Уважаемые студенты лечебного факультета, разрешите представить вам первую лекцию кафедры медицинской генетики и фундаментальной медицины ФГБОУ ВО БГМУ. Автор лекции – доцент Мустафин Рустам Наилевич.

Прежде всего необходимо рассмотреть определение генетики, медицинской и клинической генетики.

Генетика - раздел биологии, наука о генах, наследственности и изменчивости. Это «теоретический фундамент современной медицины» (Бочков Николай Павлович).

Медицинская генетика (МГ) – область медицины, наука о роли наследственности и изменчивости в популяциях людей, закономерностях развития нормальных и патологических признаков.

Клиническая генетика - прикладная МГ, направленная на применение достижений генетики и МГ для решения клинических проблем пациентов и их семей.

Развитие генетики можно подразделить на доменделевский и период после открытия и переоткрытия законов Менделя.

В доменделевском периоде еще Гиппократ указывал на роль наследственности в происхождении болезней. Пьер Луи де Мопертюи (французский естествоиспытатель и математик), в 1745 году издал книгу «Научная Венера, или «Рассуждения о начале людей и животных», где описал, что новый организм наследует признаки одного из родителей, в качестве примера проанализировал генеалогию семьи с полидактилией. Впервые использовал термин «доминирование», например, в отношении темного цвета кожи и альбинизма. В 1839 году Теодор Шванн создал клеточную теорию структуры живого. Важную роль для развития генетики как науки сыграло открытие и доказательство эволюции Чарльзом Дарвином, автором всемирно известной работы «Происхождение видов» (1859 г). В 1865 году Василий Макарович Флоринский и, независимо, Френсис Га́льтон, описали концепцию патологической наследственности и вырождении человеческого рода.

В 1865 году австрийский биолог и ботаник, монах-августинец, Грегор Иоганн Мендель доложил результаты опытов над горохом в монастырском саду брюннскому Обществу естествоиспытателей, и в 1966 году опубликовал свой конспект «Опыты над растительными гибридами» в «Трудах Общества брюннских естествоиспытателей».

Давайте вспомним 3 закона Менделя, которые применимы для анализа родословных при моногенных болезнях человека. Первый закона Менделя – закона единообразия гибридов первого поколения. Тот признак, который проявлялся у гибридов первого поколения, был назван Менделем доминантным, а не проявляющийся признак – рецессивным. Доминирование не всегда является абсолютным. Второй закон Менделя – закон расщепления признаков. Во втором поколении гибридов появлялись растения, как с доминантным, так и с рецессивным признаком, в среднем, в соотношении 3:1. Третий закон Менделя - закон независимого комбинирования признаков.

В 1900 году законы Менделя были переоткрыты независимо друг от друга Гуго де Фризом из Голландии, Карлом Эрихом Корренсом из Германии, Эрихом фон Чермаком из Австрии.

Прежде чем приступить к основной части нашей лекции, необходимо остановиться на истории открытия ДНК.

Еще в 1871 году швейцарский химик Фридрих Мишер выделил из ядер клеток гноя специфическое вещество, которою по составу нельзя было отнести ни к белкам, ни к углеводам, ни к липидам. Кроме того, оно не подвергалось воздействию протеолитичеческими ферментами и обладало, в отличие от белков, кислотными свойствами. Так как вещество было выделено из ядер, Мишер назвал его нуклеином. Данное вещество содержало около 30% ДНК. Однако данный исследователь не определил точную химическую структуру выделенного вещества.

В последующем немецкий биохимик Альбрехт Коссель показал, что вещество, названное «нуклеином», состоит из белкового и небелкового компонента. Он выделил и описал небелковый компонент, который был назван «нуклеиновая кислота». С 1885 по 1901 годы Коссель выедил и описал 5 органических соединений в составе нуклеиновых кислот: Аденин, Цитозин, Гуанин, Тимин, Урацил. В 1910 году Альбрехт Коссель был удостоен Нобелевской премией по физиологии и медицине за исследования клеточной биологии, химического состава клеточного ядра и выделение и описание нуклеиновых кислот.

Однако долгое время в научной среде сохранялось ошибочное представление о том, что хранителем наследственной информации являются белки. Одной из причин было известное высказывание Фридиха Энгельса в работе «Анти-Дюринг» (1878 г). Он писал, что «Жизнь – есть способ существования белковых тел, существенным моментом которого является постоянный обмен веществ с окружающей их внешней природой, причём с прекращением этого обмена веществ прекращается и жизнь, что приводит к разложению белка». В связи с этим необходимы были убедительные доказательства роли нуклеиновых кислоты в хранении и передаче наследственной информации. В 1928 году английский врач и генетик Фредерик Гриффит при разработке вакцины от пневмонии в экспериментах на мышах показал, что «трансформирующий фактор», передающий генетическую информацию от одних бактерий другим, не относится к белкам, так как последние разрушались нагерванием. В 1944 году американский биолог Освальд Эвери доказал, что «трансформирующим фактором», является именно ДНК, так как обработка патогенного штамма ДНКазами приводила к устранению возможности передачи генетической информации.

К основным задачам медицинской генетики относятся анализ причин возникновения наследственных болезней (НБ) , характера их наследования в разных семьях, распространенность НП в человеческих популяциях; изучение специфических молекулярных механизмов, запускающих патологический процесс; поиск возможных подходов к профилактике и лечению наследственных болезней.

Необходимо вспомнить основные понятия в генетике:

Ген – участок хромосомы или ДНК, несущий в себе информацию о структуре одного белка или функциональной РНК.

Генотип - совокупность генов.

Фенотип - совокупность признаков организма.

Варианты наследственных факторов или альтернативные состояния генов (доминантный, рецессивный) носят названия аллелей.

Генотип может быть гомозиготным при наличии двух одинаковых аллелей (АА или аа) или гетерозиготным, если аллели разные (Аа). Иногда отношения доминантности и рецессивности отсутствуют и оба аллеля проявляются в фенотипе. Этот тип взаимоотношения аллелей называется кодоминированием.

Геном - полный состав ДНК клетки, то есть совокупность всех генов и межгенных участков. Можно считать, что геном - полный набор инструкций для формирования и функционирования индивида.

К методам медицинской генетики относятся:

• Популяционно-статистический

• Близнецовый метод

• Клинико-генеалогический

• Цитогенетический

• Молекулярно-цитогенетический

• Молекулярно-генетический

• Биохимический

Популяционно-статистический метод

Методы генетики популяций широко применяют в исследованиях человека для решения следующих задач:

изучения частоты генов, аллелей и генотипов в популяции (в т.ч. – генов, вызывающих наследственные болезни); анализа закономерности мутационного процесса в популяциях; сопоставления роли генотипа и средовых факторов в формировании фенотипического полиморфизма человека по многим признакам, а также в возникновении болезней с наследственной предрасположенностью.

Для идеальной популяции бесконечно большого размера, в которой не действует естественный отбор, нет обмена особями с другими популяциями и мутационного процесса, все скрещивания случайны и нет дрейфа генов, действует закон Харди-Вайнберга:

p+q=1, где p – частота (доля) доминантного аллеля, q – частота (доля) рецессивного аллеля.

p²+2pq+q²=1, где р² – доля гомозигот по доминантному аллелю, 2pq – доля гетерозигот, q² –доля гомозигот по рецессивному аллелю.

Благодаря закону Харди-Вайнберга можно оценить популяционный риск НБ, т.к. каждая популяция обладает определенными частотами неблагоприятных аллелей. Позволяет предсказать риск рождения больного ребенка и рассчитать структуру аллелефонда по ЧВ болезни.

В основе метода лежит закон Харди — Вайнберга. Этот закон оказывается вполне пригодным для анализа генетических процессов в крупных популяциях (большими считаются популяции, насчитывающие свыше 4,5 тыс. людей) где идет относительно свободное скрещивание.

Статистический анализ распространения отдельных наследственных признаков (генов) в популяциях людей в разных странах позволяет определить адаптивную ценность конкретных генотипов.

Близнецовый метод

Близнецовый метод введен в медицинскую практику Ф. Гальтоном в 1875г. основан на явлении многоплодной беременности у человека и позволяет определить соотносительную роль генотипа и среды в проявлении признаков. Различают монозиготных и дизиготных близнецов. Частота появления близнецов у людей составляет около 1% (1/3 монозиготных, 2/3 дизиготных).

Монозиготные (однояйцовые) близнецы развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки. Монозиготные близнецы имеют совершенно одинаковый ядерный генотип, но могут отличаться по фенотипу, что обусловлено воздействием факторов внешней среды.

Монозиготные близнецы имеют большую степень сходства по признакам, которые определяются в основном генотипом. Например, они всегда однополы, у них одинаковые группы крови по разным системам (ABO, Rh, MN и др.), одинаковый цвет глаз, однотипные дерматоглифические узоры на пальцах и ладонях и др. Эти фенотипические признаки используются в качестве критериев диагностики зиготности близнецов.

Дизиготные (двуяйцовые, двойни) близнецы развиваются после оплодотворения сперматозоидами нескольких одновременно созревших яйцеклеток (полиовуляция). Такие близнецы имеют разный генотип, и их фенотипические отличия обусловлены как генотипом, так и факторами внешней среды.

Процент сходства близнецов по изучаемому признаку называется конкордантностью, а процент различия - дискордантностью. При сопоставлении монозиготных и дизиготных близнецов определяют коэффициент парной конкордантности, указывающий на долю близнецовых пар, в которых изучаемый признак проявился у обоих партнеров. Этот коэффициент выражается в процентах или в долях единицы и определяется по формуле: К = С / С+Д, где С – число конкордантных пар, Д – число дискордантных пар.

Так как монозиготные близнецы имеют одинаковый генотип, то конкордантность у них выше, чем у дизиготных.

Признаки	Конкордантность, %
	МБ	ДБ
Группа крови (АВ0) Цвет волос Цвет глаз Папиллярные узоры Шизофрения Сахарный диабет Косолапость Туберкулез Корь Бронхиальная астма	100,0 97,0 99,5 92,0 67,0 84,0 45,5 66,7 97,4 19,0	46,0 23,0 28,0 40,0 12,1 37,0 18,2 23,0 95,7 4,8

Для количественной оценки роли наследственности и среды в развитии того или иного признака обычно используется коэффициент наследуемости, вычисляемый по формуле Хольцингера:

Н = КМБ-КДБ /(100%-КДБ),

где Н – коэффициент наследуемости, КМБ - конкордантность монозиготных близнецов, КДБ - конкордантность дизиготных близнецов.

Если результат расчетов по формуле Хольцингера приближается к единице, то основная роль в развитии признака принадлежит наследственности, и наоборот, чем ближе результат к нулю, тем больше роль средовых факторов.

Процентное соотношение общих генов для кровных родственников: Монозиготные близнецы (МБ) имеют 100% общих генов. I степень родства (дизиготные близнецы (ДБ), сибсы за исключением МБ, родители-дети) – 50%. II степень родства (дядя/тетя-племянники, бабушка/дедушка-внуки) – 25%. III степень родства (двоюродные братья/сестры) – 12,5%. IV степень родства (троюродные братья/сестры) – 3,125%.