30. Клиническая фармакология психотропных средств. Клиническая фармакология антидепрессантов

Антидепрессанты это соединения различной химической структуры, обладающие специфическим психотропным действием - способностью устранять депрессии и субдепрессии.

Антидепрессанты нормализуют и выравнивают патологически измененное настроение, повышают двигательную активность, улучшают и ускоряют процессы мышления и концентрацию внимания у депрессивных больных.

КЛАССИФИКАЦИЯ

I. Антидепрессанты - ингибиторы нейронального захвата:

1. Неизбирательные ингибиторы нейронального захвата: имипрамин, амитриптилин, кломипрамин, азафен и еще ряд препаратов;

2. Избирательные ингибиторы нейронального захвата:

• Серотонина - тразодон, флуоксетин и др.;

• Норадреналина - мапротилин; нотриптилин; фторацизин

II. Антидепрессанты - ингибиторы моноаминоксидазы:

1. Ингибиторы МАО необратимого действия: ниаламид;

2. Ингибиторы МАО обратимого и избирательного действия:

• (на МАО-А) пиразидол, инказан, бефол, моклобемид;

• (на МАО-Б) - депренил

III. Атипичные антидепрессанты - препараты различной химической структуры: иприндол, миансерин, тианептин и пр

МАО гипотеза образования депрессии

Классическая теория биологической этиологии депрессии предполагает, что депрессия обусловлена дефицитом моноаминовых нейротрансмиттеров. Мания может представлять ее оппозицию, то есть избыток медиаторов. Сначала был серьезный спор о том, является ли норэпинефриновая или серотониновая (5‑гидрокситриптамин, 5HT) недостаточность более весомой, в сравнении с дофаминовой, которой в целом пренебрегали. Сейчас моноаминовая теория предполагает, что вся моноаминергическая нейромедиаторная система трех моноаминов норадреналина, серотонина и дофамина может быть неисправной в различных мозговых циклах.

Прямые доказательства моноаминовой гипотезы по большей части по‑прежнему отсутствуют. Было приложено много усилий, особенно в 1960‑х и 1970‑х годах, с целью определения теоретически прогнозируемого недостатка моноаминовых нейротрансмиттеров в депрессии, а избытка в мании. Это, к сожалению, привело к смешанным, а иногда и запутанным результатам, это вызвало поиск лучшего объяснения потенциальной связи между медиаторами и аффективными расстройствами.

Рецепторная гипотеза

Эта гипотеза утверждает, что к депрессии приводит рецепторная аномалия моноаминовых нейротрансмиттеров. Таким образом, если обеднение медиаторов является центральной догмой моноаминовой гипотезы, рецепторная гипотеза представляет еще один шаг вперед: а именно, предположение, что истощение нейротрансмиттера вызывает компенсаторную дерегуляцию постсинаптических рецепторов.

Существенным моментом в исследовании антидепрессантов, безусловно, является открытие в 1979 году Лангером мест специфического связывания 3Н-имипрамина - имипраминовых рецепторов. Плотность мест связывания для антидепрессантов зависит от времени и сроков введения препаратов.

В ряде исследований было показано, что многие антидепрессанты ингибируют обратный захват дофамина. Это свойство определено как у трициклических, так и у "атипичных" антидепрессантов. Например, сильным блокатором обратного захвата дофамина является номифензин.

I. Антидепрессанты - блокаторы транспортеров (обратного захвата) моноаминов:

1. Классические антидепрессанты или трициклические антидепресанты: имипрамин, амитриптилин, кломипрамин, миансерин и др;

Трициклические антидепрессанты называются так потому, что их химическая структура содержит три кольца. TЦA были синтезированы примерно в то же время (1957 г.) что и другие трехкольцовые молекулы, которые, как было показано, являются эффективными средствами при шизофрении (такие как хлорпромазин) Во время тестирования на шизофрении, у них была обнаружена выраженная антидепрессивная активность. Намного позже была найдена способность блокировки насосов обратного захвата норадреналина, или одновременно норадреналина и серотонина.

Основное препятствие для использования ТЦА не относится к их эффективности: это вполне мощные агенты. Проблемой препаратов этого класса является тот факт, что все они имеют, по меньшей мере четыре нежелательные фармакологические действия, а именно, блокада М-ХР, Н1-гистаминовы, и α1‑адренорецепторов, а также потенциал-зависимых натриевых каналов в сердце и ЦНС.

Из‑за их побочных эффектов и возможности смерти при передозировке, трициклические антидепрессанты попали во вторую линию терапии депрессии!!!

2.Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗ-С или SSRI): сертралин, пароксетин, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам и флувоксамин.

Все шесть SSRI имеют одинаковую фармакологическую особенность: селективное и мощное ингибирование обратного захвата серотонина, Однако каждый из этих шести препаратов имеет уникальные фармакологические свойства, позволяющие отличать их друг от друга.

1. Флуоксетин: СИОЗ-С со свойствами 5НТ2С‑антагониста

2. Сертралин: СИОЗ-С с блокадой дофаминового транспортера (DAT) и связыванием с Ϭ-субединицей ГАМК рецептора. Что, вероятно, обеспечивает наличие у сертралина анксиолитического действия.

3. Пароксетин: СИОЗ-С с мускариновой антихолинергической активностью и блокадой норадреналинового транспортера (NET)

4. Флувоксамин: СИОЗ-С со связующими свойствами Гамк‑рецептора

5. Циталопрам: Этот СИОЗ-С состоит из двух энантиомеров: R и S, обладает мягкими антигистаминными свойствами, которые опосредованы R‑энантиомером. Является одним из лучших в лечения депрессии у пожилых людей.

6. Эсциталопрам: квинтэссенция СИОЗ-С Решением для улучшения свойств, являлось удаление нежелательного R‑энантиомера. Эсциталопрам считается, пожалуй, наилучшим СИОЗ-С, с наименьшими CYP‑опосредованными лекарственными взаимодействиями.

3.Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗ-Н или SNRI): мапротилин, нортриптилин, агомелатин и др.