Терминация (завершение)

• Специальные нуклеазы удаляют РНК-праймеры, разрушая РНК в гибридных РНК/ДНК-комплексах.

• Фермент ДНК-полимераза заполняет образующиеся «бреши».

• ДНК-лигаза «сшивает» фрагмент ДНК, заменивший РНК-праймер, к дочерней цепи.

• Репликационный синтез ДНК прекращается при встрече репликационных вилок соседних репликонов

Последствия нарушения нормального хода репликации ДНК

Несмотря на высокую точность процессов репликации и эффективно работающую систему коррекции во вновь синтезированных нитях ДНК всегда имеются нарушения. Эти дефекты именуют «генными мутациями». Подсчёты показали, что они происходят с частотой 1 ошибка на 1010 пар нуклеотидов. Редупликация, происходящая с ошибками, носит название конвариантная редупликация

1. Нарушение репликации могут не проявиться, так как дефекты могут быть устранены во время пострепликативной репарации

2. Если репарация не устранила ошибку, то говорят о генных мутациях

3. Генные мутации могут не привести к изменению аминокислотного состава белка из-за избыточности генетического кода (сейменс-мутации)

4. Генные мутации могут привести к изменению аминокислотного состава белка (миссенс), что приведет к изменению его функции

5. Генные мутации могут привести к образованию стоп-кодона (нонсенс-мутация), тогда синтез белка будет незавершенным или вовсе не начатым, что может привести к гибели клетки

Вопрос 5. Организация генома прокариот. Особенности транскрипции и трансляции у прокариот.

Геном - совокупность генов гаплоидного набора хромосом.

Ген - это линейный участок молекул ДНК, в котором закодирована последовательность А/К одной полипептидной цепи молекул белка.

Организация генома у прокариот:

1. У большинства прокариот геном представлен одной кольцевой молекулой ДНК

2. Помимо основной кольцевой молекулы, у бактерий присутствуют плазмиды – небольшие молекулы ДНК, существующие независимо от неё

3. Для прокариот характерна простая структура генов: один структурный ген, как правило, контролирует 1 ферментативную реакцию (ген полицистронный – состоит только из экзонов)

4. Для прокариот специфична оперонная система организации нескольких генов: гены одного оперона расположены в кольцевой хромосоме бактерий рядом и контролируют ферменты, осуществляющие последовательные или близкие реакции (лактозный гистидиновый и др. опероны)

Оперон – группа структурных генов (цистронов), управляемая одним геном-оператором

Структура оперона:

1. Структурные гены (цистроны) – кодируют белки

2. Регуляторные элементы

   1. Промотор – сайт прикрепления РНК-полимеразы. Содержит специфические последовательности (блок Прибнова), ответственные за инициацию локальной денатурации.

   2. Оператор - последовательность ДНК, с которой связывается регуляторный белок-репрессор, контролирующий транскрипцию

   3. Терминатор – особая последовательность нуклеотидов ДНК, служащая стоп-сигналом для РНК-полимеразы (последовательность ТТТТ образует шпильки, мешающие продвижению РНК-полимеразы)

Белок-репрессор (далее – репрессор) - блокирует присоединение РНК-полимеразы к промотору, предотвращая транскрипцию генов в иРНК

Работа оперона:

1. Ген-регулятор, находящийся на некотором расстоянии от оперона и не входящий в его состав, всегда активен и на нем постоянно синтезируется белок-репрессор

2. Репрессор блокирует ген-оператор, связываясь с ним  транскрипция структурных генов не идёт

3. Далее, при поступлении сигнала в клетку (молекулы) регуляция может пойти по 2 путям:

   1. Позитивная регуляция (на примере лактозного оперона) - в отсутствие лактозы белок-репрессор связывается с оператором, препятствуя транскрипции ферментов для метаболизма лактозы. При попадании в клетку лактозы две молекулы связываются с белком-репрессором, что изменяет его конформацию и отделяет от оператора. Теперь возможна транскрипция генов оперона.

   2. Негативная регуляция (на примере триптофанового оперона) - если в клетке избыток триптофана, он связывается с белком-репрессором и меняет его конфигурацию, чтобы белок мог связаться с оператором. Комплекс репрессора с триптофаном препятствует транскрипции структурных генов, и синтез триптофана прекращается

4. По прошествии транскрипции и трансляции завершение идёт двумя путями из-за двух путей регуляции:

   1. При позитивной регуляции синтез иРНК заканчивается, если субстрат (лактоза) заканчивается и белок-репрессор снова связывается с геном-оператором

   2. При негативной регуляции синтез иРНК заканчивается, если субстрата (триптофана) накопилось достаточное количество, образовался комплекс белка-репрессора и триптофана, и этот комплекс связался с геном-оператором, блокируя транскрипцию

У прокариот процессы транскрипции и трансляции сопряжены — они происходят одновременно в цитоплазме, в отличие от эукариот, где эти процессы разделены ядерной оболочкой. Это возможно, так как оба процесса происходят в одной и той же среде, а скорость синтеза белков сравнима со скоростью синтеза РНК.

Таким образом, из-за того, что иРНК прокариот не требует посттранскрипционных модификаций (так как структурные гены одного оперона расположены рядом и отвечают за синтез 1 белка), трансляция может начинаться, как только синтезируется свободный 5’-конец иРНК определённой длины, на который смогут сесть рибосомы и начать синтез белка, даже несмотря на то, что молекула иРНК синтезирована ещё не полностью.

Вопрос 6. Особенности организации генома эукариот. Классификация структурных и функциональных генов, их роль в реализации наследственной информации. Регуляция экспрессии генов у эукариот. Примеры.

Геном - совокупность генов гаплоидного набора хромосом.

Ген - это линейный участок молекул ДНК, в котором закодирована последовательность А/К одной полипептидной цепи молекул белка.

Особенности организации генома эукариот:

1. Генетический аппарат обособлен ядром и представлен хромосомами

2. Сильная структурная и функциональная связь ДНК с белками, связанная с процессами передачи генетической информации (белки гистоны и деление) и регуляцией транскрипции (гистоны выступают регуляторами активности интерфазных хромосом, т. к. связываясь с функционирующим участком хромосомы, гистон переводит его в сильно компактизированное (гетерохроматизированное) неактивное состояние

3. Количество ДНК намного выше, чем у прокариот. Это связано с избыточностью ДНК. Избыточность означает, что количество ДНК в клетке намного превышает то, которое необходимо для кодирования структуры всех клеточных белков. Одна из причин избыточности – повторяющиеся последовательности нуклеотидов:

   1. Уникальные последовательности (в одном экземпляре) – структурные гены, кодирующие белки

   2. Низкочастотные повторы (десятки раз)

   3. Среднечастотные повторы (сотни и тысячи раз) – гены рРНК, тРНК, рибосомных белков и белков-гистонов

   4. Высокочастотные повторы (10 миллионов на геном) – короткие некодирующие последовательности, входящие в состав прицентромерного хроматина, теломеры

4. Кластерная организация генов. Родственные по строению и функциям гены, расположенные рядом на хромосоме, объединяются в кластеры

5. Псевдогены. Нефункциональные аналоги структурных генов, которые утратили способность кодировать белок и не экспрессируются в клетке

6. Спейсеры. Нетранскрибируемые вставки между генами в составе кластера, в которых иногда могут присутствовать регуляторные участки.

7. Большинство генов эукариот имеют мозаичное строение, т. е. состоят и чередующихся кодирующих (экзоны) и не кодирующих (интроны) участков. Прерывистая структура генов даёт возможность более тонкого контроля их работы

Классификация структурных и функциональных генов:

1. Структурные гены – кодируют белки

   1. Конститутивные структурные гены - постоянно включены и функционируют на всех стадиях онтогенеза и во всех тканях. Они кодируют белки, необходимые для жизнедеятельности клетки, и их активность практически не регулируется

      • Гены, обслуживающие матричные процессы (кодирующие тРНК, рРНК, ДНК- и РНК-полимеразы, рибосомальные белки)

      • Гены, кодирующие обязательные структурные компоненты клетки (белки-гистоны)

      • Гены, контролирующие постоянно протекающие обменные процессы (гликолиз)

   2. Индуцибельные структурные гены - функционируют в определённых условиях и могут включаться и выключаться. Их активность регулируется с помощью специальных белков-регуляторов (репрессоров или активаторов)

      • Включение индуцибельных генов называется индукцией, а выключение — репрессией

      • Гены, контролирующие ход онтогенеза («переключатели»);

      • Гены, прямо определяющие структуру и функции компонентов клетки и целостного организма

2. Функциональные гены – регулируют работу структурных генов. В зависимости от вида регуляции выделяют:

   1. Гены-модуляторы — усиливают или ослабляют действие структурных генов. Те, которые ослабляют, называются ингибиторами, а те, которые усиливают, — интенсификаторами

   2. Гены-операторы — «включают» и «выключают» структурные гены для считывания с них информации.

   3. Гены-регуляторы — руководит работой гена-оператора. Он содержит информацию, на основе которой синтезируется особый белок-репрессор, блокирующий ген-оператор. Как только потребность в производимом продукте удовлетворяется, ген-регулятор останавливает работу операторов, а при необходимости запускает её снова

Регуляция экспрессии генов у эукариот:

• У экуариот не установлено оперонной регуляции генов. Цистроны (транскрибируемые участки) эукариот обычно содержат по одному гену (моноцистронны). (Это не касается геномов хлоропластов и митохондрий.)

• У эукариот, также как и у прокариот, существуют регуляторные белки с похожим механизмом действия

Другие способы регуляции (кроме белков):

• Конденсация и деконденсация хроматина. Это наиболее универсальный метод регуляции транскрипции. Когда нужно экспрессировать определенные гены, хроматин в этом месте деконденсируется

• Альтернативные промоторы. У гена может быть несколько промоторов, каждый из которых начинает транскрипцию с разных его экзонов в зависимости от типа клетки. В конечном итоге будут синтезированы разные белки

• Метилирование и деметилирование ДНК. Метилирование ДНК происходит в регуляторных областях гена. Метилируется цитозин в последовательности ЦГ, после чего ген инактивируется. При деметилировании активность гена восстанавливается. Процесс регулируется ферментом метилтрансферазой

• Гормональная регуляция. При гормональной регуляции гены активируются в ответ на внешний химический сигнал (поступление в клетку определенного гормона). Этот гормон запускает те гены, которые имеют специфические последовательности нуклеотидов в регуляторных областях

• Геномный импринтинг. Это малоизученный способ регуляции экспрессии генов у эукариот. Он возможен только у диплоидных организмов и выражается в том, что активность генов зависит, от какого из родителей они были получены. Выключение генов осуществляется путем метилирования ДНК

• Альтернативный сплайсинг. Это регуляция на уровне процессинга. При альтернативном сплайсинге порядок сшивки экзонов может быть различным. Отсюда следует, что на основе одной и той же нуклеотидной последовательности ДНК могут быть синтезированы разные белки. Хотя их отличие друг от друга будет в основном заключаться лишь в разных сочетаниях одних и тех же аминокислот

• Тканеспецифическое редактирование РНК также протекает на уровне процессинга. Выражается в замене отдельных нуклеотидов в РНК в определенных тканях организма

• Регуляция стабильности иРНК. У эукариот существует регуляция и на уровне трансляции, когда готовые иРНК не «допускаются» к рибосомам или разрушаются. Другие же иРНК могут дополнительно стабилизироваться для многократного использования.

• Посттрансляционная модификация белка. Чтобы молекула полипептида превратилась в активную молекулу белка, в ней должны произойти различные модификации определенных аминокислот, должны быть сформированы вторичная, третичная и возможно четверичная структуры. На этом этапе также можно повлиять на реализацию генетической информации, например, не дав молекуле сформироваться.

Вопрос 7. Строение эукариотического гена. Транскрипция и посттранскрипционные процессы.

Ген эукариот, также, как и ген прокариот, состоит из регуляторной и кодирующей области:

1. Регуляторные области

   1. Промотор - последовательность, с которой связывается РНК-полимераза для инициации транскрипции. Промотор содержит набор смысловых последовательностей:

      • ТАТА-блок (-20 - -30 от стартовой точки транскрипции (+1)) – определяет направление движения РНК-полимеразы II к сайту инициации транскрипции

      • ЦААТ-блок (-75) – контролирует присоединение белков инициации транскрипции и эффективность процесса

      • ГЦ-блок (-90) – участвует в направлении процесса транскрипции

   2. Терминатор — нетранскрибируемый участок ДНК в конце гена, на котором останавливается синтез РНК. Последовательность ТТТТ, которая образует шпильки и мешает продвижению РНК-полимеразы.

   3. Энхансер — небольшой участок ДНК, который после связывания с ним факторов транскрипции стимулирует транскрипцию с основных промоторов гена или группы генов

      • Могут располагаться как в 5'-, так и в 3'-положении относительно матричной цепи регулируемого гена и в любой ориентации к ней.

      • Энхансеры также могут находиться внутри интронов.

      • Для работы энхансера необходим его физический контакт с промотором, который осуществляется за счёт «выпетливания» ДНК между энхансером и промотором

   4. Сайленсер — последовательность НК, с которой связываются белки-репрессоры, что приводит к понижению или полному подавлению транскрипции

      • Содержат сайты связывания транскрипционных факторов, взаимодействие с которыми оказывает негативное влияние на транскрипцию.

      • Сайленсеры могут располагаться на значительном удалении от старта транскрипции, а также в интронах.

      • Действие сайленсера не зависит от его положения и ориентации относительно точки инициации транскрипции

      • Вот что значит выпетливание ДНК:

5. 5’-лидер – короткая последовательность нуклеотидов, играющая роль в начале трансляции

6. 3’-трейлер - Этот участок начинается от стоп-кодона и заканчивается последовательностью АААУАА (участок полиаденилирования). Он может принимать участие в регуляции эффективности трансляции, стабильности мРНК, содержать сигналы полиаденилирования и сайты связывания микроРНК, а также выполнять ряд других регуляторных функций

1. Кодирующая область

   1. Экзоны – кодирующие последовательности, которые присутствуют как в первичном транскрипте (пре-иРНК), так и в зрелой иРНК. Им соответствует последовательность аминокислот белка.

      • Экзоны находятся в начале и в конце смысловой части гена

   2. Интроны – некодирующие последовательности гена, которые транскрибируются, присутствуют в пре-иРНК, но отсутствуют в зрелой иРНК

Транскриптон – единица транскрипции у эукариот, включающей промотор, транскрибируемую часть и терминатор

Транскрипция – процесс образования молекул РНК на матричной полинуклеотидной цепи двойной спирали ДНК.

Для осуществления транскрипции необходимы:

1. Наличие ДНК-матрицы

2. Наличие пула предшественников (аденин-, гуанин-, цитозин-, урацилтрифосфатнуклеотиды)

3. Фермент РНК-полимераза

Этапы транскрипции:

1. Связывание РНК-полимеразы с промотором

2. Инициация - начало синтеза. Оно заключается в образовании цепи РНК о 2 до 9 нуклеотидов и е стабилизации (синтез цепи часто обрывается и надо начинать сначала)

3. Элонгация – удлинение цепи РНК, т. е. последовательное присоединение нуклеотидов друг к другу в соответствии с правилом комплементарности относительно транскрибируемой нити ДНК

4. Терминация – завершение синтеза РНК.

Посттранскрипционные процессы – процессинг (созревание РНК)

Процессинг – совокупность процессов, обеспечивающих превращение пре-РНК в функционально активные зрелые РНК, которые могут быть использованы при синтезе белков. Процесс характерен для эукариот.

Этапы созревания РНК:

1. Взаимодействие пре-иРНК с белком

   • РНК, связанная с белком, называется рибонуклеопротеидом

   • Это нужно для того, чтобы отгородить пре-иРНК от внешних воздействий с одновременной доступностью для ферментов

   • В этой форме находятся в ядре и выходят из него

2. Метилирование пре-иРНК

   • У эукариот метилируется в незначительной степени, в отличие от прокариот

   • Чтобы рестриктазы (ферменты, разрезающие РНК в определенных сайтах) не повлияли на пре-иРНК, она метилируется метилазами в тех участках, которые могут быть разрезаны собственными ферментами

3. Кэпирование 5’-конца

   • Происходит в момент синтеза РНК, ещё до её оделения

   • Заключаетс в присоединении к свободному концу пре-иРНК специальных химических веществ, изменяющих конформацию концевого участка

   • Оно необходимо для инициации процесса трансляции и предохранения пре-иРНК от распада. Кэп также участвует в удалении интронов

4. Полиаденилирование

   • Процесс присоединения 100-200 остатков адениловой кислоты к 3’-концу пре-иРНК

   • Полиаденилируются не все пре-иРНК

   • На растущей цепи есть участок ААУААА, который узнает особой фермент, разрезает его и формирует полиадениловый хвостик

   • Функция поли-А хвоста – облегчение выхода иРНК из ядра в цитоплазму и предохранение иРНК от разрушения

5. Сплайсинг

   • Процесс удаления интронов из пре-иРНК с последующим соединением экзонов и формированием зрелой иРНК

   • Удалению подвергаются, помимо интронов, и друге некодирующие последовательности

   • При повреждении интрона сплайсинг может быть не закончен, интрон не вырезан и зрелая иРНК будет нести несвойственную информцию, что приведет к нарушению трансляции и функции белка

1. Формирование сплайосомы (к началу и концу интрона присоединяются фрагменты белка и мяРНК)

2. Прикрепление комплекса мяРНК

3. Сближение соседних экзонов за счёт образования петли интрона

4. Разрезание на границе экзон-интрон с соединение соседних экзонов

5. Удаление и разрушение петли в спллайосоме

Надо помнить про альтернативный сплайсинг, который происходит при экспрессии одного и того же гена в разных тканях. Сущность в том, что один и тот же участок гена в разных тканях может выступать в качестве интрона или экзона. Это приводит к образованию разных иРНК, которые будут кодировать разные белки

Вопрос 8. Строение рибосом. Трансляция. Посттрансляционные процессы.

Рибосомы — немембранные органеллы всех живых клеток, которые обеспечивают синтез белков на этапе трансляции.

Разница в строении рибосом прокариот и эукариот в размерах из-за разного количества белков в них (у эукариот белков больше)

• Любая рибосома состоит из 2 субъединиц (большой и малой), образующих щель с диаметром, равным диаметру мРНК

• В состав малой и большой субъединиц входят молекулы рРНК и белки, поэтому рибосомы – сложные нуклеопротеидные комплексы (белки – каркас; РНК, обладающие рибозимной (ферментативной) активностью – участвуют в процессе трансляции)

• Большая субъединица – функции трансляции и декодирования генетической информации. Малая субъединица - объединение аминокислот, создание пептидных связей и синтез новых молекул белка

У рибосом есть функциональные центры:

1. М-центр – связывания мРНК (Матричная РНК, поэтому М-центр)

2. П-центр – связывания пептидил-тРНК (пептидил-тРНК – связанная с пептидом, поэтому П-центр (Пептидил-центр))

3. А-центр – связывания аа-тРНК (Аа-тРНК –тРНК с аминокислотой, поэтому А-центр)

4. ПТФ-центр – катализирует перенос аминокислоты с аа-тРНК на пептидил-тРНК с образованием пептидной связи, а также в переносе пептидил-тРНК из А-центра в П-центр (ПТФ центр, потому что ПептидилТрансФеразный)

М-центр на малой субъединице, ПТФ-центр на большой субъединице, а П- и А-центры на обеих субъединицах

Трансляция - процесс синтеза белка, который происходит на рибосомах по матрице иРНК

Этапы:

1. Инициация – присоединение рибосомы к иРНК

   1. Присоединение иРНК 5’-концом к малой субъединице рРНК ещё до сборки органеллы

   2. При этом инициирующий кодон будет соответствовать П-центру большой субъединицы

   3. Заходит аа-тРНК с метионином, которая одновременно играет роль пептидил-тРНК, поэтому она устанавливается в П-центре, после чего создаётся большая субъединица

2. Элонгация – удлинение полипептидной цепи

   1. В А-центре находится кодон иРНК

   2. К рибосоме подходит аа-тРНК с аминокислотой, эта аа-тРНК содержит соответствующий антикодон

   3. Эта аа-тРНК оказывается в А-центре и одновременно, вместе с пептидил-тРНК, в каталитическом ПТФ-центре

   4. Образуется пептидная связь между аминокислотами

   5. Пептид с пептидил-тРНК переносится в А-центр на аа-тРНК (которая становится пептидил-тРНК)

   6. Перемещение новой пептидил-тРНК из А-центра в П-центр, а старая пептидил-тРНК (без пептида) выходит из рибосомы

   7. Далее см. пункт 1) и цикл замыкается

3. Терминация – прекращение синтеза белка

   1. В А-центре оказывается стоп-кодон, для которого не существует тРНК (УАА, УАГ, УГА)

   2. Разрушение связи между тРНК и пептидом в пептидил-тРНК

   3. Полипептид, тРНК и иРНК покидают рибосому субъединицы диссоциируют

Посттрансляционные процессы - процессы постсинтетической модификации белков

1. Частичный протеолиз – удаление метионина на N-конце (со стороны NH2-группы) пептида и образование активных форм ферментов и гормонов

2. Ацетилирование – присоединение ацетильной группы за место удаленного метионина (донор – ацетил-SKoA). Характерно для гистоновых белков

3. Метилирование – происходит по остаткам лизина в некоторых белках типа цитохромов и калмодулина

4. Фосфорилирование – наиболее популярная модификация белков (обратимая). Фосфорилирование катализируется протеинкиназами, а дефосфорилирование – протеинфосфатазами.

5. Сульфатирование – присоединение сульфата к тирозину (характерно для фибриногена или гормона гастрина) (необратимо)

6. Пренилирование – присоединение 15- или 20-углеродных изопреноидов (там сложные названия – 15 – фарнезильная, а 20 – геранилгеранильная). Эти группы связываются с цистеином тиоэфирной связью (C-S-C) (если забыть этот пункт, думаю, ничего страшного не будет)

7. Гидроксилирование – пролина и лизина

8. Карбоксилирование – остатков глутаминовой кислоты с образованием карбоксиглутаминовой кислоты

Вопрос 9. Множественные аллели. Полиморфизм гена как вариант нормы и патологии. Примеры.

Аллельные гены – парные гены, расположенные в одних и тех же локусах хромосом и определяющие варианты развития одного и того же признака.

Аллель – одна из нескольких альтернативных форм гена, занимающая определенный локус, ответственная за развитие контролируемого им признака.

Множественные аллели – существование более чем 2 аллелей одного гена. Большое число аллелей возникает в результате многократных генных мутаций одного локуса гена.

- У одной диплоидной особи может быть только 2 аллеля из серии множественных аллелей.

Множественный аллелизм – тип взаимодействия аллельных генов, при котором ген представлен большим числом аллелей.

- Примером у человека является наследование групп крови по системе ABO: существуют три аллеля: A, B и O. Каждый из них может комбинироваться с другими, формируя различные группы крови (A, B, AB и O).

- Наследование резус-фактора у человека (Rh-фактор – антиген в эритроцитах человека). Синтез Rh-антигена контролируется геном R, для которого есть более 10 аллельных состояний: R1, R2, R0, r1, r. Если в гетерозиготе есть 1 или 2 доминантных аллеля – у человека образуются антигены и он является резус-положительным. Если генотип представлен 2 рецессивными аллелями – антигены не образуются и человек резус-отрицательный.

- Примером у животных является окраска шерсти у кроликов. Окраска контролируется серией аллелей гена, которые определяют белую, гималайскую, шиншилловую, черную, коричневую окраску

Полиморфизм гена – наличие более 2 различных фенотипов признака в популяции, вызванных генетическими вариациями. Полиморфизм гена является результатом множественного аллелизма.

При этом полиморфизм может быть вызван не только множественными аллелями (мутациями), но и изменениями окружающей среды.

Варианты полиморфизма:

• В норме могут быть распространенными изменениями, не вносящими заметных изменений в фенотип (группы крови человека)

• Некоторые изменения являются причинами генных болезней и появляются с рождения (муковисцидоз, мышечная дистрофия) – моногенные болезни

• Полиморфизмы «генов предрасположенности» в сочетании с неблагоприятными факторами (нерациональное питание, вредные привычки, загрязненность окружающей среды) приводят к развитию мультифакториальных заболеваний (сердечно-сосудистые, аллергические заболевания)

При определенных условиях мутантные гены распространяются в популяции и становятся обычными аллельными вариантами, обеспечивая основу генного полиморфизма.

Вопрос 10. Ген, его свойства. Фенотип как результат реализации генотипа в конкретных условиях среды.

Ген – единица наследственности, определяющая развитие какого-либо признака. Гены сосредоточены в хромосомах в определенных локусах.

Свойства гена:

• Специфичность – каждый ген кодирует 1 признак

Но есть примеры плейотропного действия гена – 1 структурный ген контролирует образование нескольких признаков.

И множественный аллелизм – 1 ген существует в нескольких аллелях внутри популяции

• Дискретность – несмешиваемость гена

• Стабильность – способность сохранять структуру. Гены относительно стабильны и редко мутируют.

• Лабильность –способность мутировать

• Аллельность – в генотипе диплоидных организмов только 2 аллеля одного гена

• Дозированность действия – чем больше копий гена (доз) в генотипе, тем сильнее эффект гена

• Экспрессивность – степень выраженности гена в признаке

• Пенетрантность – частота проявления гена в фенотипе

На проявление гена в признак оказывают влияние факторы генотипической среды, внутренней среды организма и внешней среды.

Фенотип – совокупность всех признаков и свойств особи, формирующихся в результате взаимодействия генотипа и среды.

Среда 1 порядка – совокупность генов организма

Среда 2 порядка – внутриорганизменные факторы: внутренняя среды плода или материнского организма

Среда 3 порядка – факторы окружающей среды.

Условия среды могут влиять на экспрессивность гена, что важно в медико-генетическом консультировании и определении возможного генотипа «фенотипически» здоровых людей, родственники которых имели наследственные заболевания.

- Генотип способен дать разные фенотипы в процессе онтогенеза, в зависимости от среды, в которой реализуется генотип.

Например, окраска шерсти у гималайских кроликов:

- У кроликов гималайской породы при обычных «комнатных» температурах (20°С) шерсть на всём теле белая, за исключением чёрных ушей, лап, хвоста и мордочки.

- При повышенных температурах (выше 30°С) на всём теле формируется белая шерсть.

- При пониженных температурах (ниже 20°С) размер чёрных пятен увеличивается, а при температурах, близких к 0°С, кролики приобретают чисто чёрную окраску.

Если у гималайского кролика выщипать участок белой шерсти и поместить его в холод, то на этом месте вырастет чёрная шерсть. Если чёрную шерсть удалить и поместить кролика в тёплое помещение, то вырастет белая шерсть.

С точки зрения влияния генотипа и среды болезни делятся на:

• Наследственные болезни – обусловлены мутациями. Проявление не зависит от окружающей среды, но среда меняет степень выраженности и тяжесть лечения

• Мультифакторные болезни – болезни с наследственной предрасположенностью, наследуются полигенно и обусловлены суммарным действием генетических и средовых факторов, превышающих определенный порог, необходимый для развития патологии

• Ненаследственные болезни – главную роль играет окружающая среда (травмы, инфекционные болезни). Генетика влияет на течение патологического процесса

Морфозы – ненаследственные изменения фенотипа организма под влиянием экстремальных факторов среды (шрамы, ожоги)

Фенокопии – ненаследственные изменения признаков организма, копирующие мутации, отсутствующие в генотипе. Являются результатом действия тератогенов на развивающийся плод

Генокопии – сходные изменения фенотипа, обусловленные мутациями разных неаллельных генов, т.е. разные заболевания проявляют себя фенотипически сходно (разные типы гемофилий)

Вопрос 11. Роль генотипа и среды в развитии признаков пола. Типы определения пола: прогамный, эпигамный, сингамный. Хромосомный механизм определения пола у разных организмов.

Пол – совокупность морфологических, физиологических, биохимических, поведенческих и других признаков организма, обеспечивающих репродукцию.

Половой диморфизм – фенотипические различия между самками и самцами одного вида, проявляются морфологически, физиологически и этологически. Мономорфный вид – особи обоих полов фенотипически идентичны

Первичные половые признаки – наружные и внутренние органы размножения, обеспечивающие образование гамет, сближение и соединение в оплодотворении. Вторичные половые признаки – их развитие контролируется гормонами, это отличительные особенности полов.

Пол организма, как и любой признак, развивается не только под влиянием генотипа, но и под воздействием факторов внешней среды. Для разных организмов степень влияния генотипа и факторов внешней среды на определение пола различна, т.е. у одних организмов (человек, большинство млекопитающих) определяющим является генотип, а других (рыбы, некоторые черви) – факторы внешней среды.

Пример: Так у червя Bonellia viridis самка относительно большая, а самец имеет микроскопические размеры. Он постоянно живет в половых путях самки. Личинка червя обладает потенциями обоего пола (бисексуальна). Развитие самца или самки из такой личинки зависит от случая: если личинка, плавающая в воде, встретит свободную от самца самку и зафиксируется на ней, она превратится в самца, если нет – в самку.

Типы определения пола:

• Прогамный – развитие особей мужского или женского пола определяется до оплодотворения (например, у коловраток образуются яйцеклетки разных размеров: крупные, богатые цитоплазмой – самки; мелкие, бедные цитоплазмой – самцы)

• Эпигамный – развитие особей мужского или женского пола определяется после оплодотворения внешними условиями (например, пол у червя Bonellia viridis, или из отложенных яиц у каймановой черепахи при t 27-30 – самцы и самки, <27 – самцы, >30 – самки)

• Сингамный – развитие особей мужского и женского пола определяется в момент оплодотворения путем комбинации половых хромосом

К сингамному типу относится хромосомный механизм определения пола. Половые хромосомы определяют пол.

Пол зиготы определяется по соотношению хромосом в гаметах – различают гомогаметный и гетерогаметный пол.

- У человека, млекопитающих и дрозофилы: женский пол гомогаметный – ХХ, мужской пол гетерогаметный – ХY

- У птиц, рептилий, бабочек: мужской пол гомогаметный – ZZ, женский пол гетерогаметный – ZW

- У кузнечика, жуков, пауков: мужской пол гетерогаметный – Х0, женский пол гомогаметный – ХХ

У человека при нерасхождении половых хромосом в гаметогенезе могут образовываться сочетания: у самок – ХХ и 0, у самцов – ХУ и 0. Зигота У0 погибает на ранних стадиях развития, особи ХХХ, ХХУ, Х0 жизнеспособны.

Вопрос 12. Основные положения хромосомной теории наследственности т. Моргана. Кроссинговер. Группы сцепления. Цис и транс положение генов. Построение хромосомных карт.

Положения хромосомной теории наследственности:

• Гены расположены в хромосоме в линейном порядке

• Гены занимают определенное положение в хромосоме – локус, причем аллельные гены находятся в одинаковых локусах гомологичных хромосом

• Гены, расположенные в одной хромосоме, наследуются вместе и образуют 1 группу сцепления. Число групп сцепления = гаплоидному набору хромосом

• Сцепление генов может нарушаться в результате кроссинговера. Частота кроссинговера равна расстоянию между генами

• Каждый вид имеет характерный для него набор хромосом – кариотип.

Морган проводил опыты на мушке дрозофиле. Он анализировал мух по 2 парам генов, определяющих цвет тела и длину крыльев.

А – серый цвет тела

а – черный цвет тела

В – нормальная длина крыльев

в – укороченные крылья

1 опыт – скрещивались мухи, гомозиготные по доминантным генам, с особями, гомозиготными по рецессивным генам.

ААВВ * аавв

- Все потомство оказалось единообразным по генотипу и фенотипу, что соответствует 1 закону Менделя – закон единообразия

2 опыт – анализирующее скрещивание. Гетерозиготные самцы скрещивались с гомозиготными по рецессивным признакам самками

М АаВв * ж аавв

В потомстве получались мухи с 2 фенотипами (серые длиннокрылые и черные короткокрылые) в соотношении 1:1. У самца было только 2 сорта гамет – значит, что неаллельные гены располагались в одной паре гомологичных хромосом. Признаки, контролируемые этими генами – сцепленные.

3 опыт – реципрокное (возвратное) скрещивание. Гетерозиготная самка скрещивалась с гомозиготным по рецессивным признакам самцом

Ж АаВв * м аавв

В потомстве оказались мухи с 4 фенотипами – значит у самки образовывалось 4 типа гамет из-за кроссинговера.

Образовалось 17% кроссоверных особей.

Кроссинговер – обмен участками гомологичных хромосом в профазе 1 мейоза. Частота кроссинговера позволяет судить о расстоянии между генами.

- Единица измерения расстояния между генами – морганида (сантиморган).

Роль кроссинговера: возникают новые комбинации родительских генов, что повышает генетическое разнообразие организмов и расширяет возможности адаптации к различным условиям среды.

- На основании линейного расположения генов в хромосоме и частоты кроссинговера можно построить карты хромосом.

Генетическая карта хромосомы – схема, отображающая порядок расположения генов на относительном расстоянии друг от друга. Генетические карты составлены для наиболее изученных в генетике организмов: дрозофилы, кур, мышей, томатов, кукурузы.

Есть также цитологические карты – точный рисунок хромосомы, на котором обозначается последовательность расположения генов. Такие карты создаются путем определения локализации генов в хромосомах.

Группа сцепления – совокупность генов, находящихся в 1 хромосоме. Число групп сцепления = гаплоидному набору хромосом у гомогаметного пола, и на 1 больше у гетерогаметного пола.

Цис-положение – доминантные аллели находятся в одной из пар гомологичных хромосом, а рецессивные в другой.

Транс-положение – доминантные и рецессивные аллели находятся в разных гомологичных хромосомах.

Вопрос 13. Репарация генетического материала, ее виды и механизмы. Значение отдельных видов репарации для сохранения наследственного материала и жизнедеятельности клетки. Антимутационные механизмы. Примеры.

Репарация – процесс устранения повреждений в молекуле ДНК. В ней участвуют ферменты:

• ДНК репарирующие нуклеазы – распознают и удаляют поврежденный участок, в результате чего в ДНК образуется разрыв

• ДНК-полимераза – синтезирует соответствующий участок цепи ДНК взамен удаленного участка

• ДНК-лигаза – «сшивает» нуклеотиды, завершая репарацию

Репарация по времени:

1) Дорепликативная - протекает в G1 периоде клеточного цикла (пример - фотореактивационная репарация, эксцизионная репарация) до удвоения ДНК

2) Пострепликативную репарацию (осуществляется с помощью механизмов, участвующих в процессах рекомбинации и репликации ДНК).

Виды репараций:

1) Прямая репарация – ДНК восстанавливает исходную структуру за 1 стадию

• Фотореактивация – при облучении УФ светом нормальной молекулы ДНК происходит образование пиримидиновых димеров. Под действием видимого света синтезируется фермент фотолиаза, который присоединяется к району димера и расщепляет димер.

• Прямая репарация однонитевых разрывов ДНК – с помощью ДНК-лигазы происходит сшивание разорванных концов в молекуле ДНК за счет образования фосфодиэфирных связей между соседними нуклеотидами. Происходит с затратой энергии АТФ.

2) Эксцизионная –вырезание и замена поврежденных участков ДНК. Для нее необходима вторая (комплементарная) цепь ДНК

1 этап – разрыв цепи ДНК эндонуклеазой по обе стороны от повреждения

2 этап – инцизия (вырезание и удаление) фрагмента ДНК с повреждением, происходит при участии геликазы — фермента, расплетающего молекулу ДНК для высвобождения концов после первичных надрезов.

3 этап – ресинтез – ДНК-полимераза 1 застраивает брешь в соответствии с правилом комплементарности, а ДНК-лигаза ковалентно присоединяет вновь синтезированный участок к ранее синтезированной ДНК.

- Миссмэтч-репарация – исправление ошибок спаривания ДНК (конкретный вариант эксцизионной репарации) - исправляет ошибки, возникающие в результате нарушения комплементарности пар А-Т или Г-Ц в дочерней цепи при включении в них некомплементарных нуклеотидов.

Особенность данного механизма, состоит в том, что он способен отличить «старую» цепь ДНК от «новой» и исправить именно вновь синтезированную. В основе данного феномена лежит то важное свойство, что материнская цепь несёт в последовательностях GATC аденины с присоединенными к ним сразу после окончания репликации метильными группами. Вследствии этого во время следующего цикла репликации материнская и дочерняя цепи становятся структурно различными, так как до окончания данного цикла дочерняя цепь остаётся неметилированной.

3) SOS-репарация – происходит, когда количество повреждений в ДНК угрожает жизни клетки. SOS-репарация позволяет клетке удвоить ДНК, несмотря на ошибки, и обеспечить клеточное деление (т.е. клетка спасается от гибели). Однако в дочерней цепи ДНК появляется много ошибок, что повышает риск мутаций.

- На поврежденной матрице ДНК комплекс белков SOS замещают ДНК-полимеразу 3, начиная полимеризацию случайных нуклеотидов.

4) Рекомбинантная репарация – использование материала одной молекулы ДНК для восстановления другой.

- Гомологичная рекомбинация - происходит одноцепочечный обмен между неповрежденным дуплексом и разорванным.

В целом значение репарации заключается в том, что поддерживается генетическая целостность, так как повреждения ДНК блокируют репликацию или сохраняются в виде мутаций, но нарушения систем репарации приводят к: преждевременному старению, онкологическим и аутоиммунным заболеваниям.

Антимутационные механизмы:

• Репарация ДНК

• Вырожденность генетического кода (замена третьего нуклеотида в триплете может не привести к замене аминокислоты)

• Диплоидность (рецессивные гены могут фенотипически не проявляться и находиться в гетерозиготе)

• Копирование (повторы) важных генов

+ многие мутации летальны и подвергаются действию естественного отбора на ранних этапах/ мутации снижают фертильность организма

Антимутагены – вещества, препятствующие действию мутагенов и понижающие частоту мутаций:

• Дисмутагены (разрушают мутаген до проникновения в клетку или препятствуют превращению промутагенов в мутагены – витамины С, Е

• Антиоксиданты (защищают клетку от избыточного образования активных форм кислорода и свободных радикалов – витамины А, С, Е, стероидные гормоны)

• Соединения, стимулирующие репарацию (интерфероны)

Вопрос 14. Модификационная изменчивость и характеристика модификаций. Норма реакции генетически детерминированных признаков. Морфозы и фенокопии. Примеры.

Модификационная изменчивость – изменения фенотипа, возникающие под действием условий внешней среды, не затрагивающие генотип

Характеристика модификаций:

• Не затрагивают генотип, не передаются по наследству

• Постепенный характер изменчивости

• Массовый характер (под действием одного фактора группа организмов изменяется сходным образом)

• Адекватны условиям среды

• Носят адаптивный характер

• Зависимость пределов изменчивости от генотипа организма (норма реакции – предел изменчивости признака. Чем шире норма реакции, тем пластичнее признак и тем более он соответствует условиям среды)

• Обратимость (изменения постепенно исчезают, если устранено вызывающее их воздействие)

Модификации обладают разной степенью стойкости:

- Кратковременные (загар у человека)

- Длительные (кривоногость после рахита сохраняется на всю жизнь)

Норма реакции – предел модификационной изменчивости признака. Наследуется норма реакции, а не сами модификации.

• Узкая – цвет глаз, волос, размеры сердца, головного мозга

• Широкая – рост, вес, размер стопы, количество эритроцитов.

В процессе онтогенеза может возникать модификационная изменчивость, лежащая за пределами нормы реакции.

Морфоз – ненаследственное изменение фенотипа под действием экстремальных факторов среды. Носят неадаптивный и необратимый характер.

Пример: ожоги, шрамы

Тератозы (4 сердца, 1 глаз, отсутствие конечностей при рождении) ввляются результатом действия тератогенов (алкоголь, наркотики, талидомид, излучение, токсоплазмоз, сифилис) на развивающийся плод

Фенотипически морфозы бывают сходны с мутациями, тогда это фенокопии

Фенокопии - ненаследственные изменения признаков организма, копирующие мутации, отсутствующие в генотипе.

Пример: при наличии у беременной краснухи у плода формируются множественные пороки, например, волчья пасть и заячья губа. Также эти признаки проявляются и при синдроме Патау (а это геномная мутация)

Нарушение пигментации кожи: витилиго может быть генетически детерминированным заболеванием, либо возникнуть под влиянием химических (профессиональных) факторов.

Вопрос 15. Комбинативная изменчивость, причины возникновения. Значение комбинативной изменчивости в обеспечении генетического разнообразия людей.

Комбинативная изменчивость – появление новых сочетаний признаков вследствие комбинации родительских генов.

В основе комбинативной изменчивости – половое размножение организмов.

Механизмы:

• Кроссинговер в процессе мейоза (рекомбинация генов) – создаёт новые группы сцепления (рекомбинирует аллели)

• Независимое расхождение гомологичных хромосом в 1 мейотическом делении

• Случайное слияние гамет в половом процессе

• Случайный подбор родительских пар

Значение:

1) Возникает большое гено- и фенотипической разнообразие организмов

2) Повышение адаптивных возможностей

3) В результате может образоваться комбинация генов, приводящая к проявлению болезни или исключающая ее проявление (Доминантный – преобладающий признак, проявляется в гомозиготном и гетерозиготном состоянии, Рецессивный – подавляемый признак, проявляется только в гомозиготном состоянии при наличии двух одинаковых аллелей рецессивного гена)

Из нового файла: Однако перечисленные источники комбинативной изменчивости не порождают существенные для выживания стабильные изменения в генотипе, которые необходимы для возникновения новых видов. Такие изменения возникают в результате мутаций.

Вопрос 16. Мутационная изменчивость и ее основные характеристики. Классификации мутаций. Фенокопии и генокопии. Примеры.

Мутация – это скачкообразное стойкое ненаправленное изменение генетического материала.

Теория мутаций Де Фриза (основные характеристики мутационной изменчивости):

1. Мутация возникает скачкообразно, т.е. внезапно, без переходов.

2. Образовавшиеся новые формы наследуются, т.е. являются стойкими.

3. Мутации ненаправленны (т. е. могут быть полезными, вредными или

нейтральными).

4. Мутации – редкие события.

5. Одни и те же мутации могут возникать повторно.

Классификация мутаций:

1. По характеру изменения генотипа:

1. Генные мутации, или точковые - Мутации, возникающие в результате изменения гена, то есть структуры молекулы ДНК.

2. Хромосомные мутации - незапланированные перестройки в структуре хромосомы.

3. Геномные мутации - аномальное изменение числа хромосом в клетках организма. Изменение числа хромосом может происходить за счет увеличения или уменьшения числа целых гаплоидных наборов или отдельных хромосом.

2. По характеру изменения фенотипа:

1. Морфологические (видимые). Связаны с изменением в строении органов, тканей или отдельных структур клетки

2. Физиологические. Вызывают изменения физиологических процессов.

3. Биохимические. Изменяют или полностью блокируют синтез определённых веществ.

4. Поведенческие.

3. По проявлению в гетерозиготе:

1. Доминантные.

2. Рецессивные.

4. По условиям возникновения:

1. Спонтанные.

2. Индуцированные.

5. По локализации в клетке:

1. Ядерные.

2. Цитоплазматические (мутации внеядерных генов).

6. По возможности наследования (по локализации в организме):

1. Генеративные (возникшие в половых клетках).

• Всегда передаются по наследству

• Может возникнуть на любом этапе развития половых клеток. Если это происходит на ранних стадиях, то число мутантных клеток пропорционально числу клеточных делений после появления мутации. В этом случае мутацию несет целая группа половых клеток; их называют пучком мутаций. Мутации, возникшие на последних этапах развития половых клеток, остаются единичными.

2. Соматические (возникшие в соматических клетках).

• две судьбы:

1. они не сыграют роли в наследственности, если организм размножается исключительно половым путем;

2. они могут передаться потомству, если организм способен размножаться бесполым путем, например, при вегетативном размножении у растений.

• Проявляется мозаично. Мозаики – особи, у которых в клетках тела (в тканях, органах) есть разные генотипы.

• Чем раньше в онтогенезе возникает соматическая мутация, тем большим оказывается участок ткани, несущий данную мутацию, и чем позднее – тем меньшим.

• С мозаицизмом связаны хромосомные болезни человека, например трисомии: мозаичная форма синдрома Дауна, Шерешевского-Тернера. Чем меньше клеток затронуто, тем менее ярко выражена симптоматика.

• Соматические мутации могут вызывать злокачественные опухоли у человека и животных и являться одной из причин старения.

7. По адаптивному значению:

1. Полезные.

2. Нейтральные.

3. Вредные (летальные и полулетальные).

8. Прямые (переводят нормальный аллель в мутантный) и обратные (мутантный в нормальный)

Фенокопии – ненаследственные изменения признаков организма, копирующие мутации, отсутствующие в генотипе. Являются результатом действия тератогенов на развивающийся плод

Примеры:

• Развитие катаракты. Слепота из-за помутнения хрусталика глаза (катаракта) может быть вызвана механическими повреждениями, действием ионизирующего излучения или внутриутробным поражением вирусом краснухи. Но развитие катаракты может вызвать специфический ген без дополнительного внешнего воздействия

• У человека приём алкоголя во время беременности приводит к комплексу нарушений, которые до некоторой степени могут копировать симптомы Синдрома Дауна

• Пигментация кожи. У африканцев кожа сильно пигментирована даже без воздействия солнечных лучей, у европейцев — слабо, но становится смуглой под действием света. Загорелые, но наследственно светлокожие люди как бы «копируют» генетически темнокожих

• Цвет тела плодовой мухи Drosophila melanogaster. Нормальный цвет тела — коричневато-серый с чёрными краями, но если личинок обычных мух кормить солями серебра, они развиваются в жёлтотелых мух независимо от их генотипа (Копирование мутации желтое тело, помнишь, читали, когда препараты учили)

Генокопии – сходные изменения фенотипа, обусловленные мутациями разных неаллельных генов, т.е. разные заболевания проявляют себя фенотипически сходно.

Примеры:

• Гемофилия. Несвёртываемость крови может быть вызвана отсутствием в организме ряда факторов свёртывания, которые кодируются разными генами

• Наследственная глухота. Известно несколько форм глухоты, которые контролируются разными неаллельными генами

• У дрозофилы. Рецессивные аллели разных генов, локализованные в разных хромосомах, но каждый из них обусловливает одну и ту же ярко-красную окраску глаз, так как вызывает нарушения одного из этапов синтеза коричневого пигмента.

• Наследственная непропорциональная карликовость (хондродистрофия). Ряд внешне похожих нарушений скелета контролируется генами разных локусов.

Вообще в примеры генокопий и фенокопий можно столько всего понапридумывать, что капец

У человека есть механизмы, снижающие вероятность появления мутаций (кратко и быстро):

1. Выбраковывание естественным отбором

2. Нарушение репродуктивной функции у людей с генетическими проблемами

3. Диплоидный набор хромосом (рецессивные гены в гетерозиготном состоянии не проявляются)

4. Избыточность генетического кода (при генных мутациях при замене третьего нуклеотида в триплете ничего не произойдёт, так как одну и ту же аминокислоту кодируют несколько триплетов, отличающихся только третьим нуклеотидом)

5. Репарация ДНК

6. Антимутагены (вещества, снижающие частоту индуцированных и спонтанных мутаций)

   1. Инактивация мутагена

   2. Модификация метаболизма мутагенов

   3. Уменьшение ошибок репарации и репликации

   4. Стимуляция репарации

Вопрос 17. Генные мутации, их классификация. Причины и механизмы возникновения. Моногенные болезни, особенности проявления в фенотипе, методы диагностики.

Генные мутации - мутации, возникающие в результате изменения гена, то есть структуры молекулы ДНК.

Если генная мутация затрагивает только один нуклеотид, то она называется точечной

Классификация генных мутаций по механизму образования:

1. Вставка (инсерция) или выпадение (делеция) пары или нескольких пар нуклеотидов, они приводят к сдвигу рамки считывания.

2. Транзиция – замена оснований пуринового на пуриновое или пиримидинового на пиримидиновое, например: А  Г, Ц  Т.

3. Трансверзия – замена пуринового основания на пиримидиновое или пиримидинового на пуриновое. Например: А  Ц, Г  Т.

Это те, что были в нашем старом файле. Далее идут новые (они похожи на хромосомные мутации):

4. Инверсия нуклеотидных последовательностей

5. Транслокация (по механизму как инсерция, разница в том, что транслокация – это из другой хромосомы)

6. Дупликация нуклеотидов

Классификация генных мутаций по влиянию на организм:

1. Миссенс-мутации – изменение смысла кодонов и образование других белков

2. Нонсенс-мутации – образование СТОП-кодонов (УАА, УАГ, УГА)

3. Сейменс-мутации – изменение третьего нуклеотида в кодоне, что не ведет к замене аминокислоты в белке из-з избыточности генетического кода

Причины возникновения генных мутаций:

1. Случайные ошибки во время репликации и репарации

2. Воздействие мутагенных факторов различной природы (физические, биологические, химические)

Механизмы генных мутаций заключаются в изменениях последовательности азотистых оснований в молекулах ДНК. Эти изменения происходят в результате замен, делеций (выпадений), включений и дупликаций оснований, что ведёт к изменению содержания кодонов:

1. Ошибки репликации:

• Ошибки ДНК-полимеразы

• Переход оснований в редкие структурные изомеры, что меняет их способность образовывать водородные связи

• Модификация оснований – дезаминирование, т.е. отщепление группы NH2, алкилирование

• Разрывы фосфодиэфирных связей, гликозидных связей

• Формирование тиминовых димеров

2. Ошибки рекомбинации

3. Ошибки репарации

4. Неравномерный кроссинговер – приводит к инсерциям и делециям

Моногенные болезни – болезни, вызванные мутациями в одном гене

Примеры: фенилкетонурия, алькаптонурия, галактоземия, гиперхолестеринемия, болезнь Тея-Сакса (нарушение катаболизма ганглиозидов), болезнь Вильсона-Коновалова, муковисцидоз, гипотиреоз, адреногенитальный синдром

Моногенные заболевания подразделяются по типу наследования:

• Аутосомно-доминантные (если хоть один из родителей болен, то и ребенок будет болеть; синдром Марфана, ахондроплазия);

• Аутосомно-рецессивные (ребенок может заболеть, если оба родителя носители данного заболевания, или один родитель болен, а второй - носитель мутаций гена, вызывающих это заболевание; муковисцидоз, спинальная миоатрофия).

• Х-сцепленный доминантный тип наследования: от больной женщины с вероятностью 50% её дочерям и сыновьям; от больного мужчины - всем его дочерям.

• Х-сцепленный рецессивный тип наследования: когда носителем заболевания являются женщины, а болеют мужчины (мальчики).

• Y-сцепленный тип передачи наследственных заболеваний - вертикальный от отца к сыну, сцеплен с половой хромосомой Y

• Митохондриальный (материнский) тип наследования: когда женщина передает мутацию своим детям, независимо от пола, через специальные органеллы клетки – митохондрии, несущие свою молекулу ДНК.

Особенности проявления моногенных болезней:

1. Клиническое проявления возникают в результате отсутствия определенной генетической информации либо реализации дефектной

2. Зависимость от факторов среды. Для патологического проявления мутантного гена требуется обязательное действие специфического внешнего фактора. Такие воздействия могут быть связаны с физическими, химическими, в том числе лекарственными, препаратами и биологическими факторами

3. Возможность проявления в разных возрастах. Клинические проявления моногенных заболеваний могут начинаться с рождения, а также и позднее — в детстве, подростковом возрасте и у взрослых. Например, болезнь Альцгеймера, или старческое слабоумие, проявляется обычно после 65 лет

Методы диагностики:

1. Генетическое тестирование. Включает молекулярное, цитогенетическое тестирование и микрогетерогенные тесты. Молекулярное тестирование использует методы ПЦР и секвенирования ДНК для выявления точечных мутаций и небольших делеций или дупликаций. Цитогенетическое тестирование, в том числе кариотипирование, направлено на выявление крупных хромосомных аномалий.

2. Пренатальное тестирование. Позволяет выявить генетические аномалии у плода. Некоторые методы: амниоцентез (анализ амниотической жидкости) и хорионическая биопсия (анализ клеток хориона). Ненаправленное пренатальное тестирование (NIPT) анализирует ДНК плода, циркулирующую в материнской крови.

3. Неврологическое тестирование. Проводится с использованием МРТ и КТ, позволяет выявить структурные аномалии мозга, которые могут быть связаны с генетическими заболеваниями.

4. Скрининг новорождённых. Проводится сразу после рождения для выявления определённых генетических заболеваний, таких как фенилкетонурия и муковисцидоз. Это позволяет начать лечение на ранних стадиях и предотвратить развитие симптомов.

5. Биохимическая диагностика. С помощью современных методов биохимии проверяют наследственную предрасположенность к болезням, связанным с обменом веществ.

6. Иммуногенетическая диагностика. Позволяет выявить наследственный иммунодефицит, оценить совместимость матери и плода.

7. Цитогенетические методы. Используются для диагностики синдрома фрагильной Х-хромосомы

8. Метод сцепления генов. Применяется, когда невозможно провести прямую диагностику, с его помощью выясняется, унаследовал ли будущий ребёнок мутантный ген.

9. Клинико-генеалогический метод. Включает составление родословной и её анализ.

10. Портретная диагностика. Используется для моногенных синдромов, которые проявляются пороками развития.

(Учить не обязательно) Про синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белл): наследственное заболевание, которое характеризуется физическими, поведенческими и эмоциональными особенностями, трудностями в обучении. Изменение выражается в многократном повторении одной из частей гена (триплета СGG). У обычного человека число повторов составляет от 6 до 50. От 50 до 200 повторов — это премутационное состояние, когда симптомы заболевания не выражены, но могут проявиться у детей и внуков. Диагноз «синдром Мартина-Белл» ставится, если количество тринуклеотидных повторов выше 200.

Вопрос 18. Хромосомные мутации, их классификация. Причины и механизмы возникновения. Значение в развитии патологических состояний человека. Методы диагностики. Примеры.

Хромосомные мутации – изменения в структуре хромосом.

Хромосомные мутации делят на две большие группы: на несбалансированные (потеря или увеличение генетического материала, что вызывает изменение генотипа) и сбалансированные (не приводят к изменению числа генов или их активности и не изменяют фенотип) (Возможно, это частичный ответ на вопрос «Значение в развитии патологических состояний человека»)

Классификация:

1. Делеция — исчезновение участка хромосомы. Считается наиболее опасной мутацией, поскольку с частью хромосомы может исчезнуть информация о жизненно важном белке. Исчезают средняя или концевая части хромосомы.

• Пример: потеря части 21-й хромосомы вызывает лейкоз — злокачественное заболевание крови.

2. Дупликация — удвоение фрагмента хромосомы.

• Обычная дупликация – удвоение в рамках одной и той же хромосомы. (копируется в конец)

• Тандемная дупликация – удвоение в рамках одной и той же хромосомы (копируется в середину)

• Инсерционная транслокация (транспозиция) – копирование участка и встраивание его в другую хромосому

• Пример: дупликация короткого плеча 9-й хромосомы может задержать рост костей, вызвать аномалии почек и олигофрению (умственную отсталость).

3. Инверсия — поворот участка хромосомы на 180°. Инверсии бывают пара- и перицентрическими. В случае парацентрической инверсии происходят два разрыва хромосом, оба по одну сторону от центромеры (чёрная точка – центромера):

Участок между точками разрывов поворачивается на 180. При перицентрической инверсии точки разрывов расположены по обе стороны от центромеры (черная точка – центромера):

4. Транслокация — это хромосомные перестройки, в результате которых часть хромосомы переносится в другой локус той же хромосомы или в другую хромосому, но общее число генов не изменяется.

• Внутрихромосомные транслокации возникают в результате образования трех разрывов и перенесения хромосомного сегмента в другой район той же хромосомы.

• Межхромосомные реципрокные транслокации возникают в результате образования двух разрывов и обмена участками негомологичных хромосом.

5. Изохромосомия — часть хромосомы заменяется зеркальной копией оставшейся части.

Причины хромосомных мутаций:

1. ошибки при делении клеток, особенно во время мейоза (образования половых клеток);

2. воздействие внешних факторов, таких как радиация, ультрафиолетовое излучение, вредные химикаты, слишком низкие и высокие температуры, различные вирусы и бактерии

Механизмы возникновения хромосомных мутаций:

1. Неравный кроссинговер между гомологичными хромосомами (возникают делеции и дупликации) и негомологичными хромосомами (возникают транслокации).

2. Внутрихромосомный кроссинговер (возникают делеции и инверсии).

3. Разрывы хромосом (возникают различные фрагменты).

4. Разрывы хромосом с последующим соединением фрагментов (возникают инверсии, транспозиции, транслокации).

5. Копирование гена и перенос копии в другой участок хромосомы (возникают транспозиции).

Значение в развитии патологических состояний человека:

1. Нарушается функционирование нормальной генетической программы индивидуального развития организма

2. Нарушения в развитии зародыша. Врожденные пороки развития могут привести к самопроизвольному прерыванию беременности, рождению мёртвого ребёнка или рождению ребенка с серьёзными патологиями

Методы диагностики хромосомных болезней:

1. Цитогенетический анализ (анализ кариотипа, кариотипирование) - изучают качество и количество хромосом, рассматривая их под микроскопом в момент деления клетки. Обычно в качестве образца выступает венозная кровь, но иногда используют и другие материалы: слюну, околоплодные воды, костный мозг. Подходит для определения крупных хромосомных перестроек

2. Метод FISH (fluorescent in situ hybridization – флуоресцентная гибридизация на месте) - для выявления и определения положения специфической последовательности ДНК на хромосомах с использованием специальных зондов - нуклеозиды, соединенные с флуорофорами или некоторыми другими метками. Используется для диагностики мелких хромосомных перестроек

3. Хромосомный микроматричный анализ – молекулярно-цитогенетический метод, с его помощью можно изучить все клинически значимые участки генома и выявить изменения в количестве и структуре хромосом, а именно микрополомки (микроделеции и микродупликации)

4. Неинвазивный пренатальный тест (НИПТ). Исследование генетического материала плодного происхождения, который появляется в крови будущей мамы с 4–5-й недели беременности. К 9–10-й неделе детской (фетальной) ДНК становится достаточно, чтобы определить пол плода, а также с вероятностью 99,9% рассчитать риск развития у будущего ребёнка наиболее частых хромосомных аномалий

5. Биопсия ворсин хориона

6. Амниоцентез (взятие околоплодных вод)

7. Кордоцентез (забор крови из пуповины плода)

8. Плацентоцентез (взятие тканей плаценты)

9. Дерматоглифические методы

Примеры хромосомных мутаций:

• Синдром кошачего крика – делеция короткого плеча 5 хромосомы – 46, (ХХ, ХУ) 5р-

• Синдром Ангельмана – делеция длинного плеча 15 хромосомы, переданной от матери – 46, (ХХ, ХУ) 15q-

• Синдром Прадера-Вилли – делеция длинного плеча 15 хромосомы, переданной от отца – 46, (ХХ, ХУ) 15q-

• Синдром Вольфа-Хиршхорна – делеция короткого плеча 4 хромосомы – 46, (ХХ, ХУ) 4р-

Вопрос 19. Геномные мутации: классификация, причины, механизмы. Роль в возникновении хромосомных синдромов. Методы диагностики. Примеры.

Геномные мутации - аномальное изменение числа хромосом в клетках организма. Изменение числа хромосом может происходить за счет увеличения или уменьшения числа целых гаплоидных наборов или отдельных хромосом

• Полиплоидия - это геномная мутация, которая состоит в изменении числа хромосом, кратном гаплоидному (числу). Организмы, у которых произошло увеличение количества (умножение) гаплоидных наборов, называют полиплоидами, или эуплоидами.

  • Триплоидия (3n) – часто из-за нарушения гаметогенеза

  • Тетраплоидия (4n) – из-за нарушения расхождения хромосом во время дробления

• Гаплоидия — это явление уменьшения числа хромосом, когда в соматической клетке присутствует только гаплоидный набор хромосом. Гаплоидом называют организм, имеющий в соматических клетках гаплоидный набор хромосом.

• Анеуплоидия — это геномная мутация, состоящая в изменении числа хромосом, некратном гаплоидному. Причина этого явления - нерасхождение гомологичных хромосом в мейозе, после образования бивалентов. Бивалент целиком может отойти в одну клетку, и тогда в другой клетке эта пара гомологичных хромосом отсутствует.

  • Моносомия – отсутствие одной хромосомы (2n-1)

  • Нуллисомия – отсутствие одной пары хромосом (2n-2)

  • Трисомия – одна лишняя хромосома (2n+1)

  • Тетрасомия – две лишние хромосомы (2n+2)

  • Пентасомия – три лишние хромосомы (2n+3)

Причины геномных мутаций:

1. Ошибки во время мейоза или митоза

2. Воздействие тератогенных факторов

Механизмы возникновения геномных мутаций:

1. Нерасхождение хромосом в анафазе митоза или мейоза

2. Утрата отдельной хромосомы из-за «анафазноого отставания»

3. Потеря хромосомы во время деления клеток из-за отсутствия на ней центромеры

4. Наличие в клетках, вступающих в мейоз или митоз, хромосомных мутаций

5. Полиплоидизация (двойное оплодотворение или образование диплоидных гамет)

Роль геномных мутаций в возникновении хромосомных синдромов: изменение числа хромосом приводит к возникновению болезней, потому что это нарушает баланс генетической информации. В норме в каждой клетке человека содержится 46 хромосом, но при нарушении их числа возникает избыточное или недостаточное количество генов. Из-за дисбаланса процесс развития зародыша нарушается, что может привести к самопроизвольному прерыванию беременности, рождению мёртвого ребёнка или развитию наследственного хромосомного заболевания

Методы диагностики геномных мутаций:

1. Цитогенетическое исследование (кариотипирование). Изучают качество и количество хромосом, рассматривая их под микроскопом в момент деления клетки

2. Метод определения полового хроматина. Используют для диагностики хромосомных болезней, связанных с изменением числа Х-хромосом (анализ телец Барра). Существует также методика определения Y-хроматина, которая используется для диагностики синдрома полисомии

3. Биопсия ворсин хориона

4. Амниоцентез (взятие околоплодных вод)

5. Кордоцентез (забор крови из пуповины плода)

6. Плацентоцентез (взятие тканей плаценты)

7. Дерматоглифические методы

Примеры геномных мутаций:

• Синдром Дауна – трисомия 21 хромосомы – 47, (ХХ, ХУ) +21

• Синдром Патау – трисомия 13 хромосомы – 47, (ХХ, ХУ) +13

• Синдром Эдвардса – трисомия 18 хромосомы – 47, (ХХ, ХУ) +18

• ХХХ-синдром (у женщин) – трисомия Х-хромосомы – 47, ХХХ

• Синдром Шерешевского-Тернера (у женщин) – моносомия по Х-хромосоме – 45, Х0 (единственная совместимая с жизнью моносомия у человека)

• Синдром Клайнфельтера – увеличение числа половых хромосом у мужчин – 47, ХХУ; 48, ХХУУ

• Дубль-У – удвоение У-хромосомы – 47, ХУУ

Вопрос 20. Цитогенетический метод. Значение метода для диагностики наследственных заболеваний. Строение хромосом, их классификация. Правила составления идиограмм, примеры.

Цитогенетический метод основан на изучении количества, формы и числа хромосом.

Значение:

• Диагностика хромосомных болезней, связанных с изменением числа хромосом или нарушением их структуры

• Оценка мутагенеза

• Определение генетического пола организма

• В медико-генетическом консультировании для пренатальной диагностики хромосомных болезней

Этапы цитогенетического метода:

1) Подбор клеточного материала

• Прямой метод – костный мозг, лимфатические узлы, любые ткани эмбриона на ранних стадиях развития

• Непрямой метод – обычно лимфоциты крови

2) Культивирование и получение препаратов метафазных пластинок с раздельно лежащими хромосомами

Наиболее простой и доступный метод – культивирование крови человека, так как забор костного мозга или биопсию кожи для культивирования фибробластов делать сложнее

- В крови здоровых людей нет делящихся клеток ->

• Образец периферической крови помещают в питательную солевую среду с добавлением фитогемагглютинина для стимуляции деления клеток (продолжительность культивирования – 72 часа)

• Чтобы остановить митоз в метафазе, добавляют колхицин

• Для свободного распределения хромосом в плоскости препарата клетки обрабатывают гипотоническим раствором

• Клеточную суспензию наносят на предметное стекло

3) Окраска хромосом

- Рутинный метод красителем Гимзе используют для определения количества хромосом, идентификации по форме и относительному размеру (так как краситель равномерно прокрашивает хромосомы по всей длине)

- Для детального изучения структуры хромосом используют способы дифференциального окрашивания (они основаны на действии солевых растворов с определенным pH, температурным режимом, обработкой протеазами). Такое окрашивание приводит к появлению линейного рисунка по длине хромосомы

• G-метод – самый простой и эффективный. Предварительно обработанные раствором трипсина хромосомы окрашивают красителем Гимзы, что приводит к появлению специфичного для каждой хромосомы рисунка поперечнной исчерченнности, не требуется флуоресцентный микроскоп

- Темные участки – гетерохроматин, светлые – эухроматин

• R-метод – сегменты окрашиваются противоположно G-методу (темные участки – эухроматин, светлые – гетерохроматин)

• C-метод – позволяет идентифицировать центромерные и околоцентромерные участки хромосом, содержащие структурный гетерохроматин (1,9, 16 и У-хромосома)

• Q-метод – используются флюорохромные красители для выявления ярко-светящихся районов 3,4, 13-15, 21, 22 и У-хромосомы (метод позволяет идентифицировать У-хромосому по яркой флуоресценции в интерфазном ядре). Необходим люминесцентный микроскоп

• T-метод – выявление теломерных районов хромосом

4) Микроскопический анализ

Есть метод FISH – флуоресцентная гибридизация in situ в метафазных или интерфазных препаратах клеток. Метод используется для определения специфической последовательности ДНК при помощи ДНК-зондов (меченые флюорофорами, связываются с комплементарными мишенями в образце)

FISH метод широко применяется в картировании генома, идентификации хромосомных аномалий, при проведении пренатальной и постнатальной диагностики. Метод используется также в клинической цитогенетике, онкогенетике, гематологии и пр.

Строение метафазных хромосом

• 2 Хроматиды

• Центромера - специфический участок хромосомы из ДНК (сателлитная – высокоповторяющиеся последовательности) и специальные центромерные белки. Центромера делит хромосому на два плеча: р (проксимальное) и q (дистальное).

• Теломеры - специфические последовательности ДНК на концах хромосом в комплексе со специальными белками. В состав теломерной ДНК входят: (а) тандемно и многократно повторяющиеся короткие последовательности (TTAGGG), одинаковые у всех хромосом, (b) специфические для каждой хромосомы последовательности ДНК

• Вторичная перетяжка - деспирализованные и слабо окрашенные участки повторяющейся ДНК. В норме могут быть как на проксимальных, так и на дистальных плечах акроцентрических хромосом. Содержит ядрышковый организатор (рибосомные гены ДНК, из которых синтезируется рРНК)

• Спутник (сателлит) - это терминальные участки коротких плеч акроцентрических хромосом 13, 14, 15, 21, 22, отделенные вторичной перетяжкой и состоящие из конститутивного гетерохроматина; число и размеры сателлитов варьируют

• Ломкие (фрагильные) участки - представляют собой деконденсированные сегменты хромосом, отличающиеся повышенной чувствительностью к действию мутагенных факторов, под влиянием которых в них легко происходят разрывы и, в результате этого, хромосомные перестройки

Классификация хромосом

Все пары аутосом распределяются на 7 групп в соответствии с длиной и формой хромосом:

• Группа А (1–3): большие метацентрические хромосомы (1 и 3) и субметацентрическая (2). Хромосома 3 почти на 20% короче хромосомы 1 и, следовательно, легко идентифицируется

• Группа В (4–5): большие субметацентрические хромосомы.

• Группа С (6–12): средние субметацентрические хромосомы. Наиболее крупные хромосомы – 6, 7 и Х. При стандартном (рутинном) окрашивании Х-хромосому нельзя отличить от других хромосом этой группы.

• Группа D (13–15): средние акроцентрические хромосомы. Короткое плечо всех трёх пар хромосом может формировать спутники.

• Группа E (16–18): малые субметацентрические хромосомы. Хромосома 16 по морфологии более метацентрическая.

• Группа F (19–20): малые метацентрические хромосомы.

• Группа G (21–22): самые малые акроцентрические хромосомы. Это наиболее короткие акроцентрические хромосомы в кариотипе, которые обладают способностью формировать спутники на коротком плече.

Хромосома Y (2,3 мкм, относится к группе G) - маленькая акроцентрическая хромосома, без спутников.

Хромосома Х (6,9 мкм, относится к группе С) - средняя субметацентрическая. Отличается при использовании дифференцированного окрашивания.

Правила составления идиограмм:

Идиограмма — это графическое изображение хромосом, на котором пары гомологов располагаются рядами в порядке убывания.

• Идентификация хромосом по размерам и форме

• Организация хромосом по группа (A-G)

• Упорядочивание хромосом в гомологичные пары

Хромосомы располагаются попарно в порядке убывающей величины. В самом конце идиограммы располагаются половые хромосомы.

В нормальном кариотипе человека 46 хромосом. Пол определяют по количеству мелких акроцентрических хромосом из группы G и средних субметацентрических из группы С.

- Кариотип 46, ХХ – женский пол, в группе С будет 16 хромосом: 14 аутосом группы С и 2 половые Х-хромосомы; в группе G – 4 акроцентрика

- Кариотип 46, ХУ – мужской пол, в группе С будет 15 хромосом: 14 аутосом группы С и 1 половая Х-хромосома; в группе G – 5 акроцентриков.

Сейчас используется «Международная система для цитогенетической номенклатуры хромосом человека».

A-G - Группы хромосом

1-22 - Порядковый номер аутосом

X, Y - Гоносомы (половые хромосомы)

/ - Хромосомный мозаик

p - Короткое, проксимальное плечо

q - Длинное, дистальное плечо

В каждом плече выделяют районы, которые пронумерованы от центромеры к теломере, и сегменты- светлые и темные полосы, например, запись – 6q2,3 указывает на то, что это хромосома 6, длинное плечо q, район 2, сегмент 3. Районы и сегменты на хромосомах проявляются после дифференциального окрашивания хромосом различными методами Q, G, R, C, T.

+ Впереди номера хромосомы — добавление целой хромосомы, после номера хромосомы — добавление фрагмента хромосомы

- Впереди номера хромосомы - отсутствие целой хромосомы, после номера хромосомы – отсутствие фрагмента хромосомы

В случае нормального кариотипа человека записывается общее число хромосом, за тем, после запятой, следует обозначение половых хромосом: нормальный кариотип женщины – 46,XХ нормальный кариотип мужчины - 46,XY. Исключением являются половые хромосомы, при количественных аномалиях которых (+) или (–) никогда не ставятся.

Аутосомные аномалии - в этом случае записывается общее число хромосом, запятая, половые хромосомы, запятая, + (лишняя хромосома) или - (отсутствие хромосомы), номер вовлеченной внарушение хромосомы (например: 47, XX, +21 (трисомия 21); 47,XY,+13 (трисомия 13); 45,ХХ,-8 (моносомия 8); и.т.д.

Гоносомные аномалии - записывается хромосомное число, и после запятой указываются соответствующие половые хромосомы (например: 45,Х (моносомия X); 47,XXY (дисомия X); 47,ХХХ (трисомия X))

Примеры мутаций, выявляемых цитогенетическим методом.

Хромосомные болезни – наследственные заболевания, вызываемые изменениями в количестве и структуре хромосом.

+ синдром кошачьего крика, Вольфа-Хиршхорна

Вопрос 21. Биохимический метод изучения генетики человека: его значение для диагностики наследственных болезней обмена веществ. Примеры.

Биохимический метод – метод обнаружения изменений в биохимических параметрах организма, связанных с мутациями генов.

Значение – метод позволяет выявить наследственные дефекты метаболизма, обусловленные генными мутациями; изменения в активности ферментов, гетерозиготных носителей гена.

Наследственные дефекты обмена веществ можно диагностировать путем определения:

• Структуры измененного белка или его количества

• Выявления дефектных ферментов

• Обнаружения промежуточных продуктов обмена веществ во внеклеточных жидкостях (крови, моче, поте)

Этапы метода:

1) Скрининг – выявление здоровых индивидов и отбор больных для последующей диагностики с помощью экспресс-тестов (используется моча или кровь)

2) Уточнение – подтверждение диагноза или отклонение при ложно-положительной реакции на 1 этапе. Используются точные хроматографические методы определения ферментов, аминокислот и др.

+ Проводится скрининг новорожденных на наследственные болезни обмена веществ, которые при рождении могут не проявляться, но впоследствии приводить к тяжелым нарушениям развития и смерти. Перед выпиской из роддома берется несколько капель крови из пятки

Показания для биохимического метода:

• У новорожденных – судороги, кома, рвота, желтуха, специфический запах мочи и пота

• У детей – задержка физического и умственного развития, специфическая клиническая картина болезни

• У взрослых – для диагностики болезни или гетерозиготного носительства

С помощью биохимических нагрузочных тестов можно выявлять гетерозиготных носителей патологических генов, например, фенилкетонурии. Исследуемому человеку вводят внутривенно определенное количество аминокислоты фенилаланина и через равные промежутки времени определяют его концентрацию в крови. Если человек гомозиготен по доминантному гену (АА), то концентрация фенилаланина в крови довольно быстро возвращается к контрольному уровню (определяется до введения фенилаланина), а если он гетерозиготен (Аа), то снижение концентрации фенилаланина идет вдвое медленнее. Аналогично проводятся тесты, выявляющие предрасположенность к сахарному диабету, гипертонии и другим болезням.

Примеры: фенилкетонурия, мышечная дистрофия Дюшенна, болезнь Тея-Сакса, сахарный диабет, галактоземия, алкаптонурия, муковисцидоз.

Вопрос 22. Генеалогический метод генетики человека. Основные правила составления и анализ родословных схем. Особенности наследования аутосомных и сцепленных с полом признаков. Примеры.

Генеалогический метод – основан на составлении родословной человека и изучении характера наследования признака. Эффективен при изучении генных мутаций.

Метод применим в том случае, если известны прямые родственники обладателя изучаемого признака по материнской и отцовской линии

1 этап – сбор сведений о семье за возможно большее число поколений (который начинается с пробанда – лица, по отношению к которому составляется родословная), собираются сведения и наследовании признака

2 этап – построение родословной, следуя всем правилам составления родословной

3 этап – анализ родословной с целью установления характера наследования признака (устанавливают сцепленность признака с полом, является ли он доминантным, рецессивным или сцепленным с другими признаками)

4 этап – расчет генеалогического риска

Задачи метода:

• Установление наследственного характера заболевания

• Уточнение типа наследования признака и уровня пенетрантности (частота проявления гена среди носителей данного гена)

• Определение сцепления генов

• Изучение частоты мутаций у человека

• Исследование процессов взаимодействия генов

• Расчет риска рождения больного ребенка при медико-генетическом консультировании

Основные правила составления родословных схем:

1. Составление начинается с пробанда (обозначен стрелкой). Братья и сестры располагаются в порядке рождения слева направо, начиная со старшего

2. Все члены родословной должны располагаться строго по поколениям в один ряд

3. Поколения обозначаются римскими цифрами слева от родословной сверху вниз

4. Арабскими цифрами нумеруется потомство одного поколения (весь ряд) слева направо последовательно

5. Необходимо указывать возраст членов семьи, так как некоторые заболевания проявляются в разные периоды жизни

6. Супруги родственников пробанда могут не изображаться, если они здоровы

7. Важно отметить лично обследованных членов родословной знаком !

8. Родословная должна включать не менее 3-4 поколений

9. Для удобства сначала рисуют родословные связи, относящиеся к линии матери пробанда, а потом отца. Мать и её родственники располагаются в родословной слева, а отец и его родственники – справа. Пробанда и его сибсов располагают посередине между семьями отца и матери

10. Супруги родственников пробанда могут не изображаться в большой родословной, если они здоровы и «не влияют» на передачу заболевания

11. Необходимо указать дату составления родословной

Анализ родословных схем:

• Первый вопрос, на который нужно ответить – имеет ли признак наследственную природу

• Второй вопрос – является ли заболевание результатом новой мутации или наследуется, и каков тип наследования заболевания

• При анализе родословных надо помнить о возможности ложного отцовства, о генетической гетерогенности многих наследственных заболеваний и о наличии фенокопий.

Аутосомно-доминантный тип наследования характеризуется следующими признаками:

1. Передача заболевания из поколения в поколение (наследование по вертикали) и по горизонтали

2. Передача заболевания от больных родителей детям

3. болеют в равной степени мужчины и женщины (оба пола поражаются одинаково часто)

4. Если болен (выявлен признак) ребёнок, то признак будет хотя бы у одного из родителей

5. Здоровые члены семьи обычно имеют здоровое потомство

6. вероятность наследования 100% (если хотя бы один родитель гомозиготен), 75% (если оба родителя гетерозиготны) и 50% (если один родитель гетерозиготен)

- Так наследуются полидактилия, ахондроплазия, синдром Марфана, синдром Элерса-Данло, хорея Гентингтона, нейрофроматоз I типа.

Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется следующими признаками:

1. больные не в каждом поколении

2. Больные дети с наследственной патологией рождаются от фенотипически здоровых родителей, являющихся гетерозиготными носителями патологического гена

3. болеют в равной степени мужчины и женщины (оба пола поражаются одинаково часто)

4. Больные чаще встречаются в одном поколении: среди родных или двоюродных сибсов (наследование по горизонтали) или среди дядей и племянников (наследование по ходу шахматного коня)

5. В родословной отмечается более высокий процент кровнородственных браков

6. вероятность наследования 25% (если оба родителя гетерозиготны), 50% (если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному признаку) и 100% (если оба родителя рецессивные гомозиготы). Чаще всего вероятность наследования болезни аутосомно-рецессивного типа составляет 25%, так как вследствие тяжести заболевания такие больные либо не доживают до детородного возраста, либо не вступают в брак.

- Так наследуются у человека альбинизм, фенилкетонурия, серповидно-клеточная анемия, муковисцидоз, галактоземия, болезнь Вильсона-Коновалова, адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы и др.

Х-сцепленный доминантный тип наследования характеризуется следующими признаками:

1. болеют как мужчины, так и женщины, однако больных женщин в семье в два раза больше, чем больных мужчин

2. заболевание прослеживается в каждом поколении

3. если болен отец, то все его дочери будут больными, а все сыновья здоровыми

4. если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка равна 50 % независимо от пола

5. больными дети будут только тогда, если болен один из родителей

6. у здоровых родителей все дети будут здоровы

- По Х-сцеплснному доминантному типу наследуются фосфатемия (недостаток фосфата в крови), коричневая окраска эмали зубов, особая форма рахита и др.

Х-сцепленный рецессивный тип наследования характеризуется следующими признаками:

1. болеют преимущественно лица мужского пола

2. больные дети рождаются от фенотипически здоровых родителей, но мать больного является гетерозиготной носительницей патологического гена («кондуктор»)

3. больные мужчины не передают заболевание своим сыновьям, но все их дочери становятся «кондукторами»

4. редкие случаи заболевания женщин возможны, если их отец болен, а мать – носительница

- Так наследуются гемофилия, дальтонизм, умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой (синдром Мартина-Белл), мышечная дистрофия Дюшенна и др.

■— гемофилик;  — женщина-носитель

У – сцепленный (голандрический) тип наследования характеризуется следующими признаками:

1. больные во всех поколениях (вертикальный характер наследования)

2. болеют только мужчины (женщины не болеют)

3. передача признака от отца всем сыновьям и только сыновьям

4. вероятность наследования у мальчиков 100%.- Так наследуются у человека некоторые формы ихтиоза, обволошенность наружных слуховых проходов и средних фаланг пальцев, некоторые формы синдактилии (перепонки между пальцами ног) и др.

Вопрос 23. Популяционно-статистический метод и его использование в популяционной генетике человека. Генофонд популяции, генетическая гетерогенность, генетическое единство, динамическое равновесие частоты аллелей и генотипов. Закон Харди-Вайнберга.

Популяционно-статистический метод – изучает частоты генов и генотипов в различных популяциях. Особенность состоит в статистической обработке результатов наблюдений. Метод основан на использовании закона Харди-Вайнберга

Метод используется:

• Определение частоты генов и генотипов в популяции, включая частоту наследственных заболеваний

• Определение генетической структуры популяции и ее динамики; определение степени родства между популяциями

• Закономерности распространения наследственных болезней в разных популяциях и возможность прогнозирования их частоты в последующих поколениях

• Изучение мутационного процесса

• Изучение роли наследственности и среды в формировании фенотипического полиморфизма по нормальным признакам

• Дает сведения для определения путей и генетических механизмов антропогенеза и расогенеза

• Дает возможность установить центры происхождения различных этнических групп и их миграции

В основе метода – закон Харди-Вайнберга:

(p + q)² = p² + 2pq + q² = 1, где

p - частота доминантного аллеля А

q - частота рецессивного аллеля а

p² - доля гомозигот по аллелю А

2pq – доля гетерозигот

q² – доля гомозигот по аллелю а

p + q =1 p² + 2pq + q² = 1

Закон ХВ действует для идеальной популяции, в которой соотношение частот встречаемости доминантного и рецессивного аллелей из поколения в поколение остается неизменным.

Условия для выполнения закона:

1. Популяция безгранично большая

2. Панмиксия – свободное скрещивание

3. Отсутствуют факторы динамики (мутационный процесс, миграция, дрейф генов, естественный отбор)

В популяции человека часто эти условия нарушается, поскольку браки в большинстве случаев являются ассортативными (выбор супруга осуществляется по каким-либо предпочтительным фенотипическим признакам).

Популяция - совокупность организмов одного вида, длительное время обитающих на одной территории (занимающих определенный ареал), свободно скрещивающихся и дающих плодовитое потомство, и частично или полностью изолированных от особей других популяций.

• Форма существования вида

• Элементарная единица эволюции

• Единица биомониторинга, эксплуатации, охраны и подавления

Популяции бывают большими (>4 тыс.чел.) и малыми: демы (1,5-4 тыс.чел.) и изоляты (до 1,5 тыс.чел.)

Дем – локальная популяция, относительно изолированная от других внутривидовая группировка, для которой характерна повышенная панмиксия. Отличается краткосрочностью существования (обычно в течение нескольких поколений)

Изолят – популяция организмов, которая практически не имеет генетического смешения с другими организмами того же вида из-за географической изоляции или других факторов, препятствующих размножению

Для демов и изолятов типичен относительно низкий прирост населения (20-25%) и большая частота внутригрупповых браков (80-90%)

Генетические характеристики популяции:

Аллелефонд – совокупность аллелей в популяции (p+q=1)

Генофонд (генетический потенциал) – совокупность всех генотипов в популяции (p²+2pq+q²=1).

Генофонд характеризуется:

• Генетическое единство – обеспечивается достаточным уровнем панмиксии и половым процессом в популяции. В условиях случайного подбора скрещивающихся особей источником аллелей для генотипов следующих поколений является весь генофонд популяции.

Единство проявляется в однородности по наследственным свойствам, обеспечивает сохранение признаков вида. Генетическое единство проявляется в общей адаптации популяции при изменении условий существования, что обеспечивает как выживание вида, так и образование новых видов. 

• Генетический полиморфизм – наличие в генофонде популяции более 2 аллелей различных генов, что проявляется фенотипическом разнообразии.

Генетический полиморфизм поддерживается за счёт мутаций и рекомбинаций генетического материала. Чем больше запас генетического полиморфизма в данной популяции, тем легче ей адаптироваться к новой среде и тем быстрее протекает эволюция. 

Виды:

1) Переходный – возникает в популяции в то время, когда происходит замещение аллеля другим, который придает обладателю более высокую приспособленность

2) Сбалансированный – возникает в том случае, когда ни один из генотипов не получает преимущества, а естественный отбор благоприятствует разнообразию (в пользу гетерозигот)

• Генетическая гетерогенность - наличие в популяции нескольких аллельных вариантов гена (минимум двух). Чем большее число генов имеют аллельные варианты, тем выше генетическая гетерогенность популяции.

Генетическая гетерогенность поддерживается за счет мутаций и рекомбинаций генетического материала, позволяет лучше адаптироваться к условиям среды.

!!! Понятия полиморфизма и гетерогенности сходные, но вот разница:

Одно из проявлений генетической гетерогенности — внутрипопуляционный генетический полиморфизм. Это длительное существование в популяции двух или более генетически различных форм, где частота даже наиболее редко встречающихся генотипов превышает 1%

• Динамическое равновесие популяции - это состояние, при котором численность особей в популяции колеблется в пределах какой-то средней величины, несмотря на изменения условий среды.

Генетический груз - часть наследственной изменчивости популяции, определяющая появление менее приспособленных особей, подвергающихся избирательной гибели в результате естественного отбора. Эффекты генетического груза выражены в явлениях сбалансированного полиморфизма, летальности и сниженной фертильности

Динамическое равновесие частоты аллелей и генотипов - состояние, при котором в популяции частоты аллелей и генотипов остаются постоянными из поколения в поколение. Однако в реальных популяциях это равновесие редко достигается из-за влияния эволюционных процессов:

• Неслучайный подбор партнера (если особи с одними признаками выбирают особей с такими же признаками)

• Миграции – вносят новые аллели в генофонд

• Потеря генов из-за гибели части популяции в результате катастрофы («эффект бутылочного горлышка» - резкое сокращение численности популяции и ее генофонда -> генофонд обедняется (т.к. какие-то гены исчезают навсегда) и восстановление популяции происходит за счет оставшихся генов

Вопрос 24. Современные методы изучения днк (генетика соматических клеток, геномное редактирование), их роль в изучении наследственной патологии человека.

Метод генетики соматических клеток включает в себя культивирование, клонирование, гибридизацию и селекцию соматических клеток, т. е. основан на размножении соматических клеток в искусственных условиях.

Методы генетики соматических клеток:

• Простое культивирование. Использование культуры клеток различных тканей и органов для изучения наследственности и изменчивости соматических клеток.

• Клонирование. Получение потомков одной клетки, например, гибридом.

КЛОНИРОВАНИЕ – получение потомков (большого числа клеток) от одной клетки за счет деления. Клонированные клетки используют для получения большого числа клеток для хромосомного анализа, для изучения особенностей обмена, для количественного учета мутаций, для доказательства гетерогенности клеточных популяций.

• Селекция. Отбор клеток с заранее заданными свойствами.

Селекцию в генетике соматических клеток применяют для отбора мутантов по резистентности, ауксотрофности. Отбор мутантов по резистентности основан на их выживании в присутствии какого – либо летального фактора. Отбор ауксотрофных клеток основан на их свойствах использовать для своего роста строго определенные вещества, не синтезируемые клеткой. (Ауксотрофные клетки — это клетки, утратившие в результате мутации способность к биосинтезу того или иного соединения. В отличие от клеток дикого типа, ауксотрофные клетки не способны расти на минимальной питательной среде. Однако если в минимальную среду добавить вещество, синтез которого утрачен в результате мутации, способность мутантных клеток к росту восстанавливается)

• Гибридизация. Слияние совместно культивируемых клеток разных типов, образующих гибридные клетки со свойствами обоих родительских видов.

• Путем гибридизации устанавливается локализация генов в хромосомах.

Гибридизация основана на слиянии совместно культивируемых клеток двух разных типов. Гибридные клетки или гетерокарионы, содержат ядра с хромосомными наборами двух разных видов, например, человека и мыши, человека и крысы, человека и китайского хомячка.

Возможности метода генетики соматических клеток в медицине:

• Изучение генетических закономерностей на клеточном уровне. Соматические клетки содержат весь объём генетической информации, что позволяет анализировать генетические процессы в отдельных клетках и использовать их для изучения генетических закономерностей целостного организма.

• Диагностику наследственных болезней. Метод даёт возможность судить о генетической гетерогенности наследственных болезней, изучать их патогенез на молекулярном и клеточном уровнях.

• Пренатальную диагностику патологии плода. Для исследования используют культуры соматических клеток, полученные из биопсийного материала (кожа, опухолевая ткань, ткань эмбрионов, клетки из околоплодной жидкости).

• Изучение метаболических процессов в клетке. Также с помощью метода гибридизации соматических клеток выявляют локализацию генов в хромосомах, исследуют генные мутации, изучают мутагенную и канцерогенную активность химических веществ.

Метод геномного редактирования (геномная инженерия) — это технология, которая позволяет направленно вносить изменения в ДНК

Некоторые методы геномного редактирования:

• «Цинковые пальцы». Используют белки, которые распознают определённые последовательности ДНК и связываются с ними, чтобы изменить некорректную цепочку нуклеотидов.

• Микроинъекция. В клетку вводят специально подготовленную молекулу нуклеиновой кислоты, которая содержит желаемые изменения в гене.

• Использование вирусов. Вирусы (вирусные векторы) служат носителями для доставки генов в клетки-мишени. Перед использованием вирусы модифицируют: удаляют гены, отвечающие за вирулентность, и встраивают целевой ген. Процесс редактирования происходит следующим образом: вирус проникает в клетку, его ДНК проникает в ядро, где происходит транскрипция целевого гена. Клетка, «заражённая» вирусом, начинает синтезировать новый белок, который направляет её по пути редактирования.

Роль геномного редактирования в изучении наследственной патологии человека заключается в том, что с его помощью можно создавать клеточные модели наследственных заболеваний, вызванных нарушениями функций определённых генов. Такие клеточные линии служат «подопытными кроликами», на которых можно проводить тестирование различных химических соединений — потенциальных лекарств.

Также метод используется не только в генетике человека, но и для:

• Улучшение сельскохозяйственных культур. Создание новых сортов растений, устойчивых к болезням, засухам или экстремальным климатическим условиям.

• Редактирование животных. Например, создание устойчивых к болезням видов или улучшение продуктивности животных

Вопрос 25. Понятие о митохондриальных болезнях, болезнях импритинга и экспансии тринуклеотидных повторов. Мультифакториальные болезни человека. Примеры.

Митохондриальные болезни, геномный импринтинг, экспансию тринуклеотидных повторов относят к заболеваниям с нетрадиционным типом наследования.

Митохондриальные болезни – митохондриальные геномы наследуются по материнской линии, поэтому у больных отцов рождаются здоровые дети

Обнаружено большое число мутаций мтДНК, лежащих в основе целого ряда нейродегенеративных заболеваний, некоторых мультифакториальных заболеваний, митохондриальных миопатий.

Примеры:

• Наследственная нейроофтальмия Лебера (характеризуется билатеральной потерей зрения в раннем возрасте).

• Синдром Лея (поражение центральной нервной системы, связано с нарушениями в работе митохондрий, приводящими к дефициту энергии в клетках – мышечная слабость, неврологические расстройства, нарушение центра глотания)

• Синдром MERRF (поражение нервной и мышечной ткани, рваные красные волокна, миоклоническая эпилепсия)

Геномный импринтинг — это эпигенетический процесс, при котором экспрессия определённых генов зависит от того, от какого родителя они получены. Это явление нарушает традиционные законы Менделя, которые предполагают, что обе копии гена (от матери и отца) имеют равные шансы проявиться.

Геномный импринтинг осуществляется с помощью метилирования ДНК и модификации гистоновых белков – происходит дифференциальная маркировка отцовских и материнских хромосом.

В участках генома, подверженных импринтингу, экспрессируется только один из двух аллелей – отцовский или материнский, т.е. наблюдается моноаллельная экспрессия генов. Второй аллель, вследствие наличия на нем отпечатка, импринтирован (выключен или подавлен) и не экспрессируется.

Явление геномного импринтинга можно отчетливо представить при разборе другого явления – однородительские дисомии (недавно открытого). У индивидов с однородительскими дисомиями нормальное число хромосом по всем парам. Однако, одна пара представлена хромосомами от одного и того же родителя. Происходит это следующим образом: возникшая в процессе гаметогенеза дисомия в гамете по определенной хромосоме за счет нерасхождения хромосом при оплодотворении приводит к трисомии. По неясным пока причинам третья хромосома может элиминироваться на ранних стадиях дробления, а у зародыша останутся две хромосомы одного родителя.

Синдром Прадера-Вилли. Развивается при:

1. Делеция длинного плеча 15 хромосомы от отца (нет участка, который экспрессируется на отцовской хромосоме)

2. Материнская дисомия 15 хромосомы

Проявления: умственная отсталость, мышечная гипотония, выраженное ожирение, гипогонадизм, низкий рост, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия).

Синдром Ангельмана. Развивается при:

1. Делеция длинного плеча 15 хромосомы от матери (нет участка, который экспрессируется на материнской хромосоме)

2. Отцовская дисомия по 15 хромосоме

Проявления: задержка психического развития, эпилепсия, атаксия, необычное лицо с увеличенной нижней челюстью, открытым ртом и высунутым языком, частые приступы смеха, стереотипные движения рук, отсутствие речи и аутизм.

Экспансия тринуклеотидных повторов - увеличение числа копий коротких нуклеотидных последовательностей внутри кластера при передаче генетической информации от родителей потомкам.

Общие характеристики:

• Болезни с экспансией тринуклеотидных повторов представляют собой нейродегенеративные заболевания с поздним проявлением.

• Прямая корреляция между числом тринуклеотидных повторов и тяжестью клинической картины.

• Характерна генетическая антиципация - возрастание тяжести заболевания в последующих поколениях, что связано с тенденцией к возрастанию числа повторов у потомков.

Синдром Мартина-Белла (цитогенетически отличается ломкостью участка Х-хромосомы)

• Чаще проявляется у мужчин

• Изменение выражается в многократном повторении триплета ЦГГ. От 50 до 200 повторов — это премутационное состояние, когда симптомы заболевания не выражены, но могут проявиться у детей и внуков. Диагноз «синдром Мартина-Белл» ставится, если количество тринуклеотидных повторов выше 200. Клиническая картина зависит от дозы генов.

• Фенотип: удлиненное лицо, выступающий подбородок, оттопыренные уши, макроорхидизм, умственная отсталость разной степени

Мультифакториальные заболевания – болезни, за развитие которых отвечают не только генетические, но и средовые факторы

• Полигенная предрасположенность определяется сочетанием аллелей нескольких генов, их определённой комбинацией при провоцирующем влиянии внешнесредовых факторов

Характеристика мультифакториальных болезней:

• Высокая частота среди населения. Например, шизофренией болеют около 1% населения, сахарным диабетом — 5%, аллергическими заболеваниями — более 10%, гипертонией — около 30%

• Клинический полиморфизм. Заболевания варьируют от скрытых субклинических форм до ярко выраженных проявлений

• Особенность наследования не соответствуют менделевским закономерностям

• Степень проявления болезни зависит от пола и возраста больного, интенсивности работы его эндокринной системы, неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды, например, нерационального питания

• Одна из характерных особенностей — повышенная частота в определённых семьях (накопление), которая обусловлена генетической конституцией семьи

• Отсутствие четких границ больной-здоровый

Причины мультифакториальных заболеваний:

1. Генетические

   • Гены предрасположенности. Это гены, наследственные варианты которых совместимы с жизнью, но в сочетании с неблагоприятными внешними факторами могут быть причиной мультифакториальных заболеваний

2. Негенетические (средовые)

   • Средовые – аллергены

   • Поведенческие – пристрастие к определенной пище, вредные привычки

   • Социальные – влияние окружающих людей, стрессы

Примеры мультифакториальных заболеваний: гипертоническая болезнь, атеросклероз, язвенная болезнь, определённые формы диабета, шизофрения, бронхиальная астма.

Вопрос 26. Медико-генетическое консультирование, виды и этапы консультирования. Инвазивные и неинвазивные методы пренатальной диагностики. Проблема близкородственных браков. Примеры.

Медико-генетическое консультирование – специализированный вид медицинской помощи населению, направленный на профилактику наследственных болезней

Виды МГК:

• Проспективное консультирование - это наиболее эффективный вид профилактики наследственных болезней, когда риск рождения больного ребенка определяется еще до наступления беременности или в ранние ее сроки. Наиболее часто такие консультации проводятся в следующих случаях: при наличии кровного родства супругов; когда по линии мужа или жены имели место случаи наследственной патологии; при воздействии вредных средовых факторов на кого-либо из супругов незадолго до наступления беременности или в первые недели ее (лечебное или диагностическое облучение, тяжелые инфекции и ДР.)

• Ретроспективное консультирование - это консультирование после рождения больного ребенка в семье относительно здоровья будущих детей. Это наиболее частые причины обращения в консультации.

Основные задачи МГК:

1. Установление точного диагноза врождённого или наследственного заболевания.

2. Определение типа наследования заболевания в данной семье.

3. Расчёт величины риска повторения заболевания в семье.

4. Объяснение содержания медико-генетического прогноза людям, которые обратились за консультацией.

5. Диспансерное наблюдение и выявление группы повышенного риска среди родственников индивида с наследственной болезнью.

6. Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения.

Этапы МГК. Медико-генетическая консультация состоит из трех этапов: диагностика, прогнозирование и заключение.

Первый этап (диагностика). Консультирование всегда начинается с уточнения диагноза наследственного заболевания. Он зависит от тщательности клинического и генеалогического исследования, от знания новейших данных по наследственной патологии, от проведения специальных исследований (цитогенических, биохимических, электрофизиологических, сцепления генов и т.д.). Уточнение диагноза в медико-генетической консультации проводится с помощью:

Генеалогическое исследование – является одним из основных методов в практике медико-генетического консультирования. Информацию получают не меньше чем от трех поколений родственников по восходящей и боковой линии, причем данные должны быть получены обо всех членах семьи, включая и рано умерших.

Цитогенетическое исследование – применяется не менее чем в половине консультируемых случаях. Это связано с оценкой прогноза потомства при установленном диагнозе хромосомного заболевания и с уточнением диагноза в неясных случаях при врожденных пороках развития.

Биохимические, иммунологические и другие клинические методы – не являются специфическими для генетической консультации, но применяются так же широко, как и при диагностике ненаследственных заболеваний.

Второй этап консультирования - определение прогноза потомства.

Сущность генетического прогноза состоит в оценке вероятности появления наследственной патологии у будущих или уже родившихся детей. Консультирование по прогнозу потомства бывает двух видов: проспективное и ретроспективное.

Генетический риск может быть определен либо путем теоретических расчетов с использованием методов генетического анализа и вариационной статистики, либо с помощью эмпирических данных (на основе таблиц эмпирического риска).

В МГК риск считается высоким, когда он превышает 20%

Третий этап консультирования является заключительным. После постановки диагноза у объекта, обследования родственников, решения генетической задачи по определению генетического риска врач-генетик объясняет семье в доступной форме смысл генетического риска или сущность пренатальной диагностики и помогает ей в принятии решения.

Заключительные этапы консультирования требуют самого пристального внимания. Нельзя получить правильный эффект консультирования, если пациенты неправильно поймут объяснения врача-генетика. Для достижения цели консультирования при беседе с пациентами следует учитывать уровень их образования, социально-экономическое положение семьи, структуру личности и взаимоотношения в семье. Толкование риска должно быть приспособлено к каждому случаю индивидуально. Кроме того, роль врача не должна сводиться только к объяснению смысла риска, врач должен помочь в принятии решения. Медицинские задачи консультирования решаются легче, чем социально-этические проблемы. Не вызывает сомнения, что чем тяжелее наследственная болезнь, тем настоятельнее врач должен рекомендовать отказаться от деторождения. Однако при одной и той же болезни, при одной и той же вероятности рождения больного ребенка разная обстановка в семье требует различных подходов в объяснении риска. В любом случае принятие решения о деторождении остается за семьей.

Пренатальная диагностика — это комплекс диагностических методов, направленных на выявление морфологических, структурных, функциональных или молекулярных нарушений во время внутриутробного развития плода.

• Неинвазивные методы используются для диагностики грубых аномалий развития и дефектов на ранних сроках. К ним относятся ультразвуковое исследование (УЗИ) и биохимические анализы крови (анализ клеток и ДНК плода, циркулирующих в крови матери).

• Инвазивные методы используются реже из-за рисков для плода, но дают более точную информацию. К ним относятся биопсия хориона, амниоцентез, кордоцентез, плацентоцентез, фетоскопия. 

  • Амниоцентез – пункция околоплодного пузыря для получения околоплодной жидкости (содержащей клетки плода) под контролем УЗИ

  • Кордоцентез – взятие крови плода из сосудов пуповины под контролем УЗИ

  • Фетоскопия – осмотр плода эндоскопом, введенным в амниотическую полость через переднюю стенку матки для биопсии кожи плода и плаценты.

Краткая информация про браки и их виды:

1. Неизбирательные – панмиксные браки

2. Избирательные

1. Аутбриндинг – между людьми, не имеющими родственных связей по заранее известным генотипам, положительное значение в генетическом отношении. Наблюдается гетерозиготация.

2. Инбриндинг – браки между родственниками

3. Положительно-ассоциативные – между людьми со сходными фенотипами (глухонемой-глухонемой, низкорослый-низкорослый, высокий-высокий, слабоумный-слабоумный)

4. Отрицательно-ассоциативные – между людьми с несходными фенотипами (глухонемой-нормальный, низкорослый-высокий, нормальный-веснушчатый)

5. Инцесты – браки между близкими родственниками (братом и сестрой)

Медико-генетическое значение инбредных браков весьма отрицательное. При таких браках наблюдается гомозиготизация, частота аутосомно-рецессивных болезней увеличивается в 1,5-2 раза. В инбредных популяциях наблюдается инбредная депрессия, т. е. резко возрастает частота неблагоприятных рецессивных аллелей, увеличивается детская смертность. Положительно-ассоциативные браки тоже приводят к подобным явлениям.

Близкородственные браки могут быть опасны из-за риска передачи наследственных заболеваний. Чем выше степень родства, тем больше рисков.

Большинство религий запрещают близкородственные браки. В некоторых странах такие браки запрещены законом, а в других просо не приветствуются и порицаются обществом.

Примеры близкородственных браков:

• Фараон Тутанхамон. Изучив ДНК мумий, ученые доказали, что причиной его многочисленных болезней и ранней смерти были наследственные заболевания. По этой же причине молодой фараон не смог оставить наследников

• Наследник испанского престола Дон Карлос. Он имел многочисленные физические и психические патологии. Это объяснялось большим количеством близкородственны браков, которые в итоге привели к очень больному потомству

• Династия Габсбургов. Из-за большого количества близкородственных браков у многих представителей династии наблюдались различные физические и психические отклонения. Подобные браки привели к бесплодию у потомков, что и прервало династию.

• Принц Жозе, наследник португальского трона. В 15-летнем возрасте он женился на своей тёте по материнской линии Бенедите, которой было 30 лет. Как и бывает часто в близкородственных браках, потомства он не оставил – у Бенедиты было два выкидыша

Вопрос 27. Онтогенез как процесс реализации наследственной информации в определенных условиях среды. Периодизация онтогенеза. Типы онтогенеза как варианты приспособления к условиям существования. Примеры.

Онтогенез – процесс индивидуального развития организма от зарождения до смерти, в ходе которого происходит реализация генетической информации, полученной от родителей.

Типы онтогенеза:

• Прямой – рожденная особь похожа на взрослую, а стадия метаморфоза отсутствует

- Яйцекладный тип – зародыш длительное время развивается внутри яйца (рыбы, пресмыкающиеся, птицы, некоторые млекопитающие)

Свойственен видам с яйцеклетками с большим количеством желтка. Большие шансы на выживаемость потомства, независимость детенышей от матери, но уязвимость яиц перед факторами окружающей среды.

- Внутриутробный тип – зародыш развивается в материнском организме. Образуется временный орган – плацента, который обеспечивает потребности растущего эмбриона (млекопитающие, человек)

• Непрямой (личиночный) – из яйца появляется личинка, отличающаяся от взрослого организма внешним и внутренним строением, характером питания, способом передвижения и рядом особенностей (иглокожие, насекомые, амфибии, паразитические черви)

Этот тип свойственен видам, откладывающим яйца с относительно малым количеством желтка. Преимущества: личинки и имаго питаются разной пищей, что уменьшает конкуренцию. Личинки способствуют расселению малоподвижных, паразитических форм.

Выделяют 2 типа непрямого онтогенеза:

- С полным превращением (яйцо – личинка – куколка – имаго)

- С неполным превращением (яйцо – личинка – имаго)

Прогенез – процесс, предшествующий оплодотворению. Включает в себя гаметогенез, осеменение и оплодотворение.

Периоды онтогенеза:

1) Эмбриональное развитие – от образования зиготы до выхода из зародышевых или яйцевых оболочек или до начала родов.

У человека в антенатальном (внутриутробном) развитии выделяют 3 этапа:

• Начальный (1 неделя) – оплодотворение, дробление зиготы и имплантация в матку

• Зародышевый (2-8 неделя) – гаструляция, гисто- и органогенез.

• Фетальный (с 9 недели) – зародыш называется плодом, имеет все системы

В результате эмбрионального периода за достаточно короткий срок появляется многоклеточный организм

2) Постэмбриональное развитие – от выхода из зародышевых или яйцевых оболочек или от рождения до смерти

• Дорепродуктивный (ювенильный) – прямой и непрямой онтогенез (рост и развитие организма, половое созревание)

• Репродуктивный (зрелость) – активное функционирование взрослого организма, размножение

• Пострепродуктивный (старость) – старение, постепенное угасание жизнедеятельности

Также есть деление по возрастам:

1) Детство

• Первое детство – до 3 лет

• Второе детство – от 3 до 7 лет

• Третье детство: девочки от 7 до 11-12 лет, мальчики от 7 до 13-14 лет

2) Подростковый период

3) Юношеский период

4) Зрелый возраст

• 1 период – 19-22 до 35 лет

• 2 период – 35 – 65 лет

5) Период старения

• Пожилой возраст – 65-75 лет

• Старческий возраст – 75-90 лет

• Долгожители – больше 90 лет

Вопрос 28. Гаметогенез. Причины и механизмы нарушения гаметогенеза. Гаметопатии. Цитогенетические основы гаметопатий.

Гаметогенез – процесс образования половых клеток.

Прогенез предшествует образованию нового организма и заключается в образовании половых клеток. Прогенез протекает в организме родительских особей

Сперматогенез – развитие мужских половых клеток, происходит в извитых канальцах семенников.

• Сперматогенез начинается в период полового созревания и продолжается всю жизнь (сначала гоноциты мигрируют в зачаток гонады, где формируют популяцию стволовых клеток)

• Состоит из 4 стадий

• Из 1 диплоидной клетки образуется 4 полноценных сперматозоида (количество образующихся сперматозоидов намного больше яйцеклеток)

Время превращения сперматогония в сперматозоид – 74-75 суток

1) Период размножения – из первичных половых клеток (гоноцитов) путем митоза образуются сперматогонии

2) Период роста – соответствует интерфазе. Клетки – сперматоциты 1 порядка, растут, накапливают энергию происходит репликация ДНК, вступление в профазу 1 мейоза.

3) Период созревания – происходит 2 последовательных мейотических деления. После 1 – образуются 2 сперматоцита 2 порядка, а после 2 деления – 4 одинаковые сперматиды. При этих делениях происходит редукция хромосом вдвоею

4) Период формирования – сперматиды превращаются в сперматозоиды.

Овогенез – развитие женских половых клеток в яичнике,

• Состоит из 3 стадий

• Из 1 диплоидной клетки образуется 1 яйцеклетка и 3 гаплоидных направительных тельца для равномерного распределения генетической информации

• Овогенез начинается в эмбриогенезе, затем замирает и продолжается в период полового созревания. Заканчивается в период климакса в 45-55 лет.

1) Период размножения – из гоноцитов путем митоза образуются овогонии, происходит главным образом в эмбриогенезе (2-7 месяц). В результате апоптоза к моменту рождения овогониев остается 1 млн, ко времени полового созревания – 400 тысяч. Из них только 450 клеток созревают и выходят из яичника в течение репродуктивного периода, а остальные дегенерируют.

2) Период роста – соответствует интерфазе. Образуются овоциты 1 порядка, которые растут, накапливают желток, происходит репликация ДНК, вступают в профазу 1 мейоза и остаются на этом этапе до полового созревания.

Рост овоцитов сопровождается образованием вокруг него фоликулярных клеток. В период полового созревания однослойный фолликул – многослойный фолликул – зрелый фолликул (Граафов пузырек)

3) Период созревания – происходит перед овуляцией. В результате 1 мейотического деления образуется овоцит 2 порядка и 1 направительное тельце. Овуляция – выход зрелого фолликула с овоцитом 2 порядка из яичника в маточную трубу.

2 мейотическое деление – происходит после встречи со сперматозоидом, который приносит центриоль, из-за чего мейоз завершается только после оплодотворения.

Гаметопатии — это повреждения мужской или женской гаметы (яйцеклетки и сперматозоида), возникающие во время ово- и сперматогенеза до оплодотворения.

Причины и механизмы нарушения гаметогенеза:

• Мутации генетического материала (генные, хромосомные, геномные мутации), что может приводить к нерасхождению хромосом в анафазе мейоза

• Перезревание половых клеток, связанное с возрастом родителей, гормональными нарушениями, патологиями половых органов

• Неблагоприятные факторы внешней среды, тератогенные факторы

Гаметопатии приводят к гибели зародыша, самопроизвольному аборту, наследственным хромосомным или генетическим болезням.

Вопрос 29. Оплодотворение и его фазы. Роль ооплазматической сегрегации в дроблении зиготы и образовании трофобласта и эмбриобласта. Бластопатии. Примеры.

Оплодотворение – слияние мужской и женской половых леток, в результате чего восстанавливается диплоидный набор хромосом и возникает зигота.

Фазы оплодотворения:

1. Дистантное взаимодействие

   1. Сближение осуществляется за счёт гиногамонов – химические вещества, вырабатываемые женской половой клеткой (хемотаксис)

   2. Движение сперматозоидов также обеспечивает реотаксис – способность двигаться против встречного течения жидкости в маточных трубах

   3. Капацитация спермиев в половых путях самки – приобретение спермиями оплодотворяющей способности под действием секрета женских половых путей (7 часов)

2. Контактное взаимодействие

   1. Запуск акросомальной реакции – разрушение оболочек яйцеклетки (лучистый венец и прозрачная оболочка) и цитоплазматическую мембрану овоцита благодаря ферментам акросомы сперматозоида

   2. Плазмогамия – объединение цитоплазм гамет через образующийся вследствие акросомальной реакции цитоплазматический мостик. В цитоплазму яйцеклетки переходят ядро и центриоль сперматозоида, а его мембрана встраивается в мембрану яйцеклетки. Начало её активации.

   3. Быстрый блок полиспермии за счёт изменения потенциала мембраны яйцеклетки из-за поступления в неё ионов натрия через встроенный участок мембраны сперматозоида.

   4. Кортикальная реакция – слияние мембран кортикальных гранул и оболочки яйцеклетки с высвобождением их содержимого. В результате под влиянием ферментов кортикальных гранул оболочка яйцеклетки уплотняется, утолщается и теряет рецепторные белки  образование оболочки оплодотворения

   5. Яйцелкетка начинает синтез белка на трансляционном уровне, так как иРНК, тРНК, рибосомы и энергия были в запасе

   6. Завершение мейоза яйцеклетки

3. Слияние гамет (сингамия)

   1. Ядро сперматозоида принимает вид интерфазного, а затем профазного ядра. За это время ДНК удваивается и количество наследственного материала в мужском пронуклеусе становится n2c

   2. Ядро яйцеклетки после мейоза превращется в женской пронуклеус, также приобретая n2c

   3. Оба пронуклеуса перемещаются, сближаются и сливаются (синкарион), образуя метафазную пластинку. Это и есть момент окончательного слияния гамет – сингамия.

   4. Первое митотическое деление зиготы приводит к образованию двух бластомеров с набором хромосом 2n2c в каждом

Дробление - это многократное деление зиготы без увеличения размеров клеток. То есть с каждым делением количество клеток увеличивается, а размер каждой клетки становится все меньше.

Ооплазматическая сегрегация — это возникновение локальных различий в свойствах цитоплазмы яйцеклетки (ооплазмы). Она происходит в периоды роста и созревания ооцита, а также в оплодотворённом яйце.

Сегрегация - основа для последующей дифференцировки зародыша: в процессе дробления яйца участки ооплазмы, различающиеся по своим свойствам (белковому и иРНК составу), попадают в разные бластомеры; взаимодействие с ними одинаковых по своим потенциям ядер дробления приводит к дифференциальной активации генома

• Ооплазматическая сегрегация определяет судьбу наружных клеток зародыша млекопитающих. Если клетки на ранней стадии развития оказываются снаружи, их развитие необратимо идёт в сторону трофобласта. Это происходит благодаря тому, что ооплазматические детерминанты, находящиеся в периферической части цитоплазмы яйцеклетки, попадая в наружные клетки, активируют специфические программы развития, ограничивая потенциал дифференциации

• Ооплазматическая сегрегация создаёт различия между внутренними клетками, которые в дальнейшем становятся эмбриобластом, так как в них попадают центральные участки цитоплазмы.

• Однако отличия цитоплазмы, возникающие в результате ооплазматической сегрегации, не приводят к необратимой дифференцировке. Они лишь «намечают» план расположения будущих зародышевых листков

Бластопатия – патология бластоцисты, возникающая в период дробления и имплантации в первые 15 дней от момента оплодотворения до выделения эмбриобласта и трофобласта.

• Чаще всего причинами бластопатий являются хромосомные аберрации в сочетании с влиянием среды (например, эндокринные, сердечно-сосудистые заболевания матери, гипоксия и другие)

• К факторам, приводящим к бластопатиям, относят курение, радиацию, применение лекарственных препаратов, эндокринные болезни матери, алкоголь, инфекции.

• Бластопатии в основном не совместимы с жизнью зародыша

Некоторые последствия бластопатий:

• гибель зародыша (при повреждении большого числа клеток)

• нарушение имплантации зародыша (внематочная беременность)

• грубые пороки развития плода, чаще несовместимые с жизнью

• пороки развития с нарушением формирования оси зародыша (обратное положение внутренних органов)

• неправильное положение зародыша и его частей могут приводить к патологиям, которые могут привести к гибели плода во время родов, например:

  • поверхностная или чрезмерно глубокая имплантация бластоцисты приводит к порокам развития плаценты, которые чреваты гибелью плода во время акта родов

Примеры бластопатий:

• Пороки развития сердечно-сосудистой системы: акардия (отсутствие сердца), декстрокардия (расположение сердца справа), эктопия (расположение сердца в необычном месте).

• Аномалии органов центральной нервной системы: анэнцефалия (агенезия головного мозга), микроцефалия (гипоплазия головного мозга).

• Сросшаяся двойня. Недоразвитый близнец называется «паразитом»

• Сиреномелия, циклопия, сиамские близнецы

Вопрос 30. Способы гаструляции. Клеточные механизмы гаструляции. Первичный (нейрула) и вторичный органогенезы.

Гаструляция – процесс превращения однослойного зародыша (бластулы) в многослойный (гаструлу), сопровождающийся размножением, ростом, направленным движением и дифференцировкой клеток.

В результате образуется гаструла, содержащая 3 зародышевых листка — эктодерму, мезодерму и энтодерму, — являющихся источниками развития тканей и органов.

Способы гаструляции:

• Инвагинация – впячивание одного из участков бластодермы внутрь осуществляется целым пластом (характерна для некоторых кишечнополостных, широко распространённый у более высших форм)

Образуется двуслойный мешок, наружной стенкой которого является первичная эктодерма, а внутренней – первичная энтодерма. Бластоцель постепенно вытесняется, образуется гастроцель – первичный кишечник, а отверстие при помощи которого он сообщается с внешней средой, называют бластопором (первичный рот).

• Иммиграция (выселение) – происходит перемещение отдельных клеток или групп клеток, не объединенных в единый пласт (Птицы, млекопитающие)

• Деляминация (расслоение) - каждая клетка, образующая бластодерму, путем митотического деления расщепляется и отшнуровывает второй слой (Пресмыкающиеся, птицы, низшие млекопитающие)

• Эпиболия (обрастание) –происходит обрастание мелкими клетками анимального полюса более крупных, отстающих в скорости деления и менее подвижных, клеток вегетативного полюса (Земноводные).

• Смешанный тип – сочетается несколько типов движений.

• У человека гаструляция осуществляется по типу деляминация и иммиграция.

Клеточные механизмы гаструляции:

• Направленные перемещения групп и отдельных клеток. Это приводит к изменению строения зародыша.

• Избирательное размножение и сортировка клеток. Клетки сортируются по их принадлежности к разным зародышевым листкам и продолжают деление.

• Начало цитодифференцировки. Клетки переходят к активному использованию биологической информации собственного генома.

• Индукционные взаимодействия. Одни структуры (индуктор, или организатор) побуждают к развитию другие структуры, способные воспринимать это воздействие.

Этапы гаструляции:

1) Клетки эмбриобласта подразделяются на две части. Одна часть представляет собой пласт клеток, расположенных в один ряд. Эта группа клеток получает название зародышевого диска (щитка). Все остальные клетки эмбриобласта превращаются во внезародышевую мезенхиму.

• Образование эктодермы и энтодермы

Клетки зародышевого диска делятся в тангенциальной плоскости, то есть происходит его расщепление (деляминация) на два слоя. В результате этого зародышевый диск уже состоит из двух слоев клеток. Верхний слой клеток - это эктодерма (эпибласт), нижний слой - энтодерма (гипобласт).

2) Второй этап гаструляции

В эктодерме клетки начинают двигаться (мигрировать) с двух сторон от головного к каудальному (хвостовому) концу зародыша. В области каудального конца клеточные потоки встречаются и начинают двигаться кпереди. При движении клеток эктодермы в срединной части образуется нагромождение клеток, которое получило название первичной полоски. Клетки первичной полоски, образовавшейся в эктодерме, прорастают в пространство между экто- и энтодермой и там разрастаются, образуя мезодерму.

Органогенез — образование органов зародыша.

Различают:

• Первичный органогенез, или нейруляцию, в ходе которой у Хордовых формируется осевой комплекс органов: нервная трубка, хорда, вторичная кишка и мезодермальные комплексы

• Вторичный органогенез – формирование всех остальных органов

Начало органогенеза называют периодом нейруляции – это процесс образование нервной пластинки и её замыкание в нервную трубку в процессе зародышевого развития хордовых.

Нейрула – стадия, на которой происходит формирование осевых структур зародыша.

Эктодерма, находящаяся на спинной стороне зародыша, прогибается по средней линии, образуя продольный желобок. Расположенные справа и слева от желобка участки эктодермы начинают нарастать на его края. Желобок – зачаток нервной системы – погружается под эктодерму и края его смыкаются (процесс называется нейруляция, а стадия развития – нейрула). Образуется нервная трубка

• Спинная часть энтодермы, располагающаяся под нервной трубкой, постепенно обособляется (отделяется) от остальной энтодермы и сворачивается в плотный эластичный тяж – хорду.

• Из оставшейся части энтодермы формируется кишечная трубка

• В результате сформировался осевой комплекс органов: нервная трубка, хорда и кишечная трубка

Вторичный органогенез – формирование органов и тканей, которые развиваются из зародышевых листков (эктодермы, энтодермы, мезодермы) после закладки осевых органов (нервной трубки, хорды, пищеварительной трубки).

Кратко дифференцировка листков зародыша (более полно в тетради по гисте, но, мне кажется, так подробно не надо)

Эктодерма – эпидермис и его производные, органы чувств, нервная система, компоненты органов слуха, зрения, обоняния, эпителий ротовой полости, эмаль зубов

Энтодерма – эпителий желудка и кишки, клетки печени, секретирующие клетки поджелудочной, кишечных и желудочных желез

Энтодерма переднего отдела эмбриональной кишки – эпителий легких и воздухоносных путей, секретирующие клетки передней и средней долей гипофиза, щитовидной и паращитовидной желез

Мезодерма – сердечно-сосудистая система, лимфатическая система,

• органы выделительной и половой систем (нефрогонотом)

• плевра, брюшина, перикард (спланхнотом)

Сомиты:

• миотом – поперечно-полосатая скелетная мускулатура

• склеротом – костная и хрящевая ткани

• дерматом – образование соединительнотканной основы кожи – дермы

Мезенхима (из трех зародышевых листков) – все виды соединительной ткани, гладкая мускулатура, кровь и лимфа

Вопрос 31. Понятие провизорных органов хордовых. Особенности развития этих органов в группах Anamnia и Amniota. Нарушение процессов развития и редукции зародышевых оболочек у человека. Примеры.

Провизорные органы — временные органы зародышей многоклеточных животных, функционирующие только в эмбриональный период развития, необходимые для жизнедеятельности зародыша.

Анамнии (рыбы, земноводные) развиваются исключительно в водной среде, поэтому не нуждаются в дополнительных оболочках зародыша. У анамний есть только желточный мешок

Амниоты (пресмыкающиеся, птицы, млекопитающие) эмбриональное развитие протекает в наземных условиях, поэтому для связи зародыша со средой появляются специальные провизорные органы.

Амнион — временный орган, обеспечивающий водную среду для развития зародыша.

• Амниотическая оболочка образует стенку резервуара, заполненного амниотической жидкостью, в которой находится плод.

Функция амниона в целом:

1. Выработка околоплодных вод, обеспечивающих среду для развивающегося организма и предохраняющих его от механического повреждения

2. Эпителий амниона, обращенный в его полость, не только выделяет околоплодные воды, но и принимает участие в обратном всасывании их.

3. В амниотической жидкости поддерживаются до конца беременности необходимый состав и концентрация солей

4. Амнион выполняет также защитную функцию, предупреждая попадание в плод вредоносных агентов.

Желточный мешок — орган, депонирующий (накапливающий) питательные вещества (желток), необходимые для развития зародыша.

У человека он образован внезародышевой энтодермой и внезародышевой мезодермой (мезенхимой).

Функции:

• Питания

• Дыхания

• Выделения

• Кроветворения. Желточный мешок является первым органом, в стенке которого развиваются кровяные островки, формирующие первые клетки крови и первые кровеносные сосуды, обеспечивающие у плода перенос кислорода и питательных веществ.

Есть как у амниот, так и у анамний!

Аллантоис - небольшой отросток в отделе зародыша, врастающий в амниотическую ножку.

Образуется как вырост задней кишки, является производным желточного мешка и состоит из внезародышевой энтодермы и висцерального листка мезодермы.

Функции:

• Зародышевый орган выделения (скопление продуктов распада в ходе обмена веществ)

• Обеспечении питания и дыхания зародыша - по нему к хориону растут сосуды, располагающиеся в пупочном канатике

Пупочный канатик - представляет собой упругий тяж, соединяющий зародыш (плод) с плацентой.

• Артерии и вены

• Желточный проток – соединение кишечника эмбриона с желточным мешком

• Урахус – соединяет плаценту и мочевой пузырь

• Вартонов студень – студенистая, желеобразная масса, защищающая артерии и вены от механических повреждений

Хорион, или ворсинчатая оболочка – развивается из трофобласта и внезародышевой мезодермы. Является предшественником плаценты.

Трофобласт представлен слоем клеток, образующих первичные ворсинки. Они выделяют протеолитические ферменты, с помощью которых разрушается слизистая оболочка матки и осуществляется имплантация – внедрение зародыша в стенку матки

Дальнейшее развития хориона связано с двумя процессами — разрушением слизистой оболочки матки вследствие протеолитической активности наружного слоя и развитием плаценты.

Плацента (детское место) – провизорный орган, который обеспечивает связь плода с материнским организмом, создает барьер между кровью матери и плода. Плацента человека относится к типу дискоидальных гемохориальных ворсинчатых плацент.

Функции плаценты:

1) трофическую – посредством плаценты происходит питание плода;

2) дыхательную – осуществляет поступление кислорода;

3) экскреторную – происходит выделение в кровь материнского организма продуктов обмена;

4) защитную – предохраняет зародыш от проникновения различных бактерий;

5) барьерную – предохраняет зародыш от проникновения вредных веществ;

6) эндокринную – образуются женские половые гормоны (прогестрон, гонадотропин, лактоген и др.), которые компенсируют повышенную функцию эндокринных желез во второй половине беременности.

Патологии хориона:

• Иногда зародыш погибает и рассасывается, а хорион продолжает разрастаться в слизистой оболочке матки. Возникает «пустой» плодный пузырь.

• Встречаается аномалия развития хориона – пузырный занос, при котором ворсинки хориона усиленно разрастаются, приобретая вид, напоминающий грозди винограда.

• Разрастание хориона в тканях слизистой оболочки матки могут приобрести злокачественный характер (группа опухолей – хориоэпителиомы)

Патологии амниона:

• Амниотические нити, перетяжки, сращения – пороки развития амниона в виде тканевых тяжей, имеющих вид лент, шнуров. Пороки развития плода, возникающие из-за тяжей, называются амниогенными: перетяжки и ампутации конечностей (чаще концевых фаланг), расщелины головы, лица и позвоночника.

• Изменение функции амниотической оболочки может приводить к нарушению процессов секреции и резорбции амниотической жидкости (маловодие или многоводие)

Аномалии редукции желточного протока:

• Если желточный проток не подвергается обратному развитию, возникают такие аномалии, как пупочно-кишечные свищи или дивертикулы Меккеля.

• При образовании пупочно-кишечного свища из пупка выделяется содержимое тонкой кишки.

• Дивертикул Меккеля представляет собой выпячивание подвздошной кишки. Свободно свисая в брюшную полость, он может прикрепляться к брыжейке кишечника, мочевому пузырю и другим органам, вызывая кишечную непроходимость и воспалительные процессы.

Аномалии редукции урахуса:

• Незаращение урахуса приводит к сохранению связи между мочевым пузырем и пупочным кольцом, что может сопровождаться выделением мочи из пупка (пузырно-пупочный свищ) или образованием дивертикула мочевого пузыря.

(Дивертикул — это грыжеобразное выпячивание)

Вопрос 32. Характеристика клеточных процессов в онтогенезе: пролиферация, миграция, клеточные сгущения, избирательная сортировка клеток, адгезия, запрограмированная клеточная гибель. Врожденные пороки развития как следствие нарушения данных процессов. Примеры.

В процессе онтогенеза происходит рост организма, дифференциация частей развивающегося организма, формирование внешней и внутренней структуры. В основе этих преобразований лежат клеточные и системные механизмы.

Клеточные механизмы:

1) Пролиферация клеток – процесс последовательного митотического деления клеток

• Благодаря делению из зиготы возникает многоклеточный организм

• Обеспечивает рост

• Осуществляется обновление тканей в процессе жизнедеятельности, заживление ран – в постэмбриональном периоде

2) Миграция – клеточные перемещения

• Особое значение имеет в период гаструляции, приводя к формированию зародышевых листков

• Обеспечение реакций иммунитета, перемещение сперматозоидов в процессе оплодотворения, миграция клеток эпидермиса для заживления ран

3) Клеточные сгущения – клеточные группы или популяции, локализованные в составе зародышевых листков, формирующие зачаток ткани или органа

• Скопление мезенхимных клеток перед образованием кровеносных сосудов, хряща, кости или мышечной ткани

4) Избирательная сортировка клеток и адгезия – лежит в основе выделения и объединения клеток одного типа среди других. В процессе развития клетки «узнают» друг друга и сортируются в зависимости от свойств, образуя скопления и пласты избирательно.

• Формирование зародышевых листков в гаструляцию

• Образование структур в органогенезе

• Регенеративные и иммунные реакции в постэмбриональном периоде

Сортировка может происходить из-за более сильных контактов подобных друг другу клеток, либо из-за антигенных свойств мембран.

5) Запрограммированная клеточная гибель – апоптоз

• Благодаря апоптозу в эмбриогенезе происходит исчезновение ненужных органов или частей органов

• В целом в эмбриогенезе образуется большой избыток клеток, которые своевременно подвергаются апоптозу (нейроны)

• В постэмбриональном периоде апоптоз обеспечивает гибель стареющих и поврежденных клеток, аутореактивных клеток, регулирует численность клеток

6) Дифференцировка – изменения в структуре клеток, связанные с функциональной специализацией и обусловленные активностью определенных генов. Благодаря ей однородный клеточный материал становится разнородным и образует ткани.

Врожденные пороки развития – морфологические дефекты органа или его части, возникающие до рождения, приводящие к нарушению функции органа.

• Наследственные – обусловлены мутациями: генными, хромосомными и геномными.

• Экзогенные – вызываются тератогенными факторами: лекарства, пищевые добавки, вирусы, излучение – нарушают развитие тканей и органов

• Мультифакторные – развиваются под влиянием экзогенных и генетических факторов

Врожденные пороки бывают:

• Изолированные (в 1 органе)

• Системные (в пределах 1 системы)

• Множественные (в органах 2 и более систем)

Примеры пороков и связь с клеточными механизмами:

1) Spina bifida (расщепление задних дужек позвонков), расщелина губы и твердого неба – нарушение дифференцировки, избирательной клеточной сортировки и адгезии.

2) Анэнцефалия – результат нарушения смыкания головного конца нервной трубки – нарушение адгезии

3) Чрезмерная выраженность апоптоза может вызывать агенезию (полное отсутствие органа), аплазию (отсутствие органа при сохранении эмбрионального зачатка), врождённую гипоплазию (недоразвитие органа)

Задержка распада клеток может вызвать атрезию (полное отсутствие канала или естественного отверстия), врожденный стеноз

Избыточный распад клеток может привести к свищам

4) Нарушения пролиферации, дифференцировки и формирования клеточных сгущений могут приводить к аплазии, агенезии органа

5) Нарушения миграции вызывают гетеротопии, эктопии

Вопрос 33. Генетические и негенетические механизмы клеточной дифференцировки. Опыты д.Гердона по доказательству равных генетических потенций ядер соматических клеток.

Дифференцировка – изменения в структуре клеток, связанные с функциональной специализацией и обусловленные активностью определенных генов. Благодаря ей однородный клеточный материал становится разнородным и образует ткани.

Генетические механизмы

• Дифференциальная экспрессия генов. В клетках разных тканей и на разных стадиях развития одни гены активны, а другие — нет.

• Синтез специфических белков. Например, в мышечных клетках — миозина, в соединительнотканных — коллагена, в лимфоцитах — разных типов иммуноглобулинов. (мне кажется, что этот пункт связан с пунктом выше)

• Изменения в генетической активности ДНК. Это происходит за счёт метилирования, ацилирования или связывания ДНК с регуляторными белками, которые активируют или подавляют активность генов.

Негенетические механизмы

• Химические или физические сигналы. Они поступают от других клеток, от внеклеточного матрикса или из внешней среды. Эти сигналы влияют на цитоскелет, ферментные системы клетки и её генетический аппарат.

• Межклеточные взаимодействия. Гомотипичные взаимодействия (между сходными клетками) согласуют дифференцировку, чем инициируют её, а гетеротипичные (между разными клетками) отвечают за инициацию и прохождение дифференцировки.

• Метаболические различия. Клетки, выполняющие определённые функции, могут иметь разные метаболические требования, что влияет на экспрессию генов.

• Также, на мой взгляд, к негенетическим механизмам дифференцировки можно добавить ооплазматическую сегрегацию.

В 1962 году Гердон провёл опыты на африканской шпорцевой лягушке. Суть эксперимента:

1. С помощью ультрафиолетового излучения в оплодотворённой яйцеклетке разрушили собственное ядро.

2. Затем в безъядерную зиготу пересадили ядро, взятое из клетки кишечника взрослой лягушки.

В ряде случаев из такой зиготы развивались головастики, а затем и взрослые лягушки. Чтобы доказать, что в развитии участвовало именно пересаженное ядро, а не собственное ядро яйцеклетки, применили генетическое маркирование. Яйцеклетку брали из линии лягушек с двумя ядрышками в ядре, а ядро клетки донора — из линии, имеющей в ядрах только одно ядрышко. Все ядра в клетках особи, полученной в результате трансплантации, имели только одно ядрышко.

Эти опыты показали, что вся информация, необходимая для нормального развития, присутствует в ядре дифференцированной клетки и может быть вновь активирована.

Вопрос 34. Генетическая детерминированность развития, дифференциальная активность генов, влияние ооплазматической сегрегации и генов материнского эффекта на ранних этапах онтогенеза.

Генетическая детерминированность развития – рост и развитие зависят от генотипа человека, при этом наблюдается взаимодействие совокупности генов друг с другом и с различными факторами внешней среды.

Каждая стадия развития наступает в результате реализации определённых участков генома. Гены в процессе развития «включаются» и «выключаются». В результате взаимодействия генов и их продуктов на каждом новом этапе формируются структурные и функциональные особенности организма.

Механизмы генетической детерминации развития:

• Дифференциальная экспрессия генов. По мере развития организма экспрессия генов меняется во времени в одной и той же ткани и различается в разных тканях на одной и той же стадии.

• Регуляция активности генов. Например, гены могут «включаться» и «выключаться» в процессе развития, а их активность может зависеть от внешних воздействий.

• Амплификация генов. В некоторых случаях число генов, кодирующих важные для развития молекулы, увеличивается

Дифференциальная активность генов — это явление, при котором гены по-разному проявляются в различных тканях и органах в соответствии с характером их дифференцировки

В основе – обратимые (эпигеномные) изменения отдельных участков хроматина (конденсация, деконденсация хроматина, метилирование ДНК).

Суть – в разное время в разных тканях функционируют разные гены, благодаря чему осуществляется дифференциация (приобретение клетками специфических признаков).

Экспрессия генов регулируется на разных уровнях: транскрипции, посттранскрипционном, трансляции мРНК, посттрансляционном созревании белков.

Примеры:

• Гены гемоглобинов активно работают только в клетках красного ростка крови, и гемоглобины практически невозможно обнаружить в других тканях.

• Гены миелинов активны преимущественно в клетках периферических нервов.

• Гены кристаллинов активны в хрусталике.

• Гены миозина, тропомиозина, тропонина и других сократительных белков (разные для разных типов мышечной ткани).

Ооплазматическая сегрегация — это возникновение локальных различий в свойствах цитоплазмы яйцеклетки (ооплазмы). Она происходит в периоды роста и созревания ооцита, а также в оплодотворённом яйце.

Ооплазматическая сегрегация - основа для последующей дифференцировки зародыша: в процессе дробления яйца участки ооплазмы, различающиеся по своим свойствам (белковому и иРНК составу), попадают в разные бластомеры; взаимодействие с ними одинаковых по своим потенциям ядер дробления приводит к дифференциальной активации генома

В процессе ооплазматической сегрегации намечается план строения будущего организма и создаётся основа для последующей дифференциальной экспрессии генов или дифференциации клеток.

Гены материнского эффекта — это гены, которые экспрессируются в яйцеклетке и влияют на развитие зиготы. Они влияют на ход раннего эмбриогенеза и определяют признаки, закладывающиеся на ранних стадиях развития

Гены материнского эффекта экспрессируются в яйцеклетке (ооците) до оплодотворения. Их продукты — мРНК или белки — поступают в яйцеклетку из организма матери. В период дробления собственный геном зародыша неактивен, и состав белков считывается с мРНК, запасённых в яйцеклетке. Состав этих белков зависит только от генотипа матери.

Гены материнского эффекта определяют передне-заднюю и дорсо-вентральную оси эмбриона, то есть делят зародыш на 3 большие части — головной конец, хвостовой конец и среднюю часть.

Нарушения этих генов и, соответственно, недостаток иРНК ведёт к таким последствиям, как (далее – мутации в различных генах материнского эффекта):

• Ген Mater. Экспрессируется только в ооцитах, его белковый продукт присутствует на ранних стадиях развития эмбриона (до стадии бластоцисты). У гомозиготных по мутации Mater самок развитие эмбрионов прерывается на двухклеточной стадии.

• Ген Stella. Экспрессируется в ооцитах, ранних зародышах и плюрипотентных клетках. Лишенные нормальных аллелей самки имеют резко сниженную плодовитость — у них нарушены развитие ооцитов и имплантация зародышей.

Вопрос 35. Эмбриональная индукция, ее виды. Опыты г. Шпемана по изучению явления эмбриональной индукции.

Эмбриональная индукция – взаимодействие между частями развивающегося зародыша, при котором одни участки направляют развитие других.

Элемент, оказывающий воздействие – индуктор. Элемент, воспринимающий индукционное воздействие путем изменения своего развития – реагирующая система. В результате реагирующая система становится детерминированной к специфическому типу развития.

Эмбриональная индукция осуществляется:

• Контактная – при непосредственном контакте частей зародыша: индуктор действует на белки клеточных мембран реагирующей системы

• Дистантная – через выделение индуктором веществ, которые мигрируют в клетки реагирующей ткани. Вещества «включают или выключают» определенные гены.

Виды:

• Гомотипическая – индуктор побуждает развитие окружающего материала в том же направлении, что и он (при формировании зачатка ткани)

• Гетеротипическая – развитие по типу, отличающегося от типа индуктора (при закладке органов)

Классическими опытами по изучению эмбриональной индукции являются опыты немецкого эмбриолога Г. Шпемана и его сотрудников.

- Для того, чтобы проследить за судьбой клеток определенного участка зародыша при трансплантации, использовали 2 вида тритона:

• Гребенчатый тритон – клетки белого цвета, не содержат пигмента

• Полосатый тритон – клетки пигментированные, желто-серого цвета

1) Серия экспериментов по изучению свойств материала хордомезодермы.

В период гаструляции брали участок дорсальной губы бластопора, содержащий материал хордомезодермы, и пересаживали от одного зародыша тритона другому на противоположный участок (на боковую или брюшную эктодерму)

- Пересаженная хордомезодерма образовала хорду, мезодерму и небольшой участок нервной трубки.

Описанное явления – первичная эмбриональная индукция, когда под действием дорсальной губы формируются осевые органы. Развитие может достичь довольно продвинутых стадий с образованием дополнительного зародыша на боковой или вентральной стороне зародыша реципиента.

Выводы:

• Участок, взятый из спинной губы бластопора, способен направлять или даже переключать развитие того материала, который находится вокруг него, на определенный путь развития

• Боковая и брюшная стороны гаструлы обладают более широкими потенциями к развитию, нежели их презумптивное (предполагаемое) направление, так как вместо обычной поверхности тела в условиях эксперимента там образуется целый зародыш. (Шпак говорила, что эктодерма обладает высоким потенциалом, мезодерма –меняющимся потенциалом, энтодерма – нейтральным)

• Сравнительно точное строение новообразованных органов в месте пересадки указывает на эмбриональную регуляцию

• Опыты Шпемана показывают, что на самых ранних стадиях судьба частей эмбриона не определена: если кусок презумптивной кожной ткани иссечь и пересадить в участок презумптивной нервной ткани, он сформирует нервную ткань, а не кожу.

(Для ознакомления, можно не учить) Другие опыты Шпемана, связанные с пересадкой:

Ткань индуктора не сразу приобретает способность направлять формирование других структур, наблюдается созревание индукции – постепенное приобретение каждой частью индуктора способности формировать определенные элементы зародыша.

- Если пересадить дорсальную губу ранней гаструлы, то индуцируется развитие структур переднего мозга. Если же поздней гаструлы – то развивается спинной мозг и мезодермальные ткани.

3) Опыты по пересадке глазных структур:

Шпеман доказал, что сигнал к формированию хрусталика поступает именно от глазного бокала — особого выроста мозга, который в норме достигает поверхности эмбриона, когда развивается хрусталик глаза.

Учёный обнаружил, что если удалить эктодерму, из которой должен образоваться хрусталик, и заменить её клетками из совершенно иной области эмбриона, то из этих пересаженных клеток начинает развиваться нормальный хрусталик.

Вопрос 36. Детерминация частей развивающегося зародыша. Концепции морфогенеза (физиологических градиентов, позиционной информации и морфогенетических полей)

Детерминация — приобретение клеткой, тканью, органом или организмом состояния готовности к развитию по определённой программе, сопровождающееся одновременным ограничением возможностей развития в других направлениях (это ограничение называется рестрикцией). Детерминация предшествует дифференцировке и морфогенезу.

Детерминация, как правило, идёт от целого к частям: сначала детерминируется целый зачаток зародыша, затем постепенно или скачкообразно детерминируются отдельные элементы.

Потенции — это максимальные возможности элементов зародыша, т.е. направления их развития, которые могли бы осуществиться. В норме реализуется лишь одно из них, а остальные могут быть выявлены в эксперименте. Широкие потенции называют еще тотипотентностью.

На детерминацию влияют взаимосвязанные факторы разного уровня организации зародыша:

• Положение клетки или участка в целом развивающемся организме. Направление детерминации связано с положением клетки или участка в целом развивающемся организме.

• Распределение компонентов цитоплазмы яйцеклетки и структура её поверхности (кортикального слоя) — определяют раннюю детерминацию.  

• Межклеточные взаимодействия, влияние внеклеточного матрикса, свободно диффундирующие вещества (факторы эмбриональной индукции) и механические напряжения в эмбриональных тканях — влияют на более позднюю детерминацию.  

• Активация работы одних генов и подавление (репрессия) других — завершающие этапы детерминации на молекулярном уровне.  

Морфогенез — это необратимый процесс возникновения новых структур и изменения их формы в ходе онтогенеза.

Морфогены — это сигнальные молекулы, которые могут менять направление морфогенеза.

1) Концепция физиологических градиентов, предложенная Ч. Чайльдом

Заключается в том, что у многих животных обнаруживаются градиенты интенсивности обмена веществ, которые снижаются от переднего полюса к заднему.

• Судьба частей зародыша – зависит от соответствующего физиологического градиента

• Возникновение самих градиентов определяется гетерогенностью внешней среды.

Они определяют пространственное расположение морфогенеза и цитодифференцировки. Возникновение самих градиентов определяется гетерогенностью внешней среды, например, питательных веществ, концентрации кислорода или силы тяжести. Любое из условий или их совокупность могут вызвать первичный физиологический градиент в яйцеклетке. Затем возможно возникновение вторичного градиента под некоторым углом к первому. Система из двух градиентов (или более) создает определенную координатную систему. От положения клетки в этой системе координат зависит её судьба.

Короче, если проще, то по Чайльду у животных интенсивность обмена веществ различна и уменьшается от переднего полюса к заднему, и эта разница определяет, как пойдет морфогенез и клеточная дифференцировка.

Концепция о позиционной информации – Л.Вольперта

• Позиционная информация – градиент диффундирующего морфогена, и разные клетки отличаются по чувствительности к морфогену

• Клетка определяет свое положение в координатной системе зачатка органа и дифференцируется в соответствии с этим положением

Клетка – источник морфогена и клетка – поглотитель морфогена поддерживают концентрацию градиента морфогена вдоль всей оси. Градиент информации в виде различных концентраций морфогена воспринимается клетками, тем самым определяется, какую часть функциональной системы будет формировать та или иная клетка.

Если короче, то есть клетки, которые синтезируют морфоген, а есть те, которые его поглощают, т. е. ориентируются на него (понимают, где они находятся. Т. е. концентрация морфогена – это своеобразный маяк). В зависимости от того, сколько морфогена попало в поглощающую клетку, она понимает, где она находится и какой частью органа она должна стать.

Концепция морфогенетических полей А.Гурвича,

• Морфогенетическое поле – невидимая формообразующая структура, направляющая развитие единственной клетки зародыша в многоклеточный организм.

Базируется на предположении о дистантных либо контактных взаимодействиях между клетками зародыша, рассматривает эмбриональное формообразование как самоорганизующийся и самоконтролируемый процесс. Гурвич предположил, что развитием организма управляет невидимое морфогенетическое поле, которое координирует развитие каждой клетки и тканей, определяет темп и последовательность деления клеток

Функции морфогенетического поля: ориентация клеточных делений, направление движения и расположения клеток в процессе развития, определение формы развивающихся органов и тканей .

Основные положения теории:

• Каждая клетка обладает собственным клеточным полем, центр которого совпадает с центром ядра клетки.

• Поле имеет векторный характер и анизотропно, то есть направлено и неоднородно в разных направлениях, что создаёт своеобразную форму органа и организма.

• Поле не физическое, подобно электрическому или магнитному, а информационное, содержащее «чертежи» будущего организма.

• Поле не только направляет рост, но и координирует восстановление и регенерацию тканей.

Как это понимаю я: есть какое-то поле, сообщающее инфу окружающим клеткам, причем это поле есть у каждой клетки и оно с каждым последующим делением ослабляется, но в сумме это поле силы не меняет, и это поле несёт информацию о том, как должны развиваться другие клетки, чтобы получился нормальный орган. Это самая непонятная для меня теория.

Вопрос 37. Критические периоды в онтогенезе человека. Тератогенез и его механизмы, причины возникновения (гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии, фетопатии)

В онтогенезе человека выделяют критические периоды – уязвимость к действию неблагоприятных факторов, под влиянием которых возможно нарушение нормального развития и гибель.

1) Оплодотворение – может быть нормальный или аномальный кариотип

2) Имплантация (6-7 сутки) – развитие внематочной беременности, гибель зародыша, двойниковые уродства

Принцип «все или ничего» - эмбрион развивается за счет продуктов, синтезируемых яйцеклеткой (гены материнского эффекта), нет связи с материнским организмом, поэтому эмбрион либо погибает, либо продолжает развиваться дальше.

3) Плацентация и развитие основного комплекса органов (14 сутки, с 3 по 8 неделю) – возможны пороки различных органов, гибель зародыша

• Развитие головного мозга – 15-20 неделя

• Формирование систем органов, в том числе половой – 20-24 неделя

4) Роды (39-40 неделя) – травмы: детский церебральный паралич, гибель; происходит перестройка работы всех систем, смена способа питания

5) Период новорожденности (1 год жизни) – организм приспосабливается к новым и меняющимся факторам среды, возможна патология органов и систем, неспецифические инфекции

6) Подростковый (пубертатный) (11-16 лет) – изменение гормонального баланса, перестройка работы желез внутренней секреции, изменяется поведение, психика. Период активного роста и развития. Повышен риск проявления наследственных и ненаследственных заболеваний, нарушений обмена веществ

7) Пожилой – возрастает риск развития соматических и психических болезней, повышается смертность, увеличивается частота возникновения опухолей

Тератогенез – возникновение врожденных пороков развития у плода (тератозов) под влиянием тератогенных факторов.

Тератогены:

• Физические факторы: ионизирующее излучение, высокая температура.

• Химические вещества: алкоголь, никотин, наркотики, некоторые медикаменты. 

• Биологические факторы: инфекции (вирусы, бактерии, простейшие), заболевания матери

Механизмы тератогенеза включают клеточные и тканевые процессы, которые нарушаются под влиянием тератогенов.

Клеточные механизмы:

• Нарушение размножения клеток

• Нарушение миграции клеток

• Нарушение дифференцировки клеток

Также на клеточном уровне механизм действия тератогенов реализуется через нарушения в нуклеиновых кислотах, нарушения энергетического и пластического обмена, повреждение клеточных мембран, нарушение митоза и биосинтеза жизненно важных молекул.

Тканевые механизмы:

• Гибель отдельных клеточных сгущений

• Нарушение адгезии тканей

• Замедление апоптоза клеток

В первые 2 недели внутриутробного развития действие тератогенов обычно приводит к гибели зародыша, с 3 по 8 неделю – к крупным морфологическим отклонениям, с 9 недели – физиологические дефекты и малые морфологические отклонения.

Врожденные пороки развития – морфологические дефекты органа или его части, возникающие до рождения, приводящие к нарушению функции органа.

• Наследственные – обусловлены мутациями: генными, хромосомными и геномными.

• Экзогенные – вызываются тератогенными факторами: лекарства, пищевые добавки, вирусы, излучение – нарушают развитие тканей и органов

• Мультифакторные – развиваются под влиянием экзогенных и генетических факторов

Врожденные пороки развития от стадии формирования:

• Гаметопатии – нарушения в половых клетках. Возникают из-за мутаций в половых клетках родителей и являются причиной хромосомных и генных болезней.

• Бластопатии – нарушения процессов дробления в первые 15 суток после оплодотворения. Принцип «все или ничего», двойниковые уродства, мозаичные синдромы, сиреномелия, тератомы

• Эмбриопатии – с 15 суток до 8 недели. Составляют основу врожденных пороков (врожденные пороки сердца, ЦНС, органов пищеварения, пороки развития почек)

• Фетопатии – с 9 недели, отклонения общего типа, а не морфологические нарушения: снижение массы тела, задержка интеллектуального развития, различные функциональные нарушения

Врожденные пороки по степени тяжести:

• Умеренно тяжелые – не требуют лечения, не ухудшающие уровень жизни и не угрожающие жизни

• Тяжелые – требуют немедленного лечения для сохранения жизни

• Летальные – угрожают жизни

Врожденные пороки по распространенности в организме:

• Локальные – в 1 органе

• Системные – в 1 системе

• Множественные – в органах более чем 1 системы

Врожденные пороки по проявлению:

• Отсутствие органа или его части (агенезия, аплазия)

• Недоразвитие органа (гипоплазия), избыточное или неполное развитие части органа (гипергенезия, гипогенезия)

• Изменение формы органов

• Изменение расположение органа (гетеротопия, эктопия)

По филогенетической значимости:

• Филогенетические – пороки по проявлению напоминают органы животных типа Хордовые:

- Атавистические – напоминают органы предковых групп и их зародышей: несращение дужек позвонков, шейные и поясничные ребра

- Аллогенные – напоминают органы родственных современных или древних форм

• Нефилогенетические – пороки не имеют аналогов у предковых или современных позвоночных животных: двойниковые уродства, эмбриональные опухоли

Вопрос 38. Биогенетический закон Мюллера и Геккеля. Рекапитуляции и их роль в эволюции. Ценогенезы и филэмбриогенезы. Примеры.

Понятия онтогенеза и филогенеза неразрывно связаны между собой.

Онтогенез – индивидуальное развитие организма

Филогенез – историческое развитие организмов.

Закон зародышевого сходства – К. Бэр

• Эмбрионы животных одного типа на ранних стадиях развития сходны

• Они последовательно переходят в развитии от более общих признаков типа к частным, и в последнюю очередь развиваются признаки конкретного вида, типа и индивидуальные черты

Бэр не мог связать открытые им закономерности онтогенеза с филогенезом.

Биогенетический закон Мюллера-Геккеля гласит, что онтогенез – краткое и быстрое повторение филогенеза.

- Закон основан на наблюдениях Мюллера (сравнивал вымерших предков ракообразных с ныне живущими формами) и на собственных наблюдениях развития Хордовых Геккеля.

Закономерное повторение признаков предков в онтогенезе – рекапитуляция. Генетическая основа рекапитуляции – общность генов регуляции онтогенеза, которые передаются по наследству.

- Рекапитуляции позволяют восстановить историческое развитие организмов, а также единство происхождения родственных групп особей от общего предка

Но позже в законе были выявлены неточности:

- Северцов доказал, что происходит рекапитуляция признаков не взрослых особей предков, а их зародышей (Зародыш человека никогда не повторяет взрослые стадии рыб, земноводных, пресмыкающихся или млекопитающих – сходство наблюдается только в зародышевых стадиях). Современный биогенетический закон – в онтогенезе возможно частичное повторение отдельных признаков и процессов, существующих в онтогенезе предковых форм.

Палингенезы – повторение у зародышей признаков их предков по филогенезу (закладка жаберных щелей, хорды, нервной трубки, первичной почки)

Ценогенезы – приспособления зародышей к среде обитания, которые не сохраняются у взрослых организмов. Они нарушают ход исторического развития и по ним нельзя восстановить развитие вида. (зародышевые оболочки амниот, плацента млекопитающих, пуповина, наружные жабры личинок земноводных). Ценогенезы не изменяют тип организации взрослого организма, но обеспечивают высокую вероятность выживания потомства.

Филэмбриогенез – эволюционное изменение хода онтогенеза. В зависимости от того, на каких этапах эмбриогенеза и морфогенеза возникли изменения, выделяют 3 типа:

• Анаболии – надставки, возникающие на поздних стадиях эмбриогенеза или после рождения. Морфогенез органа завершен, но появляется дополнительная стадия развития, удлиняющая морфогенез. Биогенетический закон выполняется.

- Появление изгибов позвоночника, сращение швов в мозговом черепе

• Девиации – уклонения, возникающие на средних стадиях эмбриогенеза. Т.е. в середине морфогенеза орган начинает развиваться в другом направлении и биогенетический закон выполняется отчасти

- Развитие сердца и легких у млекопитающих, возникновение сложных зубов у млекопитающих

• Архаллаксисы – стойкие изменения в онтогенезе, возникающие на ранних стадиях эмбриогенеза. Биогенетический закон не выполняется.

- Появление волосяного покрова и подкожной жировой клетчатки у млекопитающих

В основе филэмбриогенезов и палингенезов лежат механизмы, которые обуславливают пороки развития, но от пороков их отличает адаптивная ценность – они проходят естественный отбор и закрепляются в генотипе.

Вопрос 39. Основные принципы эволюционного преобразования органов и функций. Модусы пребразования органов и функций. Гетеротопии, гетерохронии, и их роль в филогенезе. Примеры.

В основе всех эволюционных изменений 2 принципа:

• Дифференциация – орган из простого становится более сложным (разделяется на отделы), функции – более разнообразными, что расширяет возможности адаптации. Пример: изменение пищеварительной трубки в пищеварительный тракт позвоночных

• Интеграция – усиление взаимозависимости частей органа. Пример: 4-камерное сердце, в котором каждый отдел выполняет свою функцию, подчинено нейрогуморальной регуляции.

Дифференциация неразрывно связана с интеграцией. Обособляющиеся части специализируются на выполнении конкретной функции, и становятся более зависимыми от остальных компонентов организма

Предпосылкой для филогенетических преобразований органов является:

• Мультифункциональность – способность выполнять кроме главной функции второстепенную

• Множественное обеспечение функции – 1 функция выполняется несколькими органами

Основные модусы преобразования органов и функций:

• Усиление главной функции – посредством изменения строения органа или увеличением числа компонентов в 1 органе. Пример: замещение гладкой на поперечнополосатую мышечную ткань, или увеличение дыхательной поверхности за счет увеличения числа альвеол

• Активация функции – малоактивный орган начинает активно выполнять функции. Пример: развитие подвижных плавников рыб из малоподвижных кожных складок

• Интенсификация функции – усиление функциональной активности органа в связи с прогрессивным развитием (т.е. изменяется гистологическое строение, полимеризация структуры). Пример: усложнение структуры легких у позвоночных

• Ослабление главной функции – упрощение строения органа и его редукция. Пример: при переходе китообразных к водному образу жизни ослабляется терморегуляторная функция волосяного покрова и он исчезает

• Расширение функций. Пример: кровеносная система выполняет транспортную, гормональную, защитную и терморегуляторную функции

• Уменьшение числа функций – при углублении специализации органа. Пример: конечности китообразных с освоением водной среды преобразуются в ласты и утрачивают ряд функций

• Смена функций – при изменении условий среды, ослабление или полная потеря главной функции, второстепенная функция становится главной. Пример: висцеральные дуги, выполняющие опору для жаберного аппарата, участвуют в образовании челюстей и слуховых косточек.

• Полимеризация – увеличение числа однородных структур и органов. Пример: ветвление бронхов, появление ацинусов и альвеол

• Олигомеризация – уменьшение числа однородных структур и органов. Пример: слияние мелких костей мозгового черепа с образованием более крупных.

• Субституция – замещение одного органа на другой. Бывает гомотопная: новый орган на месте старого (замена хорды хрящевым, затем костным позвоночником), гетеротопная: заменяющийся орган находится на новом месте.

• Компенсация функций – более быстрое эволюционное развитие одного органа, компенсирующее отставание другого, участвующего в выполнении той же задачи. Пример: у млекопитающий идет изменение зубной системы, дифференцировка зубов при меньшей трансформации органов ЖКТ

• Гетеротопия – изменение в процессе эволюции места закладки органа

• Гетерохрония – изменение в процессе эволюции времени закладки органа

• Гетеробатмия – органы имеют разный эволюционный уровень развития

Гетеротопии и гетерохронии приводят к изменению взаимосоответствия развивающихся структур и проходят контроль естественного отбора – сохраняются только полезные

Пример гетерохронии: более ранняя закладка и развитие органов чувств и сердца у высших позвоночных по сравнению с низшими. И наоборот, на более поздних стадиях формируются органы ЖКТ и половая системы. Значение – прежде всего развиваются и совершенствуются те органы, функционирование которых жизненно необходимо организму.

Пример гетеротопии: перемещение сердца у млекопитающих в грудную полость. Значение: гетеротопии приводят к формированию новых пространственных и функциональных связей между органами. Так, сердце в грудной полости развивается и функционирует вместе с легкими

Гетеротопии и гетерохронии приводят к эволюционным изменениям в развитии организмов. Полезные изменения закрепляются и передаются следующим поколениям, пока новые адаптации онтогенеза их не вытеснят.

Вопрос 40. Онтогенетические корреляции и филогенетические координации. Их роль в возникновении сочетанных врожденных пороков развития. Примеры.

В любом организме отдельные части находятся в соподчинении и взаимозависимости. Это достигается благодаря согласованности филогенетических преобразований частей организма.

Филогенетические координации основываются на онтогенетических корреляциях.

Онтогенетические корреляции – взаимосвязи между частями развивающегося организма, которые обеспечивают его устойчивое развитие и целостность онтогенеза.

• Геномные корреляции – обеспечиваются целостностью генома. В основе – генный баланс генотипа, сцепленное наследование генов, различные формы взаимодействия генов и эпигенетические факторы (отличия пропорций тела мужчин и женщин)

• Морфогенетические корреляции – возникают между органами, пространственно связанными между собой. Появляются на ранних этапах онтогенеза и обусловлены эмбриональной индукцией (зачаток хорды обусловливает развитие нервной трубки на спинной стороне зародыша и дифференцировку скелетогенной ткани частей склеротома)

• Эргонтические корреляции – обусловлены функциональной взаимозависимостью органов и частей организма и возникают на более поздних стадиях онтогенеза (зависимость между степенью развития мышц и костного выступа)

Филогенетические координации – устойчивые взаимосвязи между органами и системами, проявляющиеся в филогенезе.

• Биологические координации – проявляются в согласованном развитии органов, которые не связаны функционально и топографически, но обеспечивают адаптацию к конкретным условиям среды. (Паразиты – обитают в теле хозяина, сильно развита половая система и органы прикрепления, но недоразвиты органы чувств и передвижения)

Основа биологических координаций – геномные корреляции

• Топографические координации – проявляются между структурами, связанными между собой пространственно, но не функционально (У всех хордовых – общий план строения: на спинной стороне нервная трубка, под ней хорда и пищеварительная трубка и брюшной кровеносный сосуд, по бокам – производные мезодермы)

Основа топографических координаций – морфогенетические корреляции

• Динамические корреляции – проявляются во взаимном соответствии структур, связанных функционально (животные, дышащие легкими, имеют 3 или 4-камерное сердце и 2 круга кровообращения)

Основа динамических корреляций – эргонтические координации

Нарушение взаимосвязи онтогенетических корреляций и филогенетических координаций приводит к возникновению нарушений в организме. Нарушение 1 компонента развивающейся системы может повлечь целый комплекс нарушений – поэтому практически все врожденные пороки и генные болезни характеризуются синдромами (комплекс симптомов), а не отдельными патологическими признаками.

Примеры:

1) Нарушение геномной корреляции – синдром Дауна. Увеличение дозы генов 21 хромосомы приводит к умственной отсталости, ослаблению тонуса мышц, аномалиями мозгового и лицевого черепа, светлой пигментации волос

2) Нарушение морфогенетической корреляции – шейная эктопия сердца. Закладка сердца у всех позвоночных происходит кпереди от глотки под челюстной дугой. Глотка действует как индуктор в морфогенезе. Если это свойство глотки нарушено, то сердце задерживает на уровне 2-3 камерного развития и при этом может быть нарушено перемещение в загрудинную область.

Вопрос 41. Филогенез покровов тела и опорно–двигательной системы хордовых животных. Онтофилогенетические пороки. Примеры.

Происхождение покровов тела: эктодерма – эпидермис, мезодерма – дерма

Общая тенденция – увеличение числа слоев покровов тела и появление производных, расширяющих функции покровов

• Постепенная замена однослойного эпителия с слабо развитой дермой на многослойный плоский ороговевающий эпителий с хорошо развитой дермой

• Разделение покрова на наружный (эпидермис) и внутренний (дерма)

• Дифференцировка эпидермиса и дермы на слои

• Появление подкожной жировой клетчатки

• Усиление главной — защитной функции за счёт формирования многослойного эпидермиса, образования специализированных структур (чешуя, когти, ногти), приспособительной окраски, разрастания соединительной ткани в дерме. 

• Усиление функции терморегуляции за счёт обильной кровеносной сети дермы и быстрого изменения диаметра артериальных сосудов

• Расширение количества выполняемых функций: участие в теплообмене, теплоизоляционная, водно-солевой обмен, рецепторная, сигнальная, метаболическая

• Появление у млекопитающих волосяного покрова обеспечило теплоизоляцию, видоспецифическую окраску кожи, улучшило осязание, аэро- и гидродинамические свойства тела

Функции покровов тела:

• Защитная - покровы защищают тело от внешних повреждений, воздействия температуры, высушивания, проникновения микробов и паразитов. У рыб – наружный слой кожи покрыт слизью, которая снижает трение. У пресмыкающихся – кожа утолщается, появляются щитки, чешуйки для защиты от высыхания

• Рецепторная - реакция на механические, температурные, химические раздражители.

• Выделительная – у амфибий – выделение токсинов для поддержания гомеостаза

• Дыхательная – у амфибий – дыхание через кожу при нахождении в воде. На суше – кожно-легочное дыхание, т.к. кожа увлажненная

• Смазка оперения – у птиц - копчиковая железа выделяет жироподобный секрет, сохраняющий эластичность перьев и защищающий их от намокания

• Терморегуляция – у млекопитающих за счет потовых желез и сосудов

• Эндокринная – синтез витаминов (D) и гормонов

Онтофилогенетические пороки развития покровов тела:

1. Отсутствие потовых желез (ангидрозная дисплазия).

2. Чрезмерное оволосение кожи (гипертрихоз).

3. Многососковость (полителия).

4. Увеличенное количество млечных желез (полимастия).

5. Ихтиоз – нарушение ороговевания кожи

6. Витилиго – появление обесцвеченных пятен

7. Альбинизм – отсутствие пигментации

Скелет позвоночных имеет мезодермальное происхождение и состоит из 3 отделов:

1.Осевой скелет.

2.Скелет головы (череп).

3.Скелет конечностей и их поясов.

Функции скелета:

• опорная

• кроветворная

• двигательная

• обменная (депо солей Р и Са)

• защитная

Направления эволюции осевого скелета.

1.Замена хорды позвоночником, хрящевой ткани - костной.

2.Дифференцировка позвоночника на отделы (от 2-х до 5).

3.Увеличение числа позвонков в отделах.

4.Появление грудной клетки.

У круглоротых и хрящевых рыб хорда сохраняется всю жизнь. Появляются зачатки позвонков в виде дуг (хрящевые образования, расположенные над и под хордой): верхние дуги у круглоротых и нижние - у рыб.

У костных рыб развиваются тела позвонков, остистые и поперечные отростки, формируется канал спинного мозга. В позвоночнике 2 отдела: туловищный и хвостовой. В туловищном отделе есть ребра.

У амфибий появляются 2 новых отдела: шейный и крестцовый (в них по 1 позвонку). Грудина хрящевая. Ребра у хвостатых не доходят до грудины, у бесхвостых ребра отсутствуют.

У рептилий в позвоночнике выделяют 5 отделов: шейный (8), грудной, поясничный (всего 22 позвонка), крестцовый (2) и хвостовой. Шейные позвонки обеспечивают большую подвижность головы. Первые пять пар ребер пояснично-грудного отдела образуют грудную клетку.

У млекопитающих позвоночник состоит из 5 отделов: шейный (всегда 7), грудной (9-24), поясничный (2-9), крестцовый (4-10), хвостовой. Отсутствие шейных и поясничных ребер.

Основные направления эволюции черепа:

1.Объединение лицевого отдела с мозговым.

2.Замена хрящевого черепа костным.

3.Подвижное соединение черепа с позвоночником.

Закладка мозгового отдела происходит из 2-х частей: трабекул и парахордалий, которые разрастаются и образуют черепную коробку снизу и с боков. К ней прирастают глазничные хрящи и слуховые капсулы.

Висцеральный отдел развивается из хрящевых дуг, охватывающих передний отдел пищеварительного тракта. Дуги нумеруются от черепа: 1-я - челюстная, 2-я – подъязычная, 3-7-я – жаберные дуги.

У низших позвоночных челюстная дуга, состоящая из небно-квадратного и меккелева хрящей и подъязычная дуга, состоящая из гиомандибулярного хряща и гиоида, преобразуются в первичные челюсти. У высших позвоночных эти дуги дают начало подъязычному аппарату и слуховым косточкам. 3-5-я пары висцеральных дуг у низших развиваются в жаберный аппарат, а у высших - в хрящи гортани.

В процессе эволюции происходит замена гиостильного типа черепа аутостильным.

Различные типы черепа отличаются способом прикрепления лицевого отдела к мозговому: в гиостильном типе лицевой отдел прикреплен через гиомандибулярный хрящ второй висцеральной дуги; в аутостильном типе первичная верхняя челюсть прикрепляется к мозговому черепу непосредственно.

Направления эволюции скелета конечности:

1. От метаплевральных складок ланцетника к парным плавникам.

2. От многолучевого плавника к пятипалой конечности.

3. Увеличение подвижности соединения конечностей с поясами.

4. Уменьшение числа и укрупнение костей в свободной конечности.

У рыб плавниковые лучи костные. Первичный передний пояс (костная дуга), охватывает тело с боков и брюшной стороны. Вторичный пояс состоит из парной крупной кости, которая на спинной стороне прикрепляется к черепу, а на брюшной - срастается. Задний пояс развит слабо.

У кистеперых рыб уменьшилось число костных элементов, они укрупняются: в проксимальном отделе 1 кость, в среднем - 2 кости, в дистальном - радиально расположенные лучи (7-12). Сочленение скелета конечности с поясом - подвижное.

У наземных позвоночных пояса конечностей (лопатки, вороньи, ключицы) имеют вид дуги, охватывающей тело с боков и снизу. Пояса широкие, хорошо развит их спинной отдел, что способствует их укреплению.

Пороки развития черепа:

• Микроцефалия – значительное уменьшение размеров черепа и головного мозга при нормальных размерах других частей тела

• Гидроцефалия – избыточное скопление цереброспинальной жидкости в желудочковой системе головного мозга

• Менингоэнцефалоцеле – черепно-мозговая грыжа

Пороки развития скелета туловища: нарушение формирования позвонков, нарушение слияния отделов позвонка, нарушение сегментации позвонков и ребер, нарушение формирования позвоночного канала

• Spina bifida – расщепление дуги позвонков на разных уровнях позвоночника и выпадение спинного мозга с оболочками

Пороки развития конечностей:

• Синдактилия – полное или неполное сращение пальцев кисти/стопы

• Полидактилия – большее чем в норме количество пальцев

• Олигодактилия – неполное количество пальцев кистей или стопы

• Болезнь Шпренгеля – патология плечевого пояса, высокое стояние лопатки

• Продольный дефицит конечностей – полное или частичное отсутствие лучевой, малоберцовой костей… Поперечный – все элементы костей выше определенного уровня отсутствуют, а сами конечности напоминают ампутационную культю

Вопрос 42. Филогенез пищеварительной и дыхательной систем хордовых животных. Онтофилогенетические пороки. Примеры.

Эволюция пищеварительной системы хордовых происходила в следующих основных направлениях:

1. Дифференциации кишечной трубки;

2. Появления приспособлений к удлинению и увеличению всасывательной поверхности;

3. Развития пищеварительных желез.

У хордовых животных пищеварительный канал почти полностью энтодермального происхождения, только ротовой и задний отделы произошли из эктодермы.

Ротовая полость:

1. Бесчерепные

   • Ротовая полость окружена предротовой воронкой с щупальцами

2. Рыбы

   • Ротовая полость окружена неподвижными губами

   • Крыша ротовой полости – основание мозгового черепа (первичное твердое небо)

   • У хрящевых рыб зубы происходят из плакоидной чешуи, многорядны, без дифферренцировки (гомодонтная), многократно выпадают (полифиодонтизм)

   • Слюнных желез нет

   • Язык представлен складкой слизистой без мышц

3. Земноводные

   • Ротовая полость окружена неподвижными губами

   • Крыша ротовой полости – основание мозгового черепа (первичное твердое небо)

   • Хоаны открываются в ротовую полость

   • Зубная система гомодонтная, полифиодонтизм

   • Слюнные железы (только слизь)

   • Язык с мышцами

4. Пресмыкающиеся

   • Ротовая полость окружена неподвижными губами

   • Объем ротовой полости увеличивается

   • Частично разделяется ротовая и носовая полости складками, но не полностью

   • Один ряд зубов, гомодонтная зубная система, полифиодонтизм

   • Слюнные железы (ферменты и яды)

   • Язык с мышцами, раздвоен

5. Млекопитающие

   • Ротовая полость окружена подвижными губами из-за вскармливания молоком

   • Полное сращение этих складок и образование вторичного твердого неба

   • Хоаны открываются в носоглотку

   • Зубы дифференцированны (гетеродонтная зубная система), однорядны, только два поколения зубов – молочные и постоянные (дифиодонтизм)

   • Слюнные железы (ферменты)

   • Язык с мышцами, не раздвоен

Первая жаберная щель глотки преобразуется в евстахиеву трубу, барабанную полость и наружный слуховой проход у наземных хордовых

Средняя и задняя кишка (то, что ты выделила в моей методичке карандашом):

1. Ланцетник

   • Кишка не дифференцирована

   • В средней части есть зачаток печени – печеночный вырост

2. Рыбы

   • Глотка  пищевод (короткий)  слабое отграничение  желудок  тонкая кишка  толстая кишка  анус

   • Хорошо развита печень, есть желчный пузырь

   • Поджелудочная железа

3. Земноводные

   • Разница от рыб лишь в том, что всё завершается клоакой, а не анусом

4. Пресмыкающиеся

   • Возникновение слепой кишки

5. Млекопитающие

   • Больший размер слепой кишки

   • Заканчивается всё анусом

Модусы эволюции пищеварительной системы

1. Усиление главной функции

   • Появление и развитие органов активного захвата пищи (челюсти, зубы, язык)

   • Дифференцировка зубов

   • Развитие пищеварительных желез

2. Смеша функции: висцеральные дуги, выполняющие функцию опоры для жабр, участвуют в образовании челюстей и слуховых косточек

3. Разделение органов и функций

   • Разделение первичной ротовой полости на пищеварительный и дыхательный отделы

   • Разделение гомодонтной зубно системы на гетеродонтную

4. Расширение функций

   • Защитная (лимфоидная ткань)

   • Регуляторная (поджелудочная железа)

   • Участие в образовании слуховых косточек

   • Артикуляция, развитие речи

5. Полимеризация

   • Увеличение количества отелов кишечной трубки

   • Увеличение числа слюнных желез

6. Субституция: смена молочных зубов на постоянные

7. Олигомеризация: сокращение зубных рядов и количества зубов

Онтофилогенетические пороки пищеварительной системы:

1. Адентия – отсутствие зубов

2. Гомодонтная зубная система

3. Сверхкомплектные зубы

4. Диастемы (щель между зубами)

5. Тремы (щели между всеми зубами)

6. Отсутствие зубов мудрости

7. Отсутствие вторичного неба (нарушение пролиферации)

8. Расщелина твердого неба и верхней губы (нарушение пролиферации и адгезии)

9. Латеральные шейные кисты

10. Латеральные шейные свищи (нарушение пролиферации)

11. Гипоплазия всех отделов пищеварительного тракта

12. Эктопия тканей поджелудочной и печени в стенку кишечной трубки (нарушение гетеротопии)

13. Раздвоенность конца языка (нарушение пролиферации и адгезии)

14. Персистирование клоаки – объединение мочеполовых путей и прямой кишки (нарушение редукции эмбриональных структур)

Дыхательная система

1. Ланцетник

   • Жабр нет, но есть жаберные щели в глотке, спрятанные под кожей

2. Рыбы

   • Жабры - тонкие складки слизистой оболочки глотки, лежащие на жаберных дугах, снабжаемые венозной кровью через жаберные артерии и распадающиеся здесь на капилляры

   • Позади последней жаберной дуги у кистеперых рыб за счет выпячивания вентральной стороны глотки формируется парное образование — плавательный пузырь, который выполняет в первую очередь гидростатические функции, уравновешивая тело рыбы в толще воды

3. Земноводные

   • В личиночном состоянии функционируют жабры, а во взрослом — органами дыхания становятся легкие

   • В связи с отсутствием грудной клетки и диафрагмы воздух в них попадает из ротовой полости за счет глотательных движений

   • Легкие начинаются непосредственно от гортани, мешотчатые

4. Пресмыкающиеся

   • Мелкоячеистые легкие, содержащие многочисленные внутренние перегородки и обладающие большой дыхательной поверхностью

   • Нижние дыхательные пути - гортань, трахею и бронхи

   • Впервые появляется диафрагма, которая в дыхании принимает скорее пассивное участие, так как она либо лишена мышечных элементов

   • Механизм дыхания основан на сокращении межреберных мышц, приводящих в движение грудную клетку

5. Млекопитающие

   • Дыхательные пути отделены от пищеварительной системы и перекрещиваются с ней только в глотке

   • Легкие альвеолярные

   • Основной мышцей, изменяющей объем грудной полости, становится диафрагма.

Модусы:

1. Усиление главной функции

   • Увеличение дыхательной поверхности за счет увеличения количества перегородок к в легких, а затем появления многочисленных альвеол

   • Активное участие диафрагмы в дыхательных движениях

2. Разделение функций: отделение носовой полости от ротовой

3. Интенсификация функции: увеличение дыхательной поверхности за счет большего числа альвеол и отделов воздухоносных путей

4. Расширение функций: появление голосового аппарата в гортани, способствующие речи

Онтофилогенетические пороки дыхательной системы:

1. Эзофаготрахеальные свищи – отражает первоначальное единство дыхательной и пищеварительной систем

2. Бронхолегочные кисты – округлые полости в легких, отграниченные от окружающей ткани примитивно построенной стенкой недифференцированного бронха

3. Кистозная гипоплазия – недоразвитие легкого, появление многочисленных полостей из-за укрупнения бронхов

4. Гипоплазия диафрагмы – недоразвитие диафрагмы, дефекты в куполе

5. Аплазия легких – отсутствие органа

Вопрос 43. Филогенез кровеносной системы хордовых животных. Онтофилогенетические пороки сердца и кровеносных сосудов. Примеры.

Кровеносная система в основном имеет мезодермальное происхождение

1. Ланцетник

   • Замкнутая, один круг кровообращения

   • Функцию сердца выполняет пульсирующая брюшная аорта

   • От брюшной аорты с венозной кровью отходят 100-150 пар жаберных артерий

2. Рыбы

   • Появление двухкамерного сердца (венозный синус, предсердие, желудочек, артериальный синус)

   • Дифференцировка сосудов, отходящих от сердца, преобразование жаберных дуг

3. Земноводные

   • Преобразование жаберных артерий

   • Появление второго круга кровообращения

   • Трехкамерное сердце с неполным смешением крови в желудочке из-за мышечных перекладин

   • Только голова получает практически артериальную кровь

   • К венам малого круга кровообращения относят кожные и легочные вены из-за кожного дыхания

4. Пресмыкающиеся

   • Сердце трехкамерное с неполной перегородкой

   • Артериальной кровью снабжаются голова и передние конечности

   • Кожа не участвует в дыхании и её сосуды относятся к большому кругу кровообращения

5. Млекопитающие

   • Сердце четырехкамерное с полной перегородкой  полное разделение венозного и артериального кровотоков  повышение обмена веществ и появление теплокровности

   • Интересный факт: наша перегородка не является доразвитием перегородки пресмыкающихся, так как наша перегородка формируется иначе и из другого материала, так что наше сердце формируется на базе трехкамерного, а перегородка – это новообразование (подробнее в методичке про это)

Преобразование жаберных артериальных дуг позвоночных.

I. Исходное положение у зародыша: 1-6 артериальные дуги, 7- брюшная аорта, 8- спинная аорта

II – VII. Артериальная система: 

• II. Рыб двоякодышащих (3 – 6 –приносящие и выносящие жаберные артерии, 9 – легочная артерия)

• III. Хвостатых амфибий: 4 – дуга аорты, 6 – боталлов проток, 7 – брюшная аорта, 10 – сонные артерии

• IV. Бесхвостых амфибий

• V. Рептилий: 4₁ -правая дуга аорты, 4 – левая дуга аорты

• VI. Птиц

• VII. Млекопитающих

Основные этапы эволюции жаберных артериальных дуг позвоночных животных:

1. У зародышей рыб артериальные жаберные дуги сначала представлены обычными сосудами, напрямую соединяющими брюшную аорту со спинной. Когда прорываются жаберные щели и начинают функционировать жабры, нарушается непрерывность дуг и формируется капиллярная сеть.

2. У земноводных первые две пары артериальных дуг редуцируются, а четыре пары (3, 4, 5, 6) функционируют как приносящие и выносящие жаберные артерии.

3. У наземных позвоночных редуцируются первая, вторая и пятая пары дуг. Третья пара жаберных дуг превращается в начальную часть сонных артерий. За счёт четвёртой пары развиваются главные сосуды большого круга — дуги аорты. У земноводных и пресмыкающихся развиваются две дуги аорты, у птиц — только правая, у млекопитающих — только левая дуга.

4. За счёт шестой пары артериальных дуг у наземных позвоночных развивается главный сосуд малого круга — лёгочные артерии. До конца эмбриональной жизни они остаются связанными с аортой боталловым протоком. У хвостатых амфибий и некоторых рептилий боталлов проток сохраняется и во взрослом состоянии.

У большинства позвоночных одна из передних дуг изменила свою функцию — превратилась в челюсти!!!

(Из методички) Иллюстрация:

Смены функций: преобразование 3—й пары дуг в сонные артерии; 4-й – в дуги аорты; 6-й – в легочные артерии; редуцированная правая дуга аорты у млекопитающих формирует плечеголовной ствол справа

Олигомеризации: редукция 1, 2 и 5 дуг

Субституции: у земноводных задние кардиальные вены функционально замещаются задней полой веной (при этом происходит ослабление функции задних кардиальных вен, которые превращаются в нижнюю полую вену)

Модусы:

1. Усиление главной функции: за счет увеличения массы сердца и количества камер

2. Интенсификация главной функции: основу составляет увеличение числа однородных структур

3. Гетеротопия сердца: перемещение органа из места закладки в место функционирования

4. Полимеризация: увеличение числа камер в сердце

5. Олигомеризация: сокращение числа артериальных жаберных дуг

Онтофилогенетические пороки кровеносной системы (это из методички):

1. Двух- или трехкамерное сердце (гипоплазия)

2. Дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки (нарушение пролиферации)

3. Персистирование первичного эмбрионального ствола (нарушение редукции эмбриональных структур)

4. Двойная дуга аорты («Аортальное кольцо») (нарушение редукции эмбриональных структур)

5. Персистирование боталлова протока (нарушение редукции эмбриональных структур)

6. Транспозиция магистральных сосудов (нарушение дифференцировки первичного эмбрионального ствола)

7. Персистирование двух верхних полых вен – не совместимо с жизнью

8. Шейная эктопия сердца (нарушение гетеротопии) – сопровождается другими нарушениями: персистированием общего эмбрионального ствола, двух дуг аорты, гипоплазией легких

То, что писали мы:

Онтофилогенетические пороки развития сердца и кровеносных сосудов:

• Врожденные пороки сердца могут быть связаны с незаращением предсердной перегородки в области овальной ямки, которая у эмбриона является отверстием.

• В процессе формирования сердце проходит этапы двухкамерного, трехкамерного, трехкамерного с неполной межжелудочковой перегородкой и четырехкамерного сердца. В связи с этим у человека встречается патология — двухкамерное сердце. Она связана с остановкой развития сердца на этапе двух камер (гетерохрония). От сердца отходит только один сосуд — артериальный ствол.

• У человека встречаются аномалии развития сердца, связанные его неправильным расположением. Например, эктопия сердца (гетеротопия) — расположение сердца вне грудной полости; декстрокардия (гетеротопия) - расположение сердца справа; шейная эктопия сердца – не совместим с жизнью; дефекты сердечных клапанов (митрального, трёхстворчатого)

Пороки, связанные с нарушением развития артериальных дуг и сосудистой системы:

• Правая дуга аорты - самая частая аномалия дуг. При развитии происходит редукция левой дуги четвертой пары.

• Аортальное кольцо — сохраняется и правая и левая дуги четвертой пары (персистирование). Они сдавливают пищевод и трахею, которые располагаются между ними (гетерохрония).

• Транспозиция сосудов (нарушение дифференцировки первичного эмбрионального ствола). Патология связана с нарушением расположения сосудов: дуга аорты отходит от правого желудочка, легочные артерии - от левого (гетеротопия).

• Открытый артериальный, или боталлов проток (персистирование). Сохраняется комиссура, связывающая четвертую и шестую пары артериальных дуг (левую дугу и легочную артерию). В результате увеличивается кровоток в легких, развивается застой в лёгких и сердечная недостаточность (гетерохрония).

• Открытый сонный проток. Сохраняется комиссура между третьей и четвертой парами артериальных дуг (сонной артерией и дугой аорты). В результате увеличивается кровоток в мозге (гетерохрония).

• На определенной стадии развития у эмбриона имеется один общий артериальный ствол, который затем разделяется спиральной перегородкой на аорту и легочный ствол. Если перегородка не развивается, то этот общий ствол сохраняется, что приводит к смешению артериальной и венозной крови. Такие уродства приводят к смерти.

• Стеноз аорты или лёгочного ствола (Тетрада Фалло)

Тетрада Фалло — это врождённый порок сердца, который объединяет в себе группу анатомических аномалий, приводящих к серьёзным сердечно-сосудистым нарушениям.

Заболевание включает четыре патологии:

• Стеноз легочной артерии. Сужается легочная артерия, затрудняется нормальный кровоток от сердца к лёгким.

• Врождённый дефект межжелудочковой перегородки. Между сердечными желудочками есть отверстие, которое способствует смешиванию кислородной и деоксигенированной крови.

• Декстрапозиция аорты. Аорта смещается вправо и может захватывать кровь из обоих желудочков, что усугубляет кислородное голодание.

• Гипертрофирование правого желудочка. Увеличение мышечной массы, вызванное усиленной работой над перекачиванием крови через суженную легочную артерию.

Вопрос 46. Онтофилогенетические врожденные пороки систем органов человека. Классификация. Примеры.

Врожденные пороки развития – морфологические дефекты органа или его части, возникающие до рождения, приводящие к нарушению функции органа.

Аномалии развития не приводят к нарушению функции органа.

• Наследственные – обусловлены мутациями: генными, хромосомными и геномными.

• Экзогенные – вызываются тератогенными факторами: лекарства, пищевые добавки, вирусы, излучение – нарушают развитие тканей и органов

• Мультифакторные – развиваются под влиянием экзогенных и генетических факторов

Врожденные пороки развития от стадии формирования:

• Гаметопатии – нарушения в половых клетках. Возникают из-за мутаций в половых клетках родителей и являются причиной хромосомных и генных болезней.

• Бластопатии – нарушения процессов дробления в первые 15 суток после оплодотворения. Принцип «все или ничего», двойниковые уродства, мозаичные синдромы, сиреномелия, тератомы

• Эмбриопатии – с 15 суток до 8 недели. Составляют основу врожденных пороков (врожденные пороки сердца, ЦНС, органов пищеварения, пороки развития почек)

• Фетопатии – с 9 недели, отклонения общего типа, а не морфологические нарушения: снижение массы тела, задержка интеллектуального развития, различные функциональные нарушения

Врожденные пороки по степени тяжести:

• Умеренно тяжелые – не требуют лечения, не ухудшающие уровень жизни и не угрожающие жизни

• Тяжелые – требуют немедленного лечения для сохранения жизни

• Летальные – угрожают жизни

Врожденные пороки по распространенности в организме:

• Локальные – в 1 органе

• Системные – в 1 системе

• Множественные – в органах более чем 1 системы

Врожденные пороки по проявлению:

• Отсутствие органа или его части (агенезия, аплазия)

• Недоразвитие органа (гипоплазия), избыточное или неполное развитие части органа (гипергенезия, гипогенезия)

• Изменение формы органов

• Изменение расположение органа (гетеротопия, эктопия)

По клеточным механизмам, которые преимущественно нарушены при врожденном пороке развития, можно выделить пороки, возникшие в результате нарушения размножения клеток, миграции клеток или органов, сортировки клеток, дифференцировки, а также гибели клеток.

Нарушение клеточных механизмов может привести к малым или большим размерам органа, изменению положения органа, недостаточному или избыточному удалению тканей.

Врожденные пороки по филогенетической значимости:

• Филогенетические – пороки, которые по виду напоминают органы животных типа Хордовые.

Атавистические – формирование у высокорганизованных животных признаков, которые при нормальных условиях у них не встречаются, но присутствуют у предков. Они снижают жизнеспособность и проявляются морфологически.

(причиной атавистических пороков могут быть мутации регуляторных генов, отвечающих за данный признак у предков)

По механизмам формирования различают:

• Недоразвитие органа после рекапитуляции: 2, 3 камерное сердце, гипоплазия диафрагмы, расщелина твердого неба

• Сохранение эмбриональных структур предковых форм: персистирование боталлова протока, правая дуга аорты, щитоязычный канал

• Нарушение перемещения органов в онтогенезе: тазовое расположение почек, крипторхизм

• Развитие структур предковых форм до функционирующего состояния: полимастия, добавочные ребра в шейном и поясничном отделе

Аллогенные пороки – врожденные пороки, в основе которых генетические дефекты. Они встречаются одновременно у ряда родственных организмов и являются выражением закона гомологических рядов. (альбинизм, ахондроплазия, гемофилия, синдром Дауна)

• Нефилогенетические – врожденные пороки, которые не имеют аналогов у предковых и современных Хордовых. Пример: двойниковые уродства, эмбриональные опухоли, которые появляются в результате нарушения эмбриогенеза, не отражая филогенетических закономерностей.

Вопрос 47. Демографические показатели популяционного здоровья человека и влияние на них факторов среды. Типы общественного здоровья.

Общественное здоровье – здоровье людей, проживающих на определенной территории, обусловленное влиянием разнообразных факторов окружающей природной и антропогенной среды и уровнем развития медицинской помощи.

Общественное здоровье обладает динамическими тенденциями, структурой, спецификой и территориальной организацией.

Качество общественного здоровья оценивается по ряду признаков:

1) Демографические показатели

2) Заболеваемость

3) Физическое развитие отдельных групп населения

4) Группы здоровья

5) Инвалидность

Для заметки: Группы здоровья:

1- я группа (здоровые) — это лица, которые не имеют жалоб, хронических заболеваний в анамнезе, функциональных отклонений и органических изменений;

2- я группа (практически здоровые) — лица, у которых имеются хронические заболевания в стадии стойкой ремиссии, функциональные изменения в органах и системах, не влияющие на их деятельность и трудоспособность;

3- я группа — больные хроническими заболеваниями в стадии компенсации, субкомпенсации или декомпенсации.

Демографические показатели здоровья людей:

• Рождаемость

• Смертность (младенческая, материнская, общая)

• Численность и структура населения

• Возрастной состав и средняя продолжительность жизни

• Естественный прирост населения

Факторы, влияющие на демографические показатели:

1) Биолого-социальные факторы – фертильность и демографическое поведение человека

2) Экономические факторы – миграционные процессы, уровень дохода населения, государственная поддержка материнства

3) Социальные факторы – социальные программы государства, уровень образования, религиозные традиции, культурные и психологические установки

4) Политические факторы – уровень развития страны, военные конфликты

5) Экологические факторы – уровень загрязненности окружающей среды, природно-климатические условия

Типы общественного здоровья:

1) Примитивный – простое выживание популяции под постоянной угрозой насильственной смерти. Этот тип характерен для людей, живших в условиях присваивающей экономики (охотники, собиратели, рыболовы)

- высокая детская смертность

- низкая продолжительность жизни (20-22)

Основные причины смертности – травматизм и голод.

Основные болезни: деформирующие и воспалительные заболевания костной системы, паразитарные болезни. 

2) Постпримитивный - это сравнительно короткая жизнь большинства населения с высокой вероятностью преждевременной смерти от периодически возникающих эпидемий острозаразных болезней и неблагоприятного течения соматических заболеваний.

- высокая детская смертность

- низкая продолжительность жизни (до 35 лет)

- снизилась смертность от травм, но появилась смертность от инфекционных заболеваний.

Переход к постпримитивному типу связан с неолитической революцией – переход от присваивающего хозяйства к производящему. Развитие земледелия и животноводства резко повлияло на бытовой уклад и характер заболеваемости земледельческо-животноводческих общин.

Болезни: инфекционные и паразитарные заболевания у животноводов, авитаминозы у растениеводов, появление эндемических болезней.

Небольшая информативная сводка:

Человек расселился по всей поверхности Земли и в процессе своей жизнедеятельности начал вступать в различные формы взаимодействия со всеми видами животного мира: охота, употребление в пищу, одомашнивание, хозяйственное использование, пребывание на одной территории и т.п. В результате он заражался всеми болезнями животных(зоонозами), к которым он сам оказался восприимчивым. При этом одни болезни оставались болезнями зоонозной природы, а другие, более или менее значительно видоизменяясь, превращались в новые болезни людей. Так образовались, например, оспа человека из коровьей оспы, сыпной тиф человека из крысиного риккетсиоза, возвратный тиф из клещевого спирохетоза грызунов и т.д.

В поселках первых земледельцев уже существовали инфекции дыхательных путей, кишечные инфекции и инвазии. Жизнь в поселках привела к ухудшению санитарного состояния населения, так как вокруг поселений стали скапливаться отбросы, нечистоты, происходило фекальное загрязнение почвы и водоемов, что приводило к распространению возбудителей инфекций и инвазий. Хранилища зерна в поселках и свалки становились объектами, привлекающими диких животных– хранителей и переносчиков многих природно-очаговых инфекций.

При вырубке лесов для земледелия в открытых водоемах складывались условия, оптимальные для выплода комаров. Это приводило к заражению людей малярией

Строя свои жилища, люди, часто сами того не подозревая, создавали биотопы для существования многих видов переносчиков болезней. Так, в стенах глинобитных домов мог обитать триатомовый клещ– переносчик болезни Шагаса(американского трипаносомоза), москиты – переносчики висцерального и кожного лейшманиозов, клещи – переносчики клещевой возвратной лихорадки.

3) Квазимодерный тип – (близкий к современному типу большинства развитых стран) – достаточно продолжительная жизнь большинства населения при преждевременной повышенной смертности в молодом и допенсионном возрасте от сердечно-сосудистых заболеваний, онкологий, несчастных случаев

- появился в результате технической революции

- средняя продолжительность жизни 60-65 лет

4) Модерный тип – (современный тип здоровья в экономически развитых странах) – продолжительная жизнь большинства населения с эффективной работоспособностью и здоровой старостью.

- в странах с развитой экономикой сформировался в середине 20 века

- продолжительность жизни больше 70 лет

- основные причины смерти: сердечно-сосудистые, онкологические заболевания, смертность от которых благодаря медицине сдвинута в пожилой возраст

5) Постмодерный тип – появится в постиндустриальных странах, где будет резкое снижение всех видов заболеваний, успешное лечение неизлечимых недугов и радостная жизнь всей популяции.

На Земле сейчас доминируют два типа общественного здоровья– квазимодерный и модерный, при наличии зачатков постмодерного типа и остатка элементов примитивного и постпримитивного типов популяционного здоровья.

(В качестве дополнения) выделяют географические подтипы популяционного здоровья:

1. Арктический (высокоширотный) – заболевания в основном вызваны физическими факторами: низкой температурой, высокой влажностью, ветром, обморожением. Часты простуды, нарушения сердечно-сосудистой системы во время магнитных бурь. Гипоксия. Короткие ноги. Полнота, нос и подбородок уменьшены.

2. Таежно-лесной.

3. Аридный (пустыни и полупустыни) – малая масса тела, поверхность испарения велика.

4. Субтропический.

5. Тропический. Биологические факторы - инфекционные и инвазионные заболевания, ядовитые растения, животные, заболевания сердечно-сосудистой системы.

6. Горный. Мощная грудная клетка, усилен эритропоэз. Большая детская смертность. Онкологические заболевания и заболевания сердечно-сосудистой системы.

Вопрос 48. Механизмы и виды адаптации человека. Адаптивные экологические типы человека и их роль в формировании этнических групп.

Адаптация человека – процесс приспособления организма человека к меняющимся условиям среды

Виды адаптации человека:

1. Биологическая адаптация — эволюционно возникшее приспособление организма к условиям среды, выражающееся в изменении внешних и внутренних особенностей.

   • Генотипические адаптации — стойкие приспособления, которые являются результатом взаимодействия наследственной изменчивости и естественного отбора в ряду поколений. При этом в организме происходят глубокие морфофизиологические сдвиги, которые передаются по наследству.

   • Фенотипические адаптации — временные, обратимые и ненаследуемые изменения организма в ходе индивидуальной жизни, которые уменьшают влияние неблагоприятных изменений внешней среды.

   • Мне кажется, сюда можно ещё отнести реакции иммунного ответа в биологическую адаптацию

2. Социальная адаптация — процесс приспособления индивида к условиям социальной среды, включающий освоение социальных норм, ролей, ценностей и правил поведения, принятых в обществе или конкретной социальной группе

   • Адаптация к новой среде — освоение общественных условий в новом городе, стране, изучение нового языка.

   • Адаптация к новым ролям и статусам — например, принятие роли родителя или адаптация на новой должности. (Сюда же можно сказать про профессиональную адаптацию)

   • Адаптация к изменениям в социальной структуре — приспособление к новым условиям и правилам жизни, например, при изменении политического режима или экономической системы.

   • Адаптация к новой культуре – освоение норм и ценностей новой культурной среды

3. Психологическая адаптация — сложный многоуровневый процесс, при котором личность приспосабливается к новым условиям существования через систему психических механизмов.

   • Она включает в себя три основных компонента:

1. Изменение способа восприятия ситуации

2. Корректировку действий

3. Управление чувствами

• Успешная психологическая адаптация влияет на уровень стрессоустойчивости, продуктивность и общее качество жизни человека

Про механизмы, на мой взгляд, можно говорить следующее:

1. Биологические механизмы (в общем как механизмы наследственной и ненаследственной изменчивости)

• Фенотипическая адаптация. Организм непосредственно реагирует на новую среду, что выражается в компенсаторных физиологических изменениях.

• Генотипическая адаптация. Происходят глубокие морфофизиологические сдвиги, которые передаются по наследству и закрепляются в генотипе.

• Формирование «вегетативной памяти». При однократном воздействии стресс-фактора в организме формируется связь между системами, что обеспечивает дозированную ответную реакцию при повторном воздействии

Социальные механизмы

• Социальная деятельность. В её процессе человек включается в новую систему социальных отношений, норм и ценностей, приобретает новые социальные статусы и роли.

• Социальное общение. При контакте с другими индивидами и социальными группами человек направляет и расширяет круг усвоения социальных ценностей.

• Социальное самосознание. Формируется и осмысляется своя социальная принадлежность и роль