Вирусный гепатит C. Учебное пособие

−артралгией;

−появлением зуда.

Особенности клинической картины ХГС

Пациенты с ХГС на протяжении десятилетий могут не иметь выраженной клинической симптоматики. За этот период единственной жалобой пациента, которую чаще всего не замечают, является тяжесть в правом подреберье, возникающая при физической нагрузке или при погрешностях в диете.

При длительном течении заболевания при осмотре на себя обращают внимание:

−уплотнение печени;

−увеличение размеров селезенки;

−наличие внепеченочных билиарных знаков;

−отмечаются периодическое появление желтушного синдрома;

−увеличение объема живота;

−наличие отеков;

−спонтанных кровоизлияний;

−кровотечений.

Иногда первыми проявлениями ХГС являются В-клеточные лимфопролиферативные или иммунологически обусловленные внепеченочные заболевания:

−криоглобулинемический васкулит, в том числе с синдромом Рейно;

−интерстициальные заболевания легких;

−гломерулонефрит;

−синдром Шегрена;

−артрит и др.

В начальной стадии цирроз печени у 20 % пациентов протекает бессимптомно, как правило, его обнаружение происходит при профилактических осмотрах или обследованиях по поводу сопутствующих заболеваний. У многих пациентов ЦП в исходе ХГС впервые диагностируется по данным гистологического исследования биоптата печени.

Компенсированный цирроз печени проявляется снижением работоспособности, астенизацией, похудением, объективно — гепатомегалия, уплотнение печени, спленомегалия. При ЦП наблюдаются симптомы, обусловленные дисфункцией печени и портальной гипертензией:

−болезненность в правом верхнем квадранте живота;

−пальпируется увеличенная печень плотной консистенции, с острым краем, бугристым контуром;

21

−пальмарная эритема, звездчатые гемангиомы (телеангиоэктазии), подчеркнутая венозная сеть на боковых отделах живота, вплоть до развития «головы Медузы»;

−асцит, периферические отеки;

−желтуха;

−следы расчесов;

−кровоподтеки и кровотечения;

−выпадение волос на коже груди и живота (у мужчин);

−гинекомастия;

−невропатия, нарушение когнитивных функций, связанное с печеночной энцефалопатией.

Осложнения. Поскольку острый вирусный гепатит С протекает в бессимптомной или легкой формах, осложнения развиваются при его хроническом течении на стадии цирроза.

Осложнения цирроза печени:

−печеночная энцефалопатия;

−кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка;

−асцит;

−гепаторенальный синдром;

−спонтанный бактериальный перитонит;

−синдром гиперспленизма;

−тромбоз портальной и селезеночной вен.

Прогноз и течение заболевания, основные влияющие на них факторы:

1.В отсутствие противовирусной терапии у 15–20 % пациентов ХГС имеет прогрессирующее течение.

2.На формирование цирроза печени уходит 20–30 лет.

3.Гепатоцеллюлярная карцинома у пациентов с циррозом формируется с частотой 1–4 % в год.

Наиболее часто первыми проявлениями цирроза печени являются его осложнения: асцит, кровотечение из варикозно расширенных вен (ВРВ) пищевода и желудка.

В ряде случаев вирус гепатита С выявляется у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которая часто маскируется проявлениями ЦП и только в продвинутых стадиях вызывает или усугубляет ухудшение функции печени (желтуху, асцит, печеночную энцефалопатию), боли, астенизацию и потерю веса.

22

8. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С

Неспецифическая лабораторная диагностика:

−клинического анализа крови с определением лейкоцитарной формулы и СОЭ для выявления косвенных признаков вирусной инфекции, а также возможных осложнений — признаков кровотечения и анемии;

−биохимического анализа крови: общий билирубин и его фракции, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, холестерин, мочевина, креатинин, протеинограмма, протромбиновый индекс для определения степени нарушений функций печени (наличия и выраженности синдромов цитолиза и холестаза, а также возможного снижения синтетической функции печени).

В биохимическом анализе крови могут отмечаться периодическое повышение активности трансаминаз, постоянные высокие уровни АлАТ, а также нормальные значения. Значения АлАТ в референсных границах не позволяют сказать об отсутствии фиброза печени, что не позволяет рассматривать таких пациентов как «здоровых носителей». В 30–50 % случаев при нормальных показателях АлАТ может быть диагностирован цирроз печени.

Специфическая лабораторная диагностика: серологические и молеку-

лярно-биологические методы.

Серологический метод (ИФА) позволяет обнаружить в сыворотке крови anti-HCV IgG. Для подтверждения положительного результата целесообразно определение антител к индивидуальным белкам вируса гепатита С (core, NS3, NS4, NS5). Выявление иммуноглобулинов класса М к вирусу гепатита С в качестве маркера острой инфекции неинформативно, поскольку антитела данного класса могут отсутствовать при острой форме заболевания и обнаруживаться при ХГС.

Экспресс-тесты, основанные на определении антител к вирусу гепатита

Св слюне (соскоб со слизистой десен), сыворотке, плазме или цельной крови человека, могут применяться в клинической практике для ориентировочного обследования с целью принятия решений в экстренных ситуациях, с обязательным последующим исследованием сыворотки (плазмы) крови пациента на наличие anti-HCV IgG. Выдача заключения о наличии или отсутствии антител к вирусу гепатита С только по результатам экспресс-теста не допускается.

Всем пациентам с выявленными anti-HCV и отрицательной РНК ВГС (или HCVcAg в случае недоступности первого) рекомендуется провести по-

23

вторный анализ РНК ВГС через 12 и 24 недели, с тем чтобы подтвердить или опровергнуть наличие ХВГС, поскольку наличие anti-HCV в сочетании с РНК ВГС (или HCVcAg) характерно как для пациентов с ХГС, так и пациентов с острым гепатитом С. Концентрация РНК ВГС (или HCVcAg) у больных с острым гепатитом С может значительно колебаться, вплоть до неопределяемого уровня. Таким образом, пациентам с неопределяемой РНК ВГС (или HCVcAg) необходимо повторно провести анализ РНК ВГС (или HCVcAg) через 12 и 24 недели после отрицательного результата, с тем чтобы убедиться в клиренсе ВГС (самостоятельное выздоровление от острого гепатита С) или подтвердить формирование ХГС.

У лиц с иммунодефицитом (больные онкологическими заболеваниями, пациенты на гемодиализе, пациенты, находящиеся на лечении иммунодепрессантами, и другие), а также в раннем периоде ОГС (до 12 недель после заражения) anti-HCV IgG могут отсутствовать. В данных группах пациентов диагностика гепатита С проводится с помощью одновременного выявления anti-HCV IgG и РНК вируса гепатита С.

Скрининговое обследование на вирус гепатита С рекомендовано следующим группам населения:

−беременным;

−реципиентам крови и ее компонентов, органов и тканей;

−персоналу медицинских организаций;

−пациентам центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердеч- но-сосудистой и лёгочной хирургии, гематологии;

−пациентам наркологических и кожно-венерологических кабинетов;

−опекаемым и персоналу учреждений с круглосуточным пребыванием детей или взрослых;

−контактным лицам в очагах острого и хронического гепатита С;

−потребителям инъекционных наркотиков и их половым партнерам;

−лицам, оказывающим услуги сексуального характера, и их половым партнерам;

−мужчинам, практикующим секс с мужчинами;

−лицам с большим количеством случайных половых партнеров;

−лицам, сделавшим татуаж;

−лицам, находящимся в местах лишения свободы;

−донорам крови (ее компонентов), органов и тканей, спермы;

24

−пациентам с иммунодефицитом (пациентам с онкологическими заболеваниями, пациентам на гемодиализе, пациентам на лечении иммунодепрессантами и др.);

−пациентам с заболеваниями печени неясной этиологии (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования).

При выявлении антител к вирусу гепатита С рекомендуется проведение молекулярно-биологического и молекулярно-генетического исследований ВГС.

Молекулярно-биологическим методом (ПЦР) в сыворотке крови опре-

деляют РНК вируса гепатита С: качественно (ее наличие) и, при положительном результате качественного теста и планируемой ПВТ, количественно (измеряется уровень виремии). При необходимости проведения ПВТ для выбора схемы лечения молекулярно-генетическим методом определяется генотип вируса гепатита С (если не доступны пангенотипные препараты).

РНК ВГС может регистрироваться в крови уже через 2 недели от момента заражения, еще до появления анти-ВГС; последние могут не выявляться в течение первых 8–12 недель. Если РНК ВГС в крови находят на протяжении более 6 месяцев, то можно говорить о хроническом гепатите С.

При наличии лабораторных признаков HCV инфекции у больного гепатитом важно выявить все факторы, способствующие поражению печени, так как именно коморбидность в итоге определяет особенности течения и исход заболевания.

Особенности лабораторного скрининга

на различных этапах диспансерного

наблюдения больного гепатитом С

На этапе ПВТ хронического гепатита С:

Лабораторный мониторинг не рекомендуется пациентам с ХГС без ЦП во время ПВТ без применения рибавирина, так как препараты современной ПВТ обладают высокой безопасностью и эффективностью.

При применении РБВ рекомендуется раз в 2–4 недели исследовать общий (клинический) анализ крови развернутый, с тем чтобы исключить вероятность частого побочного эффекта препарата — анемии.

25

Не рекомендуется определение РНК во время ПВТ для оценки ее эффективности, так как закономерности между скоростью элиминации ВГС во время ПВТ и вероятностью УВО нет.

На этапе наблюдения после завершения ПВТ:

Не рекомендуется использовать анализ anti-HCV пациентам, выздоровевшим от ХВГС вследствие ПВТ, для контроля реинфицирования вирусом С, так как после успешной ПВТ anti-HCV сохраняются длительно в подавляющем большинстве случаев, доля пациентов, у которых anti-HCV постепенно исчезают, очень мала и срок этого исчезновения неизвестен.

Всем пациентам, получившим курс ПВТ ХГС, рекомендуется определение РНК ВГС через 12 недель после окончания ПВТ для оценки ее эффективности (УВО12), так как отсутствие РНК ВГС через 12 недель после завершения ПВТ соответствует излечению от ХВГС (более поздний рецидив возникает менее чем в 0,2 % случаев)

Пациентам с выраженным фиброзом печени (F3 по METAVIR) и с ЦП рекомендуется 1 раз в полгода определение уровня АФП для диагностики ГЦК. Риск развития ГЦК на стадии ЦП составляет около 1–5 % в год. Вероятность летального исхода в течение первого года после постановки диагноза у пациентов с ГЦК составляет 33 %.

26

9. ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

Инструментальная диагностика на этапе постановки диагноза прово-

дится с помощью следующих методов:

1)УЗИ;

2)КТ;

3)МРТ;

4)УЗ-эластография.

Методы проводятся ля выявления:

−увеличения и изменения структуры печени;

−увеличения селезенки;

−увеличения диаметра сосудов;

−наличия жидкости в брюшной полости (асцита);

−исключения сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта, что в некоторых случаях может иметь решающее значение в определении стадии заболевания и тактики лечения, а также для диагностики гепатоцеллюлярной карциномы.

Для принятия диагностического решения необходимо оценить не только этиологию и активность процесса, но и стадию фиброза печени.

Всем пациентам с ХГС рекомендуется выполнение неинвазивной диагностики фиброза, с тем чтобы определить тактику ПВТ и дальнейшее ведение пациента (в случае ЦП). Она может быть выполнена с помощью эластометрии печени (должна быть выполнена на валидизированном аппарате) либо с помощью сывороточных тестов. При недоступности эластометрии могут использоваться некоммерческие расчетные показатели, основанные на результатах лабораторного обследования (например, расчет индексов APRI, FIB-4, основанный на факторах: возраст, пол, АсАТ, АлАТ, тромбоциты, билирубин (см. приложение В1)), однако ни одна модель не является стандартом.

Биопсия печени. При получении противоречивых данных неинвазивной диагностики рекомендуется рассмотреть вопрос о проведении чрескожной биопсии печени, с тем чтобы определить тактику ПВТ и дальнейшее ведение пациента (в случае ЦП). Пункционная биопсия печени позволяет оценить локализацию, распространенность фибротического процесса и некровоспалительных изменений, а также это единственный доступный метод, позволяющий оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатита, гемохроматоза, аутоиммунного гепатита и т. д.) в патологический процесс и их влияние на те-

27

чение и эффективность лечения ХГС. Однако биопсия печени является инвазивной процедурой с риском развития осложнений, поэтому ее следует проводить только в случае, если не удается получить результат с помощью применения неинвазивных методов.

Интерпретация результатов исследований:

Биопсия: определяет степень (воспаления) и стадию (объем имеющегося фиброза). Шкалы оценки «Метавир»:

−F0 — отсутствие фиброза;

−F1 — портальный фиброз;

−F2 — портальный фиброз с единичными септами;

−F3 — септальный фиброз;

−F4 — цирроз;

−А (некротическое воспаление): А0 — отсутствует; А1 — легкое; А2 — умеренное; А3 — тяжелое.

Всем пациентам с ХГС с подозрением на цирроз печени рекомендуется выполнение фиброгастродуоденоскопии (ФГДС). Эндоскопический осмотр выполняется для оценки наличия и степени ВРВ пищевода и желудка, а также при наложении клипс и лигатур при кровотечении или его профилактике из вен пищевода у пациентов с циррозом печени. Эндоскопический осмотр при нетяжелом общем состоянии пациента рекомендуется проводить амбулаторно с использованием местной аппликационной анестезии.

Всем пациентам с ХГС при обнаружении в печени образования по результатам УЗИ брюшной полости (комплексного) для уточнения его природы рекомендуется проведение компьютерной томографии органов брюшной по-

лости с внутривенным болюсным контрастированием или магнитнорезонансной томографии органов брюшной полости с внутривенным контра-

стированием.

На этапе диспансерного наблюдения:

Рекомендуется выполнение неинвазивной диагностики стадии фиброза печени (эластометрия печени, при ее недоступности — сывороточные расчетные некоммерческие тесты APRI, FIB-4) пациентам с ХГС 1 раз в год для динамического наблюдения.

Рекомендуется выполнение ЭГДС пациентам с ХГС с исходом в ЦП для динамического наблюдения 1 раз в год.

После излечения от ХГС пациентам с ЦП или выраженным фиброзом печени (F3 по METAVIR) рекомендуется пожизненно проводить скрининговое обследование для раннего выявления ГЦК (УЗИ брюшной полости комплексное каждые 6 месяцев), так как у данных пациентов сохраняется риск развития ГЦК, несмотря на элиминацию вируса из организма.

28

10. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

Цель лечения ХГС — элиминация вируса гепатита С для профилактики неблагоприятных исходов (ЦП, ГЦК), осложнения которых ведут к летальному исходу, а также для улучшения качества жизни и предотвращения дальнейшей передачи ВГС в популяции.

Вирус гепатита С не образует высокостабильных внутриклеточных форм генетического материала, поэтому может быть элиминирован из организма полностью. Показателем элиминации вируса из организма является стойкое достижение неопределяемого уровня РНК вируса в крови, которое оценивают через 12 недель после окончания терапии (УВО12).

На выбор тактики лечения оказывают влияние следующие факторы:

−стадия фиброза печени, наличие ЦП и его класс;

−генотип вируса С;

−опыт предыдущей ПВТ (если есть);

−наличие сопутствующих заболеваний (в частности, хронической болезни почек), прием некоторых препаратов по поводу сопутствующей патологии.

Показания к началу противовирусной терапии

Противовирусное лечение рекомендуется проводить всем пациентам с ХГС, независимо от наличия ЦП, с целью излечения от инфекции (эрадикации вируса гепатита С), так как в настоящее время применяются высокоэффективные и безопасные препараты, которые позволяют добиться УВО в подавляющем большинстве случаев.

Для лечения ХВГС применяются противовирусные препараты прямого противовирусного действия (ПППД). Те из них, которые входят в список ЖНЛВП, отмечаются знаком **. ПППД представляют собой ингибиторы различных неструктурных белков вируса. Второй корень названия ПППД указывает на то, какой конкретно белок он ингибирует: «-превир» — NS3/NS4A, «-асвир» — NS5А, «-бувир» — NS5B.

В зависимости от эффективности при различных генотипах выделяют пангенотипные схемы (эффективны при всех генотипах вируса) и генотипспецифические (эффективны только при определенных генотипах ВГС). В табл. 1 представлены лекарственные средства и их компоненты, применяющиеся в РФ.

29

Таблица 1

Компоненты, входящие в состав лекарственных средств прямого противовирусного действия, и лекарственные средства прямого противовирусного действия, одобренные для применения в РФ (представлены в алфавитном порядке)

Фиксированные комбинированные ПППД:

1.Велпатасвир + софосбувир** (ВЕЛ + СОФ**).

2.Глекапревир + пибрентасвир** (ГЛЕ + ПИБ**).

3.Гразопревир + элбасвир** (ГРА + ЭЛБ**).

4.Дасабувир; омбитасвир + паритапревир + ритонавир б** (ДСВ; ОБВ +

ПТВ/р**).

5.Ледипасвир + софосбувир (ЛЕД + СОФ).

Примечания:

а — входят в состав комбинированных препаратов; б — ритонавир** (РТВ**) — фармакокинетический бустер, не обладает

противовирусной активностью, используется с НРВ** и ПТВ для увеличения их концентрации в крови.

Безотлагательно терапию рекомендуется рассмотреть в первую очередь у пациентов:

−с ХГС с исходом в ЦП (включая декомпенсированный ЦП);

−с выраженным фиброзом (F3 по METAVIR);

−с клинически значимыми внепеченочными проявлениями;

−с рецидивом ХГС после трансплантации печени;

−с высоким риском передачи инфекции;

−с риском быстрого развития заболевания печени по причине сопутствующих заболеваний (хронический вирусный гепатит В, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет и др., после трансплантации других органов, кроме печени).

Большинство ПППД безопасно, но особенности их фармакокинетики могут приводить к значимому взаимодействию с другими препаратами, принимаемыми пациентом. Перед применением ПППД рекомендуется проверить сочетаемость назначенной схемы с уже принимаемыми пациентом препаратами,

30