации в орга-
♦
низме человека: ДНК ⇒ мРНК ⇒ белок ⇒ признак;
разного типа генных мутаций: точковых, мутаций
♦
экспансии, мутаций с изменением рамки считывания
и др.;
роли генов в развитии организмов.
♦
Содержание отчета по практической работе:
название и цель работы;
♦
номер и название задания;
решение задач и ответы на них.
58
1. ДНК, РНК, БЕЛОК
От гена к признаку. Очень важное для генетики открытие
ХХ в. состоит в том, что наследственная информация передается веществом — высокополимерной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК). Она содержит информацию для синтеза
многочисленных клеточных белков, которые, в свою очередь,
определяют все признаки организма. К примеру, такой признак, как окраска кожи и волос, зависит от белка-пигмента
меланина. За образование из аминокислоты тирозина этого
белка отвечает белок-фермент тирозиноксидаза. Изменения
в структуре тирозиноксидазы влияют на количество образованного пигмента. Известна также мутация в этом ферменте,
вызывающая его полную инактивацию, которая приводит
к появлению людей-альбиносов (меланин у них вообще не
синтезируется). Альбинизм, как и вообще цвет волос и кожи,
наследуется. Таким образом, в ДНК имеется ген тирозиноксидазы, в нем в закодированном виде содержится информация о белке меланине, с помощью этой информации белок
синтезируется и определяет признак: определенную окраску
кожи и волос.
Для того, чтобы выполнять наследственную функцию, ДНК
должна, во-первых, обеспечивать синтез идентичных себе
молекул (редуплицироваться), во-вторых, уметь переводить
зашифрованную в ней информацию о структуре белка на язык,
«понятный» рибосомам-структурам, которые осуществляют
синтез белка. Это обеспечивают два последовательных процесса: транскрипция — синтез матричной рибонуклеиновой
кислоты (мРНК) и трансляция — синтез белка. Иными словами, генерация признака осуществляется в ходе превращения
ДНК ⇒ мРНК ⇒ белок ⇒ признак. Эту последовательность
превращений называют основной догмой генетики.
Структура ДНК. ДНК — это длинная полимерная
двухцепочечная молекула. Ее мономерными единицами являются нуклеотиды (точнее, дезоксирибонуклеотиды). Они
состоят из азотистого основания, пятиуглеродного сахара
(дезоксирибозы) и фосфатной группы (рис. 3.1). Фосфатная
группа присоединена к углероду дезоксирибозы, и вместе
они образуют сахарофосфатный остов молекулы. К нему
в свою очередь присоединяются органические основания.
Основания в ДНК бывают четырех типов: два — пуриновые
(аденин (А) и гуанин (Г)) и два — пиримидиновые (тимин (Т)
и цитозин (Ц)) (см. рис. 3.1).
59
Рис. 3.1. Фрагмент двухцепочечной ДНК
В 1953 г. Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик, основываясь
на данных рентгеноструктурного анализа кристаллов ДНК,
пришли к выводу, что ДНК в живых клетках образует как
бы винтовую лестницу — двойную спираль (рис. 3.2). Навитые одна на другую полинуклеотидные цепи удерживаются
вместе связями, образующимися между комплементарными
основаниями противоположных цепей. При этом аденин образует пару только с тимином (А-Т), а гуанин — с цитозином
(Г-Ц) (см. рис. 3.1). Таким образом, сахарофосфатный остов
60
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]