Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3716_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
50 Часть I. Общие вопросы
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
MIC (MIC!A и MIC!B). По своей тре!
тичной структуре продукты генов ло!
куса MIC сходны с молекулами МНС!I
(HLA!I), что и определило их назва!
ние— Major Histocompatibility Complex I
Class!related chain (MIC).
гены класса II (HLA!DP, HLA!DQ,
HLA!DR) контролируют синтез моле!
кул HLA класса II. К этой же группе от!
носят гены LMP (latent membrane pro!
tein— латентный мембранный белок) и
ТАР (transp orters associated with anti gen
processing — белки, участвующие в
представлении антигена), кодирующие
белки, которые ответственны за пред!
ставление молекулами HLA эндогенных
антигенов;
гены класса III кодируют молекулы
врожденного иммунитета (компоненты
комплемента С2, С4, фактор некроза
опухоли (ФНО), лимфотоксин, фак!
тор В, участвующий в альтернативном
пути активации комплемента, фермен!
ты, участвующие в синтезе стероидных
гормонов (21!гидроксилаза), некото!
рые цитохромы (например, CYP21), бел!
ки теплового шока и др.
Каждый HLA!локус в геноме пр ед!
ставлен двумя аллелями, расположенны!
ми на парных хромо сомах. Наследование
аллелей HLA происходит по принципу
кодоминантности, то есть в проявлении
признака участвуют оба гена. Гены HLA
передаются потомству двумя блоками (га!
плотипами) — по одному от каждого ро!
дителя.
С уче том локусов HLA!A, HLA!B,
HLA!C, HLA!DR, HLA!DQ, HLA!DP у
индивида максимально может быть вы!
явлено 12HLA, по два на каждый локус.
При трансплант ации неиммунокомпе!
HLA3A
HLA3B
HLA3DR
HLA3A
HLA3B
HLA3DR
Антигены
Родитель 1
Мать
Гаплотип 1
A31
B38
DR33
Ребенок 1
Мать 1
A31
B38
DR33
Рис. 3.6. Наследование HLA!генов. Ребенок 1 совместим по одному
Отец 1 Мать 2 Отец 1 Мать 2 Отец 2 Мать 1 Отец 2
A33
B363
DR36
Гаплотип 2
A311
B37
DR37
Ребенок 2 Ребенок 3 Ребенок 4
A311
B37
DR37
A33
B363
DR36
Гаплотип 1 Гаплотип 2
A33
B363
DR36
A311
B37
DR37
Антигены
Родитель 2
Отец
A323
B312
DR32
A323
B312
DR32
A31
B38
DR33
гаплотипу с ребенком 2 и с ре бенком 4, но не имеет общих гаплотипов
с ребенком3. Дети 1 и 4 не унаследовали материнский гаплотип А11, В7,
DR7, который достался ребенку 2 и р е бенку 3
A323
B312
DR32
Глава 3. Основы трансплантационной иммунологии и механизмы иммуносупрессии 51
тентных органов (почки, сердца, легких ,
печени, поджелудочной железы и др.)
оценивают степень совместимости пары
донор–реципиент по локусам HLA:A,
HLA:B, HLA:DR. При пер ес адке имму:
нокомпетентных органов (костный мозг
и т. п.) пару подбирают по всем макси:
мально возможным локусам.
Гены системы HLA характеризуются
высоким уровнем полиморфизма, то есть
существуют гены, которые проявляются
более чем в одной фенотипической фор:
ме (чем обусловлено разнообр азие при:
знаков). Гаплотипы HLA наследуются в
соответствии с законами Менделя. Е сли
материнские гаплотипы HLA обозначить
буква ми a и b, а отцовские — c и d, у по:
томства возможны 4 комбинации гапло:
типов (рис.3.6): 25% по томков будут обла:
дать одними и теми же г аплотипами, 50%
получат один одинаковый родительский
гаплотип и 25% не будут иметь ни одного
обще го гаплотипа.
В отличие от трансплантации органа,
полученного от посмертного донора, ис:
пользование органа или фрагмента органа
от ближайшего родственника позволяет
рассчитывать на его более благоприятную
иммунологическую адаптацию в орга:
низме реципиента за счет сходных HLA:
гаплотипов. В конечном итоге результ аты
ведущих трансплантологических центров
мира свидетельствуют о более длительном
выживании реципиентов и транспланта:
тов после родственной трансплантации по
сравнению с трансплантацией органов от
посмертных доноров.
Структура молекул HLA
Система HLA представляет собой индиви:
дуальный набор белковых молекул, связан:
ных с мембраной клеток (рис. 3.7). HLA I
класса представлены на поверхности всех
ядросодержащих клеток и тромбоцитов, в
то время как белки тканев ой совместимо:
сти II класса выражены на В:лимфоцитах,
макрофагах, эндотелиальных клетках, ак:
тивированных Т:лимфоцитах.
Молекула HLA I класса состоит из двух
полипептидных цепей: тяжелой :цепи
(44кДа) и легкой, представленной 2:мик:
роглобулином (12 кДа). Индивидуальные
различия в молекуле HLA класса I обуслов:
лены множественными аллельными вари:
антами :цепи, тогда как структура легкой
цепи всегда постоянна. :Цепь представ:
ляет собой трансмембранный белок, со:
стоящий из трех внеклеточных доменов:
1, 2, 3, содержащих по 90 аминокислот:
ных остатков, и трансмембр анного и внут:
риклеточного фрагментов.
Молекула HLA II класса состоит из двух
примерно равных полипептидных цепей:
:цепи (33–35 кДа) и :цепи (26–28 кДа).
Обе цепи имеют по два внеклеточных до:
мена массой 90–100 кДа — 1, 2 и 1, 2,
соединенных с трансмембранным и вну:
триклеточным фрагментом.
Наружные домены l и 1 высоко:
полиморфны и образуют связывающий
пептид уча сток (антигенсвязывающая
бороздка), открытый с обоих концов,
что позволяет связывать более длинные
антигенные пептиды (12–25 аминокис:
лотных остатков).
Пептидсвязывающий участок
α2
α3 β2!микроглобулин
α1 α2
α2 β2
β1
плазматическая мембрана
HLA I HLA II
Рис. 3.7. Строение молекул HLA I и II классов
52 Часть I. Общие вопросы
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
3.4. Методы исследования и номенклатура HLA
В настоящее время известно более 2000
аллелей HLA классов I и II. Современные
методы определения индивидуальных HLA
вариантов, или HLA:типирование, зна:
чительно изменились с момента открытия
главного комплекса гистосовместимости.
Принципиально выделяют два подхода в
исследовании HLA:
— Фенотипирование (определение на
уровне белковых продуктов на клетках):
серологические методы, проточная ци:
тофлюориметрия.
— Генотипирование (определение на уров:
не генов): полимеразная цепная реакция.
Серологическое
HLA+типирование
Первоначально методы HLA:типирования
были основаны на выявлении HLA:молекул,
экспрессированных на поверхности фракци:
онированных Т : (HLA класса I) и В:клеток
(HLA класса II) в комплементзависимом ци:
тотоксическом тесте с использованием на:
бора известных HLA:ан тител (п анеле й сы:
вороток), полученных от пов торнородящих
женщин. Правда, такое серологическое HLA:
типирование имеет ряд недостатков:
для проведения анализа необходимы
живые лимфоциты в значительном ко:
личестве, а у некоторых реципиентов
количество лимфоцитов снижено;
типирующие HLA:панели (планшеты с
широким спектром HLA:антител) до:
ступны как коммерческий продукт, од:
нако ни один коммерческий набор не
является идеальным, так как сложно по:
лучить антитела некоторых редких спе:
цифичностей;
это метод низкого разрешения, который
можно применять для обследования ре:
ципиентов солидных органов, но чув:
ствительности которого недостаточно
при обследовании пациентов для транс:
плантации костного мозга и стволовых
клеток, где требуются молекулярно:ге:
нетические методы исследования.
Тем не менее серологическое типирова:
ние в настоящее время применяется и по:
зволяет определять, какие аллели HLA экс:
прессируются в виде белков (молекул) на
поверхности клеток, а какие нет.
Молекулярно+генетические
методы
В основе этих методов лежит полимераз:
ная цепная реакция (ПЦР). Метод ПЦР
основан на многократном избирательном
копировании (амплификации) в искус:
ственных условиях определенного участка
дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)
при помощи ферментов, что позволяет до:
биться значительного увеличения малых
концентраций фрагментов нуклеиновой
кислоты в биологическом материале. При:
менение этого метода предоставило ши:
рокие возможности для быстрого и точно:
го анализа молекулярного разнообразия
HLA, включая выявление новых генов, в
том числе на уровне аллельных вариантов.
Существуют следующие молекулярные
методы типирования HLA:
— ПЦР:SSP (sequence specific primers— спе:
цифичные праймеры). Специфичные
праймеры содер жат аллель: и группо:
специфичные HLA:последовательности.
После отжига молекулы ДНК эти прай:
меры прикрепляются к специфическим
участкам исследуемой ДНК пациента.
Вприсутствии фермента Taq:полимеразы
запускается амплификация (многократ:
ное увеличение количества копий фраг:
ментов) ДНК. Амплифицированные
продукты фрагментов ДНК визуализи:
руют с помощью гель:электрофореза
(рис.3.8). Этот метод идентификации яв:
Глава 3. Основы трансплантационной иммунологии и механизмы иммуносупрессии 53
ляется быстрым и идеальным для HLA/
типирования посмертных доноров, но в
силу технических особенностей не под/
ходит для исследования большого коли/
чества образцов;
— ПЦР/SSO (sequence specific oligonucle/
otides — специфичные олигонуклеоти/
ды) метод основан на использовании
специфичных олигонуклеотидных зон/
дов. В случае использования SSO техно/
логии амплификации подвергается весь
HLA/локус. Полученные ампликоны де/
натурируют до получения одноцепочеч/
ных фрагментов ДНК, которые добав/
ляют к микросферам или микрочипам,
содержащим специфические зонды.
Комплементарные последовательности
ампликонов гибридизуются с соответ/
ствующими зондами, образуя комплекс
ампликон–зонд, который визуализиру/
ют с помощью колориметрической ре/
акции или флуоресценции. В настоящее
время этот подход чаще всего использу/
ется для HLA/типирования в клиниках;
— метод секвенирования — определе/
ние нуклеотидной последовательности
ДНК. Применяется для генотипирова/
ния аллелей HLA при трансплантации
стволовых клеток, а также для определе/
ния и подтверждения новых аллельных
последовательностей.
Молекулярно/генетическое HLA/типи/
рование не только позволяет иденти/
фицировать большее число HLA/спе/
цифичностей, чем серологическое, но и
идентифицировать новые гены как в клас/
се I, так и в классе II.
Номенклатура HLA
В настоящее время используется номенкла/
тура HLA, принятая в 2010 г. взамен системы,
использовавшейся с 1990/х годов. Номен/
клатура представляет собой пары цифр, раз/
деленные на определенные по ля (рис. 3.9).
В HLA/системе выделяют несколь/
ко структурных единиц/локусов, которые
представлены разными генами (специфич/
ностями); в свою очередь, ген представлен
несколькими вариантами — аллелями. Сна/
чала записывается буква, определяющая ло/
кус (А, В, С, DR и т . д.), затем * — раздели/
тель (сепаратор): поле 1 — аллельная груп/
па (специфичность); поле 2 — конкретная
специфичность HLA/аллели; поле 3 — си/
нонимичные замены ДНК в белоккодирую/
щей области; поле 4 — показывает различия
в некодируемом регионе. Некоторые мало/
изученные специфичности обозначаются
буквой «W» (Workshop) и номером.
Номенклатура HLA/аллелей и локусов
определяется Номенклатурным комите/
том, который следит за наименованием
новых аллелей базы данных IMGT/HLA
(international ImMunoGeneTics project —
международный проект ImMunoGeneTics;
http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla) и осуществля/
ет централизованное хранение последова/
тельностей аллелей.
разделитель
Поле 2:
аллель
Поле 4:
интрон
локус экспрес1
сия
Поле 1:
аллель
(специ1
фичность)
Поле 3:
мутация
HLA1A * 24: 02: 01: 02 L
Рис. 3.9. Номенклатура HLA
Neg Pos
Рис. 3.8. Идентификация ДНК/продуктов в
гель/электрофорезе
54 Часть I. Общие вопросы
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
3.5. Антитела к HLA, методы их идентификации
Наличие у реципиента антител к анти.
генам донорского фенотипа без проведе.
ния соответствующего лечения вызывает
реакцию иммунной системы реципиента
против трансплантата, что приводит к по.
вышению риска отторжения и/или потере
трансплантата. Проведение мониторин.
га антител у реципиентов может улучшить
раннюю диагностику развития острого и
хронического отторжения. Антитела у ре.
ципиента могут быть до трансплантации
(предсуществующие) или образоваться de
novo после трансплантации.
Предсуществующие антитела к HLA об.
разуются после переливания крови и ее
компонентов, аллоиммунизации в резуль.
тате беременности, а также транспланта.
ции органов. Антитела к HLA, обнаружи.
вающиеся в сыворотке крови пациентов,
обычно являются иммуноглобулинами
класса G. При трансплантации основной
мишенью для предсуществующих антител
служат Т.клетки сосудистого эндотелия
трансплантата.
Методы определения антител
против HLA
Стандартным методом выявления анти.
тел к HLA в сыворотке крови реципиента
является комплементзависимый лимфо.
цитотоксический тест по Терасаки, осно.
ванный на опосредованном комплементом
повреждении мембраны лимфоцитов.
На первом этапе проводят инкубацию
лимфоцитов, полученных от разных инди.
видуумов с известным фенотипом HLA, с
исследуемой сывороткой, в результате чего
происходит специфическое связывание
антител с антигеном на мембране лимфо.
цита. Затем в качестве источника компле.
мента добавляют кроличью сыворотку
крови. Если с лимфоцитами связалось до.
статочное количество антител, происходит
активация каскада реакций комплемента,
что вызывает разрушение мембр аны клет.
ки. Поврежденная мембрана становится
более проницаемой и теряет способность к
избирательному удержанию или пропуска.
нию молекул. Долю поврежденных клеток
(реакцию) можно оценить визуально, до.
бавив краситель (эозин), проникающий
в поврежденные клетки, и з афиксировав
клетки формалином.
Однако этот метод обладает рядом суще.
ственных недостатков:
1) основной мишенью в данном тесте
является лимфоцит, а не только молекула
HLA, то есть с антителами могут взаимо.
действовать и мембранные структуры лим.
фоцитов;
2) антитела реципиента могут реагиро.
вать с собственными лимфоцитами (ауто.
антитела), иммунными комплексами и ал.
лотипами иммуноглобулинов, что может
оказывать существ енное влияние на ре.
зультаты анализа;
3) поскольку реакция основана на ак.
тивации комплемента, не определяются
антитела, которые не могут фиксировать
комплемент.
Указанные трудности потребовали раз.
работки и внедрения в клиническую лабо.
раторную практику более чувствительных и
специфичных методов анализа, чем лимфо.
цитотоксический тест.
В твердофазном иммунофермент.
ном методе (ИФА, ELISA, enzyme.linked
immunosorbent assay) в качестве мишени
для антител используются фиксированные
изолированные молекулы HLA, с которы.
ми взаимодействуют антитела класса IgG,
как фиксирующие, так и не фиксирующие
комплемент. Наличие положительной ре.
акции в тесте обусловлено реакцией анти.
тел с молекулами HLA I или II классов, а
не с другими перекрестно реагирующими
молекулами. Основным преимуществом
Глава 3. Основы трансплантационной иммунологии и механизмы иммуносупрессии 55
Одним из этапов подбора пары донор–ре1
ципиент является проведение пробы на
индивидуальную совместимость (реакция
кросс1матч). Цель исследования — вы1
явить любые антитела в крови реципиента,
которые могут реагировать с HLA донора
и вызвать сверхострое отторжение транс1
плантата. Для этого к лимфоцитам донора,
выделенным из селезенки или перифери1
ческой крови, добавляют сыворотку кро1
ви реципиента. Добавление к этой смеси
кроличьего комплемента, если в сывор от1
ке пациента имеются донор1реактивные
антитела, приводит к гибели клеток, что
считается положительным кросс1матчем.
Положительный кросс1матч является пр о1
тивопоказанием к трансплант ации.
Существует несколько технологий про1
ведения прямой перекрестной пробы. Эти
методы различаются типами обнаруживае1
мых антител и чувствительностью.
HLA!несовместимость
Степень несовместимости — важная сос1
тавляющая, характеризующая пару донор–
реципиент и соответственно определяющая
результат трансплантации. При учете несо1
вместимости рассматривают все исследуе1
мые локусы. Если донор совпадает с реци1
пиентом по всем 12 антигенам этих локусов,
их считают полностью совместимыми, если
имеются различия по одному, двум и трем
антигенам, эту пару рассматривают как
имеющую одну, две и три несовместимости.
При пересадке почки пары подбирают по
3 локусам: HLA1A, HLA1B, HLA1DR. От1
сутствие какого1либо антигена у донора из
тех, что имеются у реципиента, не считается
несовместимостью. Например, реципиент
А2, А11; В13, В35; DR7, DR13 и донор А2;
В13, В35; DR7, DR13 рассматриваются как
условно совместимые. Пара реципиент А1,
А3; В41, В51(5); DR13, DR15 и донор А3,
А24; В51(5), В35; DR13 имеют две несовме1
стимости в локусах HLA1A (A24 вместо А1)
и HLA1В (В35 вместо В41). Совпадение по
84
82
80
78
76
74
72
70
0 1 2 3
Количество несовпадений HLA/аллелей
пятилетняя выживаемость
трансплантата, %
4 5 6
Рис. 3.10. Влияние несовпадений по HLA1ал1
лелям на выживание аллотрансплантата почки
скрининга антител методом ИФА является
возможность исследовать большое количе1
ство образцов пациентов в течение корот1
кого периода времени.
В настоящее время для скрининга ан1
тител и их идентификации широко ис1
пользуются два метода: проточная цито1
флюоримет р и я и мультиплексный анализ.
В основе мультипл ексного метода лежит
использование панели микросфер, имею1
щих различные спектральные характери1
стики и покрытых очищенными рекомби1
нантными HLA. В наборе каждая микро1
сфера связана со смесью определенных
HLA или с одним HLA. Это позволяет с
максимальной точностью выявить антите1
ла к известным HLAI и II классов, кросс1
реак тивным группам антигенов системы
HLA и к антигенам, не относящимся к си1
стеме HLA (MICA и MICB), а также анти1
тела, фиксирующие и не фиксирующие
комплемент.
3.6. Индивидуальная совместимость донора и реципиента
56 Часть I. Общие вопросы
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
антигенам не указывает на идентичность
гаплотипов донора и реципиента, а лишь
свидетельствует об идентичности аллелей
данных генов (рис. 3.10).
Данные приведены для почечных алло<
трансплантатов от посмертных доноров,
и стратифицированных по количеству со<
3.7. Отторжение трансплантата
Отторжение трансплантата — это со<
вокупность процессов, в результате вза<
имодействия которых развиваются не
только локальные, но и системные им<
мунные реакции. В реакции отторжения
принимает участие большинство клеток
иммунной системы, а также иммунологи<
чески активные молекулы — иммуногло<
булины (антитела) и цитокины. Итогом
взаимодействия становится распозна<
вание антигенной чужеродности транс<
плантата и его деструкци я. Отторжение
на сегодняшний день является одним из
значимых факторов, определяющих про<
гноз после трансплантации. Являясь про<
явлением защитной реакции организма
ре ципиента против чужеродных клеток
донора, реакция отторжен ия включает
механизмы врожденного, клеточного и
антителоопосредованного (гуморально<
го) имму н н о го о т вета. Выделяют с верх<
острое, острое клеточное, острое гумо<
ральное (антителоопосредов анное) и
хроническое отторжение.
Сверхострое отторжение развивается
немедленно — в те чение часа после восста<
новления кровообращения — и причино й
его являются предсуществующие антитела
к антигенам групп крови (AB0), HLA или
эндотелия. Патогенез сверхострого оттор<
жения включает образование комплексов
антиген–антитело на эндотелии сосудов
тран сплантата, что ведет к повреждению
эндотелиальных клеток, нарушению про<
ницаемости сосудов, изменению реологи<
впавших аллелей HLA (по данным Науч<
ного регистра трансплантированных па<
циентов США: данные трансплантаций
2008–2011 гг.).
На рисунке 3.10 видно, что, чем больше
количество несовпадений, тем хуже выжи<
вание почечного трансплантата.
ческих показ ателей, появлению диссеми<
нированного тромбоза микрососудистого
русла трансплантата.
Острое клеточное отторжение может
происходить в любое время после транс<
плантации, но чаще всего в первые 3–6 ме<
сяцев и обусловлено в основном активиро<
ванными Т<лимфоцитами.
Острое гуморальное отторжение
чаще развив ается в ранние сроки после
трансплантации, и в его возникновении
большее значение имеют антитела, нежели
Т<клетки, в частности антитела, направ<
ленные против HLA или эндотелиальных
клеток донора. Иммуногистохимически
диагноз острого гуморального отторжения
основывается на выявлении иммуногло<
булинов (IgG, IgM или IgA), фрагментов
системы комплемента (C3d, C4d, C1q), ма<
крофагов (CD68+клеток), а также новых
циркулирующих антител против молекул
HLA донора.
Хроническое отторжение разви<
вается спустя месяцы или годы после
тр ансплантации. Механизм отторжения
не полностью понятен, но оно являет<
ся следствием гуморальных и клеточных
процессов аллораспознавания.
Для диагностики видов отторжения ис<
пользуют:
биопсию органа с последующим морфо<
логическим и иммуноцитохимическим
анализом;
результаты клинических и функцио<
нальных исследований.
Глава 3. Основы трансплантационной иммунологии и механизмы иммуносупрессии 57
Иммунологическая толерантность (от лат.
tolerantia — терпимость) — утрата или ос3
лабление способности организма к иммун3
ному ответу на конкретный антиген — была
открыта в 1949–1953 гг. австралийскими
учеными Франком Бернетом (Frank Burnet)
и Франком Феннером (Frank Fenner) и ан3
глийскими исследователями Р. Биллинг3
хемом, Л. Брентом и П. Медаваром. Ин3
дукция толерантности является одной из
основных целей современных научных ис3
следований, так как должна позволить из3
бежать использования длительной имму3
носупрессии и сохранить иммунный ответ
на другие антигены. Толерантность выра3
жается в отсутствии иммунной реакции на
пересаженный орган от одного донора, но
с последующей адекватной иммунологиче3
ской реакцией на второй трансплантат от
другого донора.
Врожденная толерантность формирует3
ся в процессе эмбриогенеза и проявляет3
ся отсутствием реакции иммунной систе3
мы на антигены. Природа этих антигенов
может быть различной, ими могут быть и
микробные продукты. Попав в организм в
период иммунной некомпетентности, они
впоследствии воспринимаются как со б3
ственные антигены.
Приобретенная толерантность может
быть активной и пассивной. Активная то3
лерантность создается путем введения в
организм толерогена (антигена), который
обеспечивает формирование специфи3
ческой толерантности. Пассивную толе3
рантность можно вызвать препаратами,
тормозящими биосинтетическую или про3
лиферативную активность иммунокомпе3
тентных клеток (антилимфоцитарная сы3
воротка, цитостатики и пр.).
Длительное функционирование транс3
плантированных органов возможно лишь в
условиях пожизненной иммуносупрессив3
ной терапии. Иммуносупрессивная тера3
пия — это обязательное ежедневное лече3
ние всех пациентов после трансплантации
органов, направленное на подавление им3
мунного ответа и предупреждающее разви3
тие реакции отторжения и в итоге деструк3
ции трансплантата.
Идеальная иммуносупр ессия должна
обеспечить эффективную профилактику
как острого, так и хронического отторже3
ния трансплантата при минимальных по3
бочных эффектах и инфекционных ослож3
нениях. Эта задача решается при помощи
комбинации иммуносупрессантов различ3
ных классов, дополняющих или усилива3
ющих иммуносупрессивный эффект друг
друга, что позволяет обеспечить, с одной
стороны, должное подавление аллоиммун3
ного ответа в условиях снижения дозы каж3
дого из компонентов такой комбинации, а
с другой— избежать их нежелательных по3
бочных эффектов, которые, как правило,
зависят от дозы.
На рисунке 3.11 схематически представ3
лены некоторые иммунологические меха3
низмы активации Т3клетки при отторже3
нии трансплантата и указаны места дей3
ствия основных препаратов, используемых
в настоящее время в схемах иммуносупрес3
сивной терапии реципиентов пересажен3
ных органов.
Иммуносупрессивные препараты, ко3
торые применяются в настоящее время,
имеют различные точки приложения, что
и обосновывает рациональность комби3
нированной терапии. На смену первым
иммуносупрессантам, неселективно по3
3.8. Иммунологическая толерантность
3.9. Механизмы иммуносупрессии
58 Часть I. Общие вопросы
α
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
давляющим пролиферацию практически
всех клеток, таким как антиметаболит
азатиоприн или алкилирующий цитоста:
тик циклофосфамид, пришли препараты,
селективно ингибирующие Т:клетки. К
ним относятся препараты, блокирующие
Антигенпредставляющая
клетка реципиента
Стероиды
Молекула HLA
II класса
реципиента
Ингибиторы
кальциневрина
CD52
Т6клетка
Стероиды
АТГ
CD45
НФАТ6РО
Ядро
и трансляции, усиление
синтеза ИЛ62 и других
костимуляция
CD80, 86
(В761, 2)
Антиген
CD3
4
Активация
кальциневрина
Усиление
транскрипции
цитокинов
Блокаторы
клеточного цикла
Рецептор Т6клетки
Ca
+
формирование антигенспецифического
сигнала активации Т:лимфоцитов (инги:
биторы кальциневрина), рецепцию сигна:
лов (поли: и моноклональные антитела), а
также их трансдукцию (ингибиторы проли:
феративного сигнала).
Ингибиторы
сигнала
костимуляции
CD28
CD152
(CТLA64)
+
РО
4
CD40
CD154
(CD40L)
НФАТ
МАП6
киназа
NF6κB
Клеточный
цикл
Ингибиторы
пролиферативного
сигнала
CD25
mTOR
Ингибиторы
пролиферативного
сигнала
Антагонисты
6субъединиц ИЛ62
рецепторов (CD25)
Рис. 3.11. Сигналы, участвующие в активации Т:клетки и места действия
иммуносупрессивных препаратов. НФAT — нуклеарный фактор актива:
ции Т:клеток; mTOR — мишень рапамицина у млекопитающих; ИЛ:2 —
интерлейкин 2; AТГ — антитимоцитарный глобулин; МАП:киназа
(mitogenactivated protein kinases)— протеинказа, активируемая митогена:
ми; NF:B (nuclear factor kappa B) — нуклеарный фактор тр анскрипции
каппа В; CTLA (cytotoxic T:lymphocyte:associated antigen)— цитотоксиче:
ский Т:лимфоцитарный антиген; CD — (clusters of differentiation)— кла:
стеры дифференцировки
Глава 3. Основы трансплантационной иммунологии и механизмы иммуносупрессии 59
Иммуносупрессивные препараты класси1
фицируются по месту их действия в клеточ1
ном цикле активации Т1клетки (табл. 3.2).
В связи с тем что аллоиммунный ответ
максимально выражен в течение ближай1
шего посттрансплантационного периода и
далее обычно ослабевает, весь период им1
муносупрессии после трансплантации мо1
жет быть разделен на 2 этапа — начальной
и поддерживающей иммуносупрессии. На1
чальная иммуносупрессия охватывает при1
мерно первые 8–12 недель после трансплан1
тации. Задачей иммуносупрессии в этот
период является индукция толерантности к
трансплантату, предупреждение и лечение
раннего отторжения при минимальном ри1
ске допо лнительных повреждений уже ис1
ходно пострадавшего донорского органа, а
также инфекционных осложнений. Началь1
ная иммуносупрессия состоит из базисных
препаратов и индукционной терапии.
Поддерживающая терапия используется
на более поздних этапах посттрансплан1
тационного периода и предназначена для
предупреждения острого и хронического
отторжения трансплантата.
Ингибиторы кальциневрина
Ингибиторы кальциневрина составляют
основу современной посттрансплантаци1
онной иммуносупрессии и входят практи1
чески во все протоколы ведения реципиен1
тов солидных органов. Класс ингибиторов
кальциневрина включает два основных
препарата — цикло спорин и такролимус.
Циклоспорин (Цс) представляет со1
бой малый полипептид, который впер1
вые был в ыделен из почвенных грибов
Cylindrocarpon lucidum. Широко приме1
няться в клинике Цс стал в начале 19801х
годов, сначала при трансплантации почек,
а затем печени и других орган ов. Его ис1
пользование привело к принципиальному
изменению результатов трансплантации
солидных органов и сделало транспланта1
цию почки золотым стандартом лечения
терминальной хронической почечной не1
достаточности.
Таблица 3.2
Область действия иммуносупрессивных препаратов
в цикле активации Т;лимфоцитов
Область действия Иммуносупрессивный препарат
Представление антигена Кортикостероиды
Переход из фазы G0 (покоя)
в фазу G1 (активации)
Базиликсимаб, циклоспорин,
такролимус, сиролимус, эверолимус
Формирование фазы G1
Моноклональные антитела к рецептору
ИЛ12 (CD25), сиролимус, эверолимус
Фаза S (пролиферации) Азатиоприн, микофенолаты
Общее подавление Т1лимфоцитов Антитимоцитарный глобулин
Общее подавление В1лимфоцитов Ритуксимаб
3.10. Характеристика групп
основных иммуносупрессивных препаратов
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана