III.Производные липдов.

Это весьма гетерогенная группа соединений. Из сходство ограничивается лишь плохой растворимостью в воде. Наиболее важные представители этой группы: стероиды, каратиноиды и родственные им витамины липидной природы.

1.Стероиды.Они обнаружены во всех организмах, где они выполняют различные функции. У человека они играют роль половых гормонов, эмульгирующих агентов при переваривании липидов, участвуют в транспорте липидов через мембраны. В плазме крови выступают как противовоспалительные агенты и в качестве регуляторов некоторых метаболических процессов. Все стероиды обладают сходной структурой, в основе которой лежит пергидроциклопентанофенантрен. Разнообразие структур стероидов обусловлено разной степенью ненасыщенности и наличием нескольких группировок в разных положениях циклов.

12

13

14

10

9

17

1

11

8

2

15

16

5

7

3

6

4

Пергидроциклопентанофенантрен

Наличие углеводородной боковой цепи (С₈ - С₁₀) в 17-м положении и гидроксильной группы в положении 3, характерно для большой группы стероидов, называемых стеринами. Наиболее важным и распространенным из них является холестерин. Он входит как структурный компонент в клеточные мембраны, однако, концентрация его в мембранах варьирует (О - 40% суммарного содержания липидов мембран). Холестерин (вследствие содержания консолидированной структуры, обладающей меньшей гибкость, чем протяженная углеводородная цепь) придает мембране большую жесткость (прочность). Холестерин является также первичным метаболическим предшественником других важных стероидов, в том числе желчных кислот и половых гормонов. В некоторых тканях холестерин - предшественник витамина Д. Половые стероидные гормоны: мужской - тестостерон (обуславливает все половые признаки) и жеЖКие: эстрадиол и прожестерон (в основном ответственны за регуляцию менструального цикла).

CH₂

CH_{2 |}

CH – (CH₂)₃ – CH – (CH3)₂

CH₃

HO

Холестерин

Впервые выделен из камней желчного пузыря, отсюда и название (chole - желчь, steros - твердый).

2.Каротиноиды. Каротиноиды делят на две группы: каротины и ксантофиллы. Обе группы включают нерастворимые в воде пигменты, широко распространенные в природе, больше всего их содержится в растениях и водорослях. Каротины представляют собой чисто углеводородные соединения, тогда как ксантофиллы содержат кислородные группы. Каротины более широко распространены в природе. Наиболее распространен бета - каротин. Это С₄₀ углеводород с сильно разветвленной структурой и ненасыщенными связями, на обоих концах углеводородной цепи находятся идентичные замещенные циклы. Все остальные каротиноиды, в сущности, можно рассматривать как варианты этой структуры. При ферментативном расщеплении бета - каротина симметричным образом образуется две молекулы vit A. В сетчатке глаза восстановленная спиртовая форма витамина А (ретинол) с помощью фермента превращается в окисленную альдегидную форму (ретиналь), который образует комплекс с различными ретинальсвязывающими белками (опсинами). Такой комплекс представляет собой первичный рецептор света в светочувствительных клетках, которые затем передают информацию клеткам нервной системы. Есть два вида светочувствительных клеток:

1.Палочки - воспринимают слабый свет и нечувствительны к цвету.

2.Колбочки - воспринимают яркий свет и ответственны за формирование цветного изображения.

Оказалось, что в палочках находится только один оксин (родопсин). В колбочках присутствуют, по крайней мере, 3-и вида оксинов. Они образуют комплексы с ретиналем с образованием рецепторов, чувствительных к голубому, красному и зеленому цветам. Сочетание этих цветов дает различные оттенки. Всего же человеческий глаз способен различить 256.000 оттенков. Установлено, что ретиналь ковалентно связывается с опсином, образуя родопсин-ретинальный комплекс. При этом связывается цис-форма ретиналя, которая через множество промежуточных стадий переходит в транс - изомер. При этом одна или несколько промежуточных форм затем участвуют в генерации очень небольших электрических потенциалов, активирующих нервную систему. Цикл превращений светочувствительного пигмента при зрительном восприятии завершается регенерацией цис - ретиналя.

Витамины липидной природы.

3.Витамин Д. Требуется для нормального метаболизма кальция и фосфора, необходимых для роста здоровых костей и зубов. Его недостаток вызывает рахит - болезнь, при которой кости становятся мягкими и пластичными, что приводит к их деформации. Витамин Д образуется из стеринового предшественника при УФ - облучении. Одним из важных предшественников является 7 - дигидрохолестерин, который сам получается ферментативным путем из холестерина. Из него и получается витамин Д₃. Существует несколько форм vit Д. Фора Д₃ (холикальцеферол) присутствует в молоке, масле, печени рыб, которые и являются основным экзогенным источником этого витамина. Витамин Д₃ может синтезироваться в коже, при условии получения нормальной порции солнечного света. И эндогенный и экзогенный vit Д₃ переносится плазмой в печень и почки, где превращается в еще более активные гидроксилированные производные. Основной активной формой в организме является 1,25 - дигидроксипроизводное.

4.Витамин Е. Основная структура витамина Е (а их существует несколько форм) называется токоферолом. Наиболее активной формой витамина Е является альфа - токоферол. У крыс vit Е необходим для репродукции (для людей это пока не доказано). У некоторых животных недостаток vit Е приводит к мышечной дистрофии. Vit Е обычно добавляют при переработке пищи, поскольку он, обладая свойствами антиоксиданта предотвращает порчу пищевых продуктов вследствие их окисления. В живых клетках vit Е также выполняет роль антиоксиданта, наряду с витамином С и глютатионом.

5.Витамин К. Его недостаток приводит к замедлению свертывания крови. В основе его структуры лежит бициклическая нафтохиноновая система, к которой присоединена длинная углеводородная цепь. Он может поступать с пищей (свежие овощи, сыр), а может стимулироваться бактериями ЖКТ. Его свертывающий эффект определяется участием в синтезе протромбина, который затем переходит в тромбин.

Биомембраны.

Биомембраны ограничивают клетку и многие органеллы внутри клетки. Это очень активные биологические системы, отвечающие за такие процессы, как селективный транспорт веществ внутрь и наружу клетки и субклеточных компартментов (образований), связывание гормонов и других регуляторных молекул, реакции, катализируемые ферментами, передача электрических импульсов и даже синтез АТФ. Мембраны различаются между собой, и разным типам мембран присущи различные виды функциональной активности. Например, за биосинтез АТФ отвечает только внутренняя митохондриальная мембрана.

Химический состав: Мембраны состоят их липидных и белковых молекул. Относительное их количество существенно отличается для разных мембран, варьируя от 20% белка + 80% липидов до 75% белка + 25% липидов. Углеводы в форме гликопротеидов и гликолипидов составляют 0,5 – 10% вещества мембраны.

Липидный двойной слой. Липиды биомембран расположены двумя слоями. Каждый монослой состоит из сложных липидов (и иногда холестерина), расположенных таким образом, что неполярные гидрофобные хвосты молекул находятся в тесном контакте друг с другом; в таком же контакте - полярные гидрофильные элементы. Все эти взаимодействия носят исключительно нековалентный характер. Два монослоя совмещаются, ориентируясь “хвост” к “хвосту” так, что образуется структура двойного слоя, имеющего неполярную внутреннюю часть и две полярные поверхности. Толщина каждого бислоя ≈ 3,5 - 4,0 нм. Липидный состав монослоев отличается. Например, цереброзиды и ганглиозиды обычно располагаются во внешнем монослое клеточной мембраны. Степень такого различия липидного состава монослоев различна для разных мембран и может меняться по мере участия клетки в разных процессах и по мере ее старения. Липидные молекулы могут переходить из одного монослоя в другой. Подвижность (жесткость) и текучесть липидного бислоя определяется типом и длиной углеводородных группировок, входящих в состав ЖК и сфингозинов, а также содержанием холестерина. Повышенная жесткость определяется увеличенным соотношением насыщенных и ненасыщенных цепей и повышенным содержанием холестерина. Физические свойства мембран зависит также от типа и расположения белков, связанных с липидным бислоем.

Мембранные белки. В общую структуру мембраны включены белки, присоединенные к липидному бислою одним из двух способов:

1.связаны с гидрофильной поверхностью бислоя - (поверхностные мембранные белки);

2.погруженные в гидрофобную зону бислоя липидов - (интегральные мембранные белки).

Каждая мембрана содержит оба вида белков, однако, разным типам мембран присуще различные соотношения этих белков. Поверхностные белки своими полярными боковыми группами аминокислотных остатков, расположенных на поверхности белковой молекулы, связаны нековалентными связями с гидрофильной поверхностью липидного бислоя. Интегральные белки различают по степени погруженности в гидрофобную область бислоя. С обеих сторон мембраны некоторые белки могут лишь не очень глубоко проникать внутрь двойного слоя, достигая примерно половины слоя, а другие белки как бы прошивают своей структурой двойной слой. Белки, также как и липиды, могут менять свое местоположение в мембране. Это движение может быть направлено вдоль монослоя, может быть вращательным в пределах монослоя или даже бислоя, может быть направлено от одной поверхности бислоя к другой. Белки могут претерпевать изменения своей конформации, что, возможно, влияет на конформацию соседних белков.

Функции белков мембран: Все мембранные белки (и поверхностные и интегральные) можно разделить на 2 большие группы на основании их роли в составе мембран:

1. структурные белки;

2. динамические белки.

Структурные белки помогают поддерживать структуру всей мембраны. Часто белки этого типа имеют удлиненную форму и располагаются на гидрофильной поверхности липидного слоя, выступая в роли молекулярного бандажа. Динамическими называются белки, которые непосредственно участвуют в клеточных процессах, происходящих на мембране. Во всех типах клеток обычно выделяют три класса таких белков:

1.транспортные белки (участвуют в транспорте соединений внутрь и наружу клеток;

2.каталитические белки (играют роль ферментов в реакцииях, происходящих на мембране);

3.белки - рецепторы (специфически связывают определенные соединения - гормоны, токсины, нейромедиаторы на наружной стороне мембраны, что служит сигналом для изменения химических процессов в мембране или внутри клетки).

Мембранный транспорт.

Перенос (транспорт) соединений внутрь или наружу клетки, а также их транспорт между цитоплазмой и различными субклеточными органеллами (митохондриями, ядром и т.д.) определяется мембранами. Транспортные свойства мембраны определяет ее полупроницаемость - некоторые соединения могут проникать через нее, а другие нет. В зависимости от конкретного соединения и вида мембраны имеет место либо пассивный, либо активный транспорт.

1.Пассивный транспорт - это транспорт по градиенту концентрации без затрат энергии клеткой. Такой транспорт иногда называют диффузией. Различают простую и облегченную диффузию.

Простая диффузия происходит без какого-либо взаимодействия с мембранным белком. Перенос вещества через липидные бислои осуществляется через поры в мембране, образованные разрывами в бислое, или через каналы, образуемые мембранными белками. Так переносятся, например, вода, некоторые органические ионы и некоторые соединения типа липидов. В облегченной диффузии участвуют молекулы носителя, обычно мембранного белка. Такой процесс обычно начинается со связывания переносимого соединения с транспортным белком. Транспортный белок сближается с противоположной стороной мембраны, освобождает это соединение, принимает исходное состояние и вновь готов осуществлять свои функции. Другой вариант переноса: белок не способен переходить через бислой, а связавшееся соединение само переходит от одного белка к другому до тех пор, пока не окажется на противоположной стороне мембраны и не освобождается там.

2.Активный транспорт - это тот случай, когда перенос требует затраты энергии клеткой. Используется и энергия АТФ и другие источники энергии. При этом необходимо и участие мембранных белков, причем транспортная система может оказаться мультимолекулярной. Энергия может затрачиваться на любом из этапов переноса. В некоторых случаях один из этапов может стимулироваться гормоном.

Одна из наиболее важных систем - К⁺, Na⁺ - насос. Насос представляет собой единственный белок, называемый Na⁺, К⁺ - АТФаза. Молекула этого белка пронизывает всю мембрану и представляет собой олигомер с молекулярной массой 250.000. механизм действия включает несколько стадий:

1.молекула АТФ из цитоплазмы связывается с активным центром на одной из субъединец АТФазы. Связывание АТФ сопровождается связыванием 3 Na⁺ из цитоплазмы.

2.Фосфорирование АТФазы (за счет АТФ) вызывает конформационный переход в структуре белка, приводящий к переориентации его таким образом, что связанный Na⁺ выводится через канал, открытый на наружную сторону мембраны.

3.После выведения Na⁺, 2К⁺ снаружи присоединяются к ионсвязывающим центрам фосфорированного белка.

4.Удаление фосфатной группы путем гидролиза, вызывает вновь конформационный переход, восстанавливающий исходную конформацию, которая освобождает 2К⁺ в канал, открытый теперь внутрь клетки.

Таким образом, на каждую затраченную молекулу АТФ АТФаза переносит 3Na⁺ и 2К⁺ (соответственно из клетки и внутрь клетки).

Клетки мышц содержат Са⁺⁺ - АТФазный насос, контролирующий сокращение мышц, причем, освобождение Са⁺⁺ вызывает сокращение мышц.

Мембранные рецепторы. Реакция живых клеток на воздействие различных типов биологически активных веществ (гормонов, различных токсинов, нейтромедиаторов и т. д.) начинается со связывания вещества с внешней поверхностью клеточной мембраны в специфическом месте называемом рецептором. Обычно это - белки, но это могут быть и другие вещества, например, ганглиозиды. Рассмотрим работу некоторых рецепторов.

1.Ацетилхолиновый рецептор. Основная функциональная единица нервной системы - это нейрон - клетка способная передавать возбуждение посредствам электрических импульсов. Нейроны способны сообщаться (химическими и электрическими способами) с другими нейронами, клетками мышц, клетками органов чувств, другими клетками. Возбуждение нейрона вызывает поток Na⁺ наружу и соответствующий поток К⁺ внутрь клетки, что влияет на разность потенциалов между поверхностями мембраны нейрона, это вызывает протекание электрического тока через нейрон. Электрический импульс передается другому нейрону в месте нейрон-нейронного контакта (синапс). Эта межклеточная передача всегда требует участия химического соединения - нейромедиатора. Их много, наиболее полно изучен ацетилхолин. Передача заряда вдоль нейрона завершается освобождением ацетилхолина из пузырьков на конце пресинаптического нейрона в пространство синоптической щели. Ацетилхолин диффундирует к мембране постсиноптического нейрона, где соединяется с ацетилхолиновым рецептором. При этом активируется другой (соседний) белок в постсиноптической мембране, образуя каналы, по которым могут двигаться ионы (такие соединения называются ионофоры). В данном случае понофор стимулируется ацетилхолином. В результате Na⁺ входит в постсинаптический нейрон, а К⁺ - выходит из него, возвращая систему в исходное положение - электрический сигнал передан. Ацетилхолин отщепляется от рецептора и гидролизуется до ацетата и холина, которые поступают в пресинаптический нейрон для обратного превращения в ацетилхолин. Все эти реакции проходят очень быстро, примерно за миллисекунду или еще быстрей. Помимо связывания ацетилхолина, этот рецептор способен связывать альфа - токсины из яда змей, препятствуя связыванию ацетилхолина. При этом передача первого импульса блокируется. Схожий механизм действия обезболивающих препаратов, применяется для местной анестезии (лидокаин, прокаин, новокаин), однако они связываются не с рецептором, а с белком ионофиром.

2.Рецептор инсулина. Их два вида. Они способны двигаться по мембране и образовывать кластеры. Они ведут себя по-разному в разных тканях. Связываясь с инсулином, рецептор, вызывает изменение конформации (окисляя его - SH - группы) другого мембранного белка, участвующего, в пассивном транспорте глюкозы. При этом инсулин стимулирует и транспорт аминокислот и Nа⁺.

Переваривание липидов.

В последнее время появились сообщения о существовании липазы, секретируемой дорсальной поверхностью языка, которая участвует в переваривании пищевых триацилглицеринов. В желудке тоже секретируется липаза, но из-за низкой рН эта липаза существенного физиологического значения не имеет. В то же время липаза языка может сохранять свое действие в течение двух - четырех часов внутри пищевого комка. Липаза языка наиболее активна в отношении короткоцепочных жирных кислот и преимущественно действует в 3-м положении. Особенно хорошим субстратам для этого фермента является молочный жир (там преимущественно содержится коротко - и среднецепочечные ЖК, эстрифицированные 3-м положении). Основное переваривание липидов происходит в тонком кишечнике. Собственно, переваривание жиров сводится к гидролитическому расщеплению. Для этого необходимо следующие условия:

1.Наличие соответствующих ферментов (липаз);

2.Оптиум рН (5 - 7);

3.Жиры должны быть эмульгированны (т. е. раздробленны), так как в водной среде они находятся в виде крупных капель, недоступных для действия ферментов, которые, будучи водорастворимыми, не могут проникнуть внутрь капли. Если же это капля раздроблена (эмульсированна), то суммарная поверхность >> и, соответственно >> действие фермента. Кроме липазы языка, поступившей с пищевым комком из желудка, в просвет тонкого кишечника выделяется из поджелудочной железы липаза и фосфолипаза А₂. Липазы отщепляют ЖК от триацилглицеринов в 1 и 3 положениях. Наиболее трудно идет отщепление во 2-м положении. Этот процесс катализирует фермент фосфолипаза А₂. Таким образом, при полном переваривании триоцилглицерины расщепляются до глицерина и ЖК. Но, мы уже напоминали, что для полного расщепления жиров в тонком кишечнике необходимо жиры эмульгировать. В принципе эмульгирование сводится к:

1.Снижение поверхностного натяжения;

2.Дроблению;

3.Стабилизации эмульсии (покрытие мелких капелек жира белковой оболочкой). Важную роль в эмульгировании жира играет желчные кислоты, которые образуются из холестерина. Есть простые и парные желчные кислоты.

П ростые:

14

ОН

ОН

13 СН₂ – СН₂ - СООН

10

9

12

17

1

11

8

2

16

13

15

5

7

3

6

4

ОН холевая

1.Холевая (3, 7, 12 - триоксихолановая кислота).

2.дезоксихолевая (3, 12 - диоксихолановая кислота).

3.Хенодизоксихолевая (3, 7 - диоксихолановая кислота).

Гидроксилирование в 7-ом положении происходит с участием vit С и при его недостатке происходит накопление холестерола, что может привести к развитию атеросклероза. Парные: состоят из простых желчных кислот, к которым присоединяется гликокол (Н₂N - СН₂ - СООН) или таурин (СН₂N - (СН₂)₂ - SО₃Н). Соединения происходят за счет аминогрупп и СООН - холановых кислот.

Различают:

1.Гликохолевая.

2.Тадрохолевая.

Желчные кислоты хорошо понижают поверхностное натяжение жира. Желчная кислота, обладая амфифильностью, располагается на поверхности раздела жир - вода, погружаясь в жир гидрофобными концами. При этом резко ослабляется поверхностное натяжение жировой капли, которая при незначительном усилии (например, для этого достаточно перистальтики кишечника) распадается на мелкие частицы, которые в свою очередь обволакиваются оболочкой из желчных кислот, белков и т.д. Затем на эмульгированные жиры действуют липазы, расщепляя жиры на глицерин и ЖК. При щелочном рН, существующем в желчи и кишечнике, наиболее активными формами желчных кислот являются соответствующие ионные формы, так называемые соли желчных кислот, так как в желчи много К⁺ и Nа⁺ т.е. образуются конъюгаты желчных кислот в виде солей. Затем происходит всасывание образовавшихся продуктов. Всасываются: глицерин, ЖК, моноацилглицерины. Глицерин - водорастворим, поэтому легко всасывается самостоятельно. Моноацилглицерины и ЖК в воде не растворяются. Они и холестерин всасываются с помощью желчных кислот, которые в малых концентрациях дают истинные растворы, а в больших концентрациях образуют колоидные растворы (мицеллы), которые имеют гидрофобное ядро, а на поверхности - гидрофильные группы (это при концентрации 1 - 2 ммоль/а). В кишечнике же их концентрация составляет 5 - 10 ммоль/л, т.е. образуются мицеллы. Они способны встраивать в себя молекулы ЖК (гидрофобная часть ЖК встраивается в гидрофобное ядро). Этот комплекс способен всасываться в слизистую кишечника, затем он распадается, и желчные кислоты снова попадают в желчь. Видна очень большая роль печени в переваривании жиров; соответственно, при болезнях печени из рациона исключают жиры. После всасывания глицерин (так как хорошо растворим в Н₂О) может легко транспортироваться с кровью. Короткоцепочные ЖК (до С₁₀) могут транспортироваться в неэстрифицированном состоянии, но в комплексе с белками, причем главная транспортная роль альбуминов. Все длинноцепочечные ЖК, всосавшиеся в клетках снижены кишечной стенки используется для повторного образования (ресинтеза) триацилглицеринов, специфичных для организма и в дальнейшем транспортируются уже жиры. Липиды нерастворимы в воде и если бы они транспортировались самостоятельно, то могла бы возникнуть жировая эмболия, так как молекулы жира склонны к агрегации. Поэтому в крови жиры транспортируются в комплексе с белками. Эти комплексы образуются уже в кишечнике), белок окружает молекулу жира как бы оболочкой). Есть несколько видов этих комплексов:

1.Хигомикроны.

2.ЛПОНП. (липопротеиды очень низкой плотности)

3.ЛПНП. (липопротеиды низкой плотности)

4.ЛПВП. (липопротеиды высокой плотности)

Все они отличаются друг от друга процентным содержанием жиров и белков. Так, хиломикроны содержат всего 1 - 3% белков, а ЛП от 10 до 60% белков. Основным липидом для хиломикрон и ЛПОНП являются триацилглицерины, а преобладающими липадами ЛПНП и ЛПВП являются холестерин и фосфолипиды. С увеличением плотности < размер частиц (чем > белка, тем > больше плотность). Иногда эти частицы делят по коэффициенту флотации или скорости всплывания (в единицу Сведберга - Sf). Чем меньше плотность, тем легче всплывает, ЛПВП вообще не всплывают (их плотность > 1). Большая часть ТАГ транспортируется в виде хиломикрон с лимфой, затем жиры поступают в кровь, которая приносит их к разным органам и тканям, где и происходит утилизация жиров. Значительная часть жиров резервируется в жировых депо, при этом нет лимита этому процессу в жировых депо происходит постоянный обмен жиров. Период полураспада у жиров в жировых депо равен 5 - 8 дням. По мере необходимости жиры мобилизуются из жировых депо и в клетки поступает глицерин и ЖК. Таким образом, жировые депо служат резервом ЖК, которые могут быть использованы для генерации энергии и как запас углерода. Особое значение имеет бурая жировая ткань. У человека эта ткань осуществляет термогенез, индуцированный приемом пищи. Это объясняет, почему некоторые люди не полнеют, хотя потребляют много пищи. При ожирении бурая жировая ткань или выражена очень слабо, или ее нет. Она хорошо снабжается кровью, в ее клетках много митохондрий и цитохромов, а активность АТФ-синтезы весьма незначительна. Бурая жировая ткань эффективно окисляет как глюкозу, так и жирные кислоты.

Константы липидов крови:

1.ТАГ - 1,0 - 2,5 ммоль/л.

2.Фосфолипиды - 2,5 - 3,5 ммоль/л.

3.Холестирин - 3,5 - 5,2 (до 6,5) ммоль/л.

4.СЖК - 0,4 - 0,8 ммоль

Общее количество липидов - 4 - 8 г/л.

Как видно в крови содержится достаточно большое количество липидов. Поскольку липиды нерастворимы в воде, они транспортируются по крови в комплексе с белками. Мы уже отмечали, что все они делятся на ХМ, ЛПОНП, ЛПНП, и ЛПВП. Это подразделение проводят методом ультрацентрифугирования, основываясь на различной плотности этих комплексов. В свою очередь, плотность зависит от содержания белков. Липопротеидные комплексы можно разделить также методом электрофореза и более точного идентифицировать методом иммунного электрофореза. Итак:

I. ХМ - обладает самой низкой плотностью из всех липопротеидных комплексов. Она составляет < 0,95 г/мл. ХМ образуются в энтероцитах, в кишечных ворсинках в основном из ТАГ, но в небольшой степени и из холестерина, содержащигося в пище в жирах пищи. Однако ХМ могут образовываться и при голодании, в этом случае источником липидов для них является желчь и секрет слизистой кишечника (голодание > 12 часов). После приема пищи, в результате всасывания ТАГ, и ресинтеза жиров в слизистой, содержание ХМ возрастает. ХМ содержат до 90% ТАГ, около 5% холестерина, 4% фосфолипидов и 1% белка. Они попадают в лимфатическую систему и затем, через грудной поток - в кровь. ХМ являются основной транспортной формой экзогенных липидов. ТАГ освобождается из хиломиронов под действием фермента липопротеинлипазы освободившиеся ТАГ поступают в ткани. Остаток ХМ поглощается гепатоцитами, где происходит утилизация оставшегося холестерина.

II.ЛПОНП.

Их плотность составляет 0,96 - 1,006 г/мл. Они содержат ТАГ - 65%, холестерина - 15%, фосфолипидов - 10%, белка - 10%. ЛПОНП образуются в печени из ТАГ, которые там синтезированы и осуществляют перенос ТАГ из печени в другие ткани. ЛПОНП являются основной транспортной формой эндогенных ТАГ и на начальном этапе разделяют судьбу ХМ: ТАГ отщепляется от них под действием липопротеинлипазы. По мере того, как ЛПОНП уменьшаются в размерах, от их поверхности отщепляются фосфолипиды и холестерин, которые поглощаются ЛПВП.

При этом ЛПОНП превращают в более плотные частицы ЛППП (липопротеиды переменной или средней плотности) - они имеют плотность 1,007 - 1,019г/мл, содержат 20% ТАГ, 25% холестерина, 35% ФЛ, 20% белка. Холестерин, перенесенный в ЛПВП эстерифицируется, образовавшиеся эфиры холестерина с помощью белка - переносчика переносятся в ЛППП в обмен на ТАГ. Дальнейшее удаление ТАГ происходит с помощью триглицеринлипазы, расположенной на эндотелиальных клетках печени, при этом ЛППП превращается в ЛПНП, липидный компонент которой состоит преимущественно из холестерина и ФЛ. Мы отмечаем, что ЛПОНП образуются из ТАГ, синтезируемых в печени. ЖК, необходимые для синтеза ТАГ, либо образуются в печени из ацетил - К_оА, либо поспупают в виде СЖК с током крови. При этом необходимый ацетил - К_оА образуется из углеводов. При нормальном питании преобладает первый путь, т.е. ЖК, входящие в ТАГ и соответственно в ЛПОНП синтезируются из ацетил - К_оА. При голодании, при приеме пищи, богатой жирами, при сахарном диабете уровень СЖК в крови значительно >, большее количество их поглощается печенью и, в основном, они идут на синтез ТАГ и ЛПОНП. Повышение образования ТАГ и ЛПОНП в печени отмечается в следующих случаях:

1.При потреблении богатой углеводами пищи (в основном пищи, содержащей много сахара или фруктозы);

2.При высоком содержании СЖК в крови (голодание, диабет, много жира в пищи);

3.При употреблении этанола;

4.При высоких концентрациях инсулина и низких концентрациях глюкагона.

По различным причинам липиды могут накапливаться в печени, что рассматривают, как патологическое состояние. При хроническом накоплении жира в печени происходят фиброзные изменения, приводящие к циррозу печени и нарушению ее функций. Отмечают два основных типа жирового перерождения печени:

1.Развивается в результате увеличении сод-я СЖК в крови (голодание, диабет, избыток жира в пище, > мобилизации жира из жировой ткани и т.д.).

2.Вследствие метаболического блока образования ЛП - комплексов (хлороформ, фосфат, мышьяк, свинец и т.д.). Е - авитаминоз.

При алкоголизме также происходит накопление жира в печени, развивается гиперлипидемия, приводящая, в конечном счете, к циррозу печени. Этанол окисляет в клетках печени алкоголь-ДГ с участием НАД, при этом образуется ацетальдегид и НАДН. Образовавшийся НАДН поступает в дыхательную цепь, тем самым, конкурируя с восстанавливающими эквивалентами других соединений, т.е. ингибирует окисление других соединений. При этом ингибируется активность цикла лимонной кислоты. Ингибируется в числе прочих и окисление ЖК, которые вследствие этого идут на образование ТАГ, что, по-видимому, и является причиной жирового перерождения печени.

III. ЛПНП - являются главными переносчиками холестерина в виде его эфиров. Их плотность составляет 1,02 - 1,063г/мл, они содержат 5% ТАГ, 50% холестерина, 25% ФЛ и 20% белка. Они образуются из ЛПОНП через стадию ЛППП, хотя есть данные о том, что некоторая часть ЛПНП стабилизируется непосредственно в печени. ЛПНП связываются со специфическими рецепторами на мембранах клетки, проникают в клетку и разрушаются в лизосомах, высвобождая холестерин. ЛПНП могут поглощаться макрофагами с помощью рецепторов - ловушек. Этот процесс протекает при нормальной концентрации ЛПНП, и устанавливается при большой их концентрации. Поглощение ЛПНП макрофагами является важным звеном в патогенезе атеросклероза. Когда макрофаги перегружены эфирами холестерина, они превращаются в “пенистые клетки”, а это классический компонент атероматозных бляшек. У новорожденных концентрация ЛПНП гораздо ниже, чем у взрослых, с возрастом увеличивается и после полового созревания достигает уровня, соответствующего уровню взрослых.

IV.ЛПВП - синтезируются в печени и, в меньшей степени в клетках тонкого кишечника в виде предшественников. Плотность составляет 1,064 - 1,21г/мл, содержат 5% ТАГ, 20% холестерина, 25% ФЛ и 50% белка. ЛПВП выполняют две важные функции:

1.Захватывают холестерин из стареющих клеток и других липопротеинов и транспортируют его в составе остаточных частей в печень, откуда холестерин экскретируется в составе желчи, как в форме свободного холестерина, так и в виде желчный кислот,

2. ЛПВП являются источником белкового компонента для образования ХМ и ЛПОНП.

Суммирует основные особенности метаболизм ЛП:

1.Поступоющие с пищей ТАГ переносятся в составе ХМ в ткани, где они могут служить источником энергии или запасаться.

2.Эндогенные ТАГ, синтезируемые в печени, транспортируются в ткани в виде ЛПОНП.

3.Холестерин, синтезированный в печени, переносится в ткани в составе ЛПНП, а холестерин пищи поступает в печень в составе остатков ХМ.

4.ЛПВП получают холестерин из периферических клеток и других липопротеидов. Затем холестерин эстерифицируется и его эфиры в составе остаточных частиц переносится в печень, откуда холестерин экскретируется.

При рождении концентрация холестерина в плазме очень низкая (общий холестерин < 2,6 ммоль/л, холестерин ЛПНП не выше 1 ммоль/л). к первому году жизни общая концентрация не превышает обычно 4,1 ммоль/л. диапазон общей относительной нормы для взрослых достаточно варианте, предельные границы - до 5,2 - 6,5 ммоль/л. В то же время риск развития ИБС (ишимической болезни сердца) значительно вырастает при концентрации холестерина, превышающей 5,2 ммоль/л. существует определенная связь между > концентрацией холестерина в составе ЛПНП и развитием ИБС, в то же время отмечена обратная корреляция между холестерином в составе ЛПНП и риском развитием НБС.

Содержание холестерина в ЛПВП и ЛПНП зависит от ряда факторов:

1.Пол (у женщин ХС ЛПВП > чем у мужчин).

2.С возрастом ↑ ХС ЛПНП.

3.Физическая нагрузка: > ХС ЛПВП и < ХС ЛПНП.

4.Операция ↓ ХС ЛПВП.

5.Алкоголь ↑ ХС ЛПВП.

Предельные концентрации холестерина:

1.Общая 5,2 - 6,5 ммоль/л (> 6,5 - аномалия).

2.ЛПНП 4,0 - 5,0 ммоль/л (> 5,0 - аномалия).

3.ЛПВП 0,9 - 1,0 ммоль/л (< 0,9 - аномалия).

4.Соотношение ЛПВП/ЛПНП 0,2 - 0,25 (< 0,2 -. аномалия)

Распад ТАГ

ЖК преимущественно существует в составе сложных эфиров, главным образом в виде ацилглицеринов и фосфоацилглицеринов. Основная эндогенная форма хранения ЖК - это ацилглицерины (они составляют жировое депо). Фосфоглицерины в основном находятся в составе биологических мембран. Клетки разрушают липиды обоих классов в процессе, катализируемом двумя специализированными группами ферментов - липидами и фосфолипидами. Этот процесс называется липолизом. Обе группы ферментов находятся в цитоплазме. Действие этих ферментов сводится к гидролизу с образованием ЖК. Если этот процесс протекает в клетках жировой ткани, то образовавшиеся ЖК поступают в систему кровообращения и далее поглощаются большинством тканей (за исключением мозговой ткани и эритроцитов), где они либо эстерифицируются в ходе анаболических процессов, либо подвергаются дальнейшему расщеплению до СО₂ и Н₂О с образованием энергии. Процессы липолиза имеют мощную гормональную регуляцию. Тормозит липолиз инсулин. Он способствует увеличению поступления глюкозы в клетки жировой ткани и, повышая активность соответствующих ферментов, способствует усилению синтеза ЖК и ТАГ. Основное же действие инсулина состоит в ингибировании липазы. Жировая ткань более чувствительна к действию инсулина, чем многие другие ткани. Ряд гормонов, напротив, стимулирует липолиз. Это адреналин, норадриналин, глюкогон, АКТГ, меланоцитстимулирующий гормон, тиреотропный гормон, гормон роста, вазопрессин. Многие из этих гормонов активируют липазу. Для нормального протекания липолиза необходимо присутствие глюкокортикоидов и гормонов щитовидной железы. Сами по себе эти гормоны не оказывают влияния на липолиз, а действуют как факторы, стимулирующие действие других гормонов. Катехолоамины, например, стимулируют активность аденилатциклазы, повышая образование из АТФ → ц. АМФ. Даже ц. АМФ активирует протеникиназу, которая в свою очередь, активирует, фосфорилируя липазу. Следовательно, чем > образуется ц. АМФ, тем интенсивнее идут процессы липолиза. Распад ц. АМФ предотвращается метилксантинами (кофеин, теофиллин), которые ингибируют ферменты, катализирующие переход ц. АМФ в 5 - АМФ. Таким образом, при липолизе образуются ЖК и глицерин, которые подвергаются дальнейшим процессам катаболизма. Распад глицерина: (протекает в цитоплазме). Глицерин вначале, как правило, фосфорилируется, т.е. образуется его активная форма, затем происходит дальнейшее окисление:

Распад глицерина:

СН₂ОН СН2ОН СН₂ОН

АТФ АДФ НАД НАДН

^-Н₂О (ФАД) (ФАДН₂)

С НОН СН - ОН С = О

глицерокинада глицерофосфат Дr

СН₂ОН СН₂ОРО₃Н₂ СН₂ОРО₃Н₂

Глицерин Глицерофосфат Фосфодиокстацион

Далее фосфодиоксиацетон окисляется также, как и в процессах гликолиза. → ПВК → ацетил К_оА → ц. Кребса.

Распад ЖК.

Большая часть жирных кислот в процессе распада подвергается β - окислению (т.е. в процессе окисления первично окисляется β - радикал). Этот термин около 100 лет назад ввел Ф. Кнуп. Он же установил, что при этом процессе расщепление ЖК происходит путем последовательного отщепления двух углеродных фрагментов. А потребности биохимических превращений (промежуточные соединения, последовательность реакций, ферменты и т.д.) были изучены только через 50 лет после основополагающих работ ф. Кнупа.

Существует три различных тиокиназы:

1.высокоспецифичная к ацетату (С₂). 2.к средним ЖК (С₄ - С₁₂).

3.к длинноцепочным (С₁₄ - С₂₂).

2. и 3. Действуют как на насыщенные, так и на ненасыщенные ЖК. Все они - мембраносвязанные ферменты. Ферменты, участвующие в дальнейшем окислении, локализованы в митохондриях, т.е. необходимо перенести ацил - S - КоА внутрь митохондрий. Молекулы ацил - S - К_оА способны проникать через внешнюю митохондриальную мембрану, а через внутреннюю перенос осуществляется с помощью карнитина. В этом процессе участвуют два фермента:

1.карпитинацилтрансфераза.2.ацилкарпитинтранслоказа.

В межмембранном пространстве трансфераза катализирует образование ацил - карнитина, затем транслоказа переносит его через внутреннюю мембрану в матрикс, где под действием ацетилтрансферазы вновь образуется ацил - S - КоА и свободный карнитин, который возвращается в мембранное пространство, под действием той же транслоказы. Следующие этапы протекают уже в митохондрии. На первом этапе ЖК превращается в активированную высокоэнергетическую форму, образуя тиоэфир кофермента А. Рассмотрим β – окисление ЖК на примере капроновой кислоты:

-Н₂О АТФ АМФ + ПФ

β  +SH - К_оА;

С Н₃ - СН₂ - СН₂ - СН₂ - СН₂ - СООН

тиокилаза

Капроновая кислота

ФАД ФАДН₂

СН₃ - СН₂ - СН₂ - СН₂ - СН₂ - СО - S - К_оА

ацил К_оАДГ

Капронил К_оА (общее название ацил К_оА)

+Н₂О

С Н₃ - СН₂ - СН₂ - СН₂ = СН - СО - S - К_оА

еноил К_оА

гидротаза

Еноил К_оА

НАД НАДН

С Н₃ - СН₂ - СН₂ - СНОН - СН₂ - СО - S - К_оА

β - оксицил К_оА

β - оксицил К_оА

⁺НS - К_оА

С Н₃ - СН₂ - СН₂ - СН₂ - СН₂ - СО - S - К_оА

тиокиназа

β - кетоацил К_оА

СН₃ - СН₂ - СН₂ - СО - S - К_оА + СН₃ - СО - S - К_оА

Ацил К_оА Ацетил К_оА

(аналогично)

СН₃ - СО - S - К_оА СН₃ - СО - S - К_оА

Ацетил К_оА Ацетил К_оА

Таким образом, любая молекула ЖК распадается на n - количество молекул ацетил - К_оА (это продукт распада многих соединений), который поступает в цикл Кребса, где окисляется до СО₂ и Н₂О (n = Сх/2 ). В свою очередь, ацетил К_оА является важным активатором фермента пируваткарбоксилаза, который катализирует синтез из пирувата ЩУК, также необходимого для запуска цикла Кребса.

П осчитаем энергетический эффект окисления капроновой кислоты: образующих ФАДН₂, НАDН (таких при окислении капроновой кислоты будет 2 цикла) и 3 молекулы ацетил К_оА (которые окисляясь в цикле Кребса дадут каждая по 12 АТФ). Итого 2 (2 + 3) + 36 - 1 (затрата АТФ на первом этапе) = 45 АТФ. Для сравнения, молекула глюкозы (тоже С₆) может дать 36 АТФ, т.е. ЖК, имея более высокую степень насыщенности, при окислении дают больше энергии, чем углеводы. Количество циклов с образованием НАDН и ФАDН₂ определяют по формуле (n/2 - 1).

Кислоты с нечетным числом атомов:

β - окисление таких ЖК ведет к образованию нескольких молекул ацетил - SК_оА и одной молекулы пропионил - SК_оА. В дальнейшем пропионил - S - К_оА путем карбоксилирования превращается в сукцинил - SК_оА, который включается в цикл Кребса. Т.е. получается:

(СН₃ - СОSК_оА) n + СН₃ - СН₂ - СОSК_оА.

Ацетил К_оА Притионил- К_оА

Далее:

С Н₃ - СН₂ - СОSК_оА + СО₂ СООН - СН₂ - СН₂ - СОSК_оА

пропонил сукценeл - К_оА

карбоксилаза

(биотин)

в ц. Кребса. В ц. Кребса. А что происходит с ацетил - SК_оА все уже знаем.

Ненасыщенные ЖК: окисляются по тому же принципу, но если двойная связь соответствует  - β положению, то предыдущие стадии пропускаются, а если нет, то двойные связи перемещаются в  - β положение с помощью специальных факторов.

Помимо β - окисления, есть  - окисление и ω - окисление.  - окисление протекает с помощью монооксигенез, с участием кислорода, идет вне митохондрий путем постепенного ускорения цепочки. Оно используется при ответвленных цепях. Его открыли при изучении болезни Рефсума (накапливается митановая кислота, которая окисляется  -окислением).

Болезнь Рефсума вызывает нарушение нервной системы. Она протекает с накоплением в тканях фитоновой кислоты, которая образуется из фитола, поступающего с растительной пищей. А сам фенол в растениях образуется посредствам фотосинтеза.

Фитановая кислота в 3-положении имеет метильную группу - СН₃, это препятствует β -окислению. Поэтому митановая кислота окисляется только посредством  - окисления и если его процессы нарушены, то происходит накопление фитановой кислоты в тканях, что и приводит к развитию болезни Рефсума.

ω - окисление - окисляется последний радикал, получается дикарбоновая кислота (это характерно для С₆ - С₁₀).

Избыточный синтез ацетил - S - К_оА.

В некоторых условиях, например, при диабете, голодании, при диете, богатой липидами, в результаие β - окисления происходит повышенное образование ацетил - S - К_оА. Определенное его количество используется в цикле Кребса, часть идет на синтез холестерина, стероидов и каратиноидов, а некоторое количество превращается в ацетоацетат, который ферментативно восстанавливается до β - гидросибезтирата, а неферментативно декарбоксилируется до ацетона.

Если эти процессы идут слишком интенсивно, в крови появляется ненормальное количество, этих соединений (так называемые кетоновые тела), которые вызывают состояние, называемые ацидозом (на ранних стадиях) и кетозом (на поздних). При этом < рН. Для кетоза характерен запах ацетона изо рта. Развитие этого состояния может привести к коме.

-СО₂ СН₃ - СО - СН₃ - S - К_оА

С Н₃ - СО - СН₂ – СООН Ацетон

+Н₂ СН₃ - СНОН - СН₂ - СООН

Ацетоацетат β - гидроксибутират

Кетоновые тела играют значительную роль в метаболизме ткани мозга. Основной источник питания для мозга - глюкоза. При голодании функции мозга в течение нескольких недель поддерживаются при помощи синтеза кетоновых тел в печени. С током крови они переносятся в мозговые ткани. При этом ацетоацетат переходит в ацетоацетил - S - К_оА, который распадается на 2 ацетил - S - К_оА, поступающих в ц. Кребса. Таким образом вырабатывается энергия.