Ответы к экзамену 1

существенное значение в генезе артериальной гипертензии. Под влиянием ангиотензина в гипоталамусе повышается секреция АДГ.

В тесной связи с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой в почках функционируют простагландины и калликреин-кининовая система. Терапия нестероидными противовоспалительными препаратами, блокирующими синтез простагландинов, сопровождается задержкой [Na+] в организме. Эффект ингибиторов синтеза простагландинов проявляется преобладанием вазоконстрикции приносящей артериолы и снижением клубочковой фильтрации. Имеются указания, что при патологии печени в почках продукция простагландинов снижена.

Кинины почек проявляют свой вазодилататорный эффект на уровне афферентных артериол, увеличивая почечный кровоток и гломерулярную фильтрацию. Суммарный эффект в почках проявляется увеличением диуреза и натрийуреза.

В организме человека эритропоэтин продуцируется только тканями почек и печени, причем в норме, в отсутствие анемии, он образуется только в почках (корковое вещество и наружная часть мозгового слоя). В печени (гепатоциты и клетки Купфера) продукция эритропоэтина происходит только при тяжелой гипоксии и снижении образования его в почках.

Основным стимулом для образования эритропоэтина является гипоксемия и гипоксия почечной паренхимы. Почечные хеморецепторы расположены в эндотелиальных клетках перитубулярных капилляров и венул проксимальных канальцев. Они реагируют на рО2 венозной крови в отличие от рецепторов синокаротидной зоны, контролирующих рО2 артериальной крови. При любом снижении рО2 венозной крови (повышение сродства кислорода к гемоглобину, низкое рО2 при анемиях и метгемоглобинемиях, высокая потребность тканей в кислороде при тиреотоксикозе) всегда активируется продукция эритропоэтина. Сигналом для повышения продукции эритропоэтина являются ПГ I2 и E2. Секреция эритропоэтина снижается при повышении рО2 венозной крови (нормобарическая или гипербарическая оксигенация, гипертрансфузионная

полицитемия, снижение метаболизма у пациентов с гипопитуитаризмом и гипотиреозом).

Эритропоэтин облегчает переход унипотентных эритроидных предшественников в эритрон, стимулирует пролиферацию и созревание эритропоэтинчувствительных клеток. Степень чувствительности эритроидных предшественников к эритропоэтину обратно пропорциональна зрелости субпопуляции предшественников.

У больных с уремией в крови повышается содержание ингибитора эритропоэтина, а продукция самого эритропоэтина вследствие деструкции

паренхимы почек резко снижается. Компенсаторно клетки печени начинают продуцировать эритропоэтин, поэтому снижение продукции эритропоэтина почками непропорционально степени анемии при уремии.

В почках вырабатывается тканевой активатор плазминогена урокиназа. Она расщепляет плазминоген до плазмина и тем самым определяет фибринолитическую активность канальцевой жидкости. Необходимость дополнительного фибринолитического фермента в почках обусловлена интенсивной перфузией и необходимостью предотвратить чрезмерное образование фибрина в сосудах почек. Содержание урокиназы в моче прямо пропорционально продукции ее в почках.

Эритропоэтин, секретируемый тубулярными и перитубулярными клетками почек, является гуморальным регулятором эритропоэза. Небольшое количество гормона (10—15 %) вырабатывается в макрофагах костного мозга, купферовских клетках и гепатоцитах. В почках синтез и секреция эритропоэтина определяются уровнем обеспечения кислородом их тканей. К уровню кислорода в почечной ткани чувствителен гемсодержащий белокцитохром b , входящий составной частью в НАДФ-зависимую оксидазу пери- и тубулярных клеток. При нормальном уровне р02 в ткани почки радикалы кислорода, продукцируемые оксидазой, прежде всего перекись водорода, препятствуют формированию в почечной ткани «индуцируемого гипоксией фактора-1 (ИГФ-1)», стимулирующего транскрипцию эритропоэтиновой иРНК и синтез эритропоэтина. При снижении кислородного обеспечения ткани почек (р02 до 20—40 мм рт. ст.) продукция оксидазой перекиси водорода уменьшается. Нарастает активация ИГФ-1 в цитозоле и его перемещение в ядро клетки, где ИГФ-1 специфически связывается с ДНК, вызывая экспрессию гена эритропоэтина.

Гипоксия почечных структур активирует также ферменты (фосфолипаза А2), ответственные за синтез простагландинов (E1 и Е2), которые через систему «аденилатциклаза—цАМФ» также усиливают синтез эритропоэтина в пери- и тубулярных клетках почек. Адреналин и норадреналин через (b2-адренорецепторы синтезирующих эритропоэтин клеток почек и систему

вторичных посредников в них — цАМФ и цГМФ — вызывают усиление синтеза и секреции эритропоэтина в кровь. При гипоксии почечной ткани количество эритропоэтина возрастает в 1000 раз и более при норме 0,01—0,08 ME (международных единиц)/мл плазмы. При гематокрите, равном 40—45, количество эритропоэтина составляет 5—80 мМЕ/мл, а при гематокрите, равном 10—20 (его уменьшение может быть вызвано острой кровопотерей, гемолизом эритроцитов),— 1—8 МЕ/мл плазмы. Эритропоэтин тормозит апоптоз, регулирует пролиферацию и дифференциацию КОК-Э, про- и эритробластов, ускоряет синтез гемоглобина в эритроидных клетках и ре-тикулоцитах, «запускает» в чувствительных к нему клетках синтез

эритро-поэтиновой иРНК и энзимов, участвующих в формировании гема и глобина, цитоскелета эритроцитов, увеличивает кровоток в эритропоэтической ткани костного мозга и выход в кровь ретикулоцитов. Наконец, катехола-мины через b-адренорецепторы КОК-Э также усиливают пролиферацию эритроидных клеток-предшественниц.

Продукция эритропоэтина почками угнетается при повышенном образовании в организме человека опухоль-некротизирующего фактора а, интерлейкинов-1а и 1(3, интерферонов а, (3 и у, что имеет место, например, у больных с хроническими паразитарной и бактериальной инфекциями, при ревматоидном артрите, так как перечисленные вещества тормозят синтез эритропоэтина в клетках почек. В результате у больных развивается анемия вследствие сниженной продукции почками эритропоэтина.

Гемостаз

Почки имеют отношение к процессам свертывания крови и фибринолиза. Они синтезируют вещества, которые влияют на все звенья гемостаза: сосудисто-тромбоцитарный, свертывание крови и фибринолиз. Прежде всего, почки являются регуляторами сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Очевидно, это очень важно для деятельности самих почек. Они содержат (и могут выделять в кровоток) различные простагландины (в том числе и простациклин), имеющие непосредственное отношение, как активации, так и торможению агрегации тромбоцитов.

Их отношение к свертыванию крови связано как с непосредственной продукцией ее отдельных факторов (например, тромбопластина), так и в связи с выделением избытка факторов свертывания, накапливающихся в ней (например, продукты деградации фибрина и другие).

Особонно важное значение почек в регуляции фибринолиза. Из почек выделен естественный активатор плазминогена – урокиназа. Этот активатор плазминогена получают из мочи для лечения тромбозов, тромбоэмболических заболеваний, тромботической болезни.

А. В почках вырабатываются биологически активные вещества, сужающие или расши­ ряющие сосуды. Тонус сосудов снижают

про-стагландины, кинины, нейтральный депрессорный липид мозгового вещества почки. Участвует в сужении сосудов ренин, вырабатываемый­ эпителиоидными клетками кжс-тагломерулярных аппаратов почек, или так называемыми юкстагломерулярными клетка­ми. Ренин представляет собой протеазу, под действием которой от а2-глобулина крови (ангиотензиногена)

отщепляется малоактив­ный декапептид ангиотензин I. Последний под действием фермента крови (ангиотензи-назы) превращается в активную форму

— октапептид ангиотензин II. Это самый мощный из всех известных

сосудосуживающих ве­ществ. Он вызывает длительное и значитель­ное сужение сосудов, вследствие чего суще­ственно повышается АД (см. рис. 13.27). Кроме того, ангиотензин II вызывает выброс альдостерона из коры надпочечников — это главный стимулятор выработки альдостеро­ на; существует ренин-

ангиотензин-альдосте-роновая система — РААС. Альдостерон увеличивает­ реабсорбцию Na+ в почечных ка­нальцах, что ведет к задержке воды и по­вышению АД.

Б. Роль почки в регуляции АД за счет изме­нения количества выводимой

из организма воды.

1. При снижении АД, потере ионов (в пер­ вую очередь Na+), при избытке К+, при гипово-лемии активируется РААС. Все эти состоя­ния тесно связаны между собой. РААС может активироваться, когда давление снижается только в почечных сосудах при нормальном системном АД. Это может произойти, напри­ мер, при сужении почечных артерий, в слу­ чае патологии и привести к развитию почеч­ной гипертонии. Особый интерес представляет­ торможение выделения ренина под дей­ ствием ангиотензина II и АДГ по механизму обратной отрицательной связи, что ограни­ чивает чрезмерное действие РААС, ведущее к повышению АД. Ангиотензин увеличивает чувствительность осморецепторов. Основные последствия активации РААС на уровне целого­ организма заключаются в повышении АД, сохранении или задержке Na+ и как следствие в увеличении объема внеклеточной жидкости.

При кровопотере, ортостатических пробах выброс ренина может возрастать вследствие возбуждения симпатической нервной систе­мы. При раздражении почечных нервов, а также внутриартериальном введении адрена­ лина или норадреналина выработка ренина увеличивается. Юкстагломерулярные клетки иннервируются симпатическими волокнами. Выделение ренина обусловлено возбуждени­ ем р-адренорецепторов. РААС запускается и при увеличении внутриканальцевого или ин-терстициального давления, например, при затруднении оттока мочи при мочекаменной болезни, воспалительных процессах в почке. Если это постоянно действующий фактор, то может развиться гипертензия, как и при сужении­ почечной артерии. Физиологическое

значение повышения системного АД — уст­ранение застоя жидкости в почечных каналь­ цах с помощью увеличения фильтрационного давления и, естественно, градиента давления в самих канальцах. Однако приспособитель­ный рефлекс, как это нередко бывает в орга­низме при чрезмерном его выражении, ведет к патологическому состоянию. При нормали­ зации показателей, которые стимулируют активность­ РААС, выработка ее гормонов также нормализуется. Таким образом, РААС регулирует АД и за счет изменения тонуса со­судов, и за счет изменения количества выводимой­ из организма воды с мочой — это комбинированная­ регуляторная система.

2.Ведущее место в регуляции выведения воды из организма занимает АДГ. При остром уменьшении объема крови (жидкости) не только усиливается выработка АДГ, но воз­никает и чувство жажды. Это один из меха­низмов возникновения жажды у людей, поте­рявших более 10 % крови.

3.Выведение воды регулируется также с помощью атриопептида, который является полным антагонистом РААС. Продукция ат­риопептида увеличивается при возрастании давления в предсердиях.

4.Выведение воды регулируется симпати­ ческой нервной системой.

Увеличение АД в области каротидных клубочков и дуги аорты вызывает торможение активности симпати­ческих центров, что сопровождается умень­ шением реабсорбции Na+, увеличением вы­ведения его из организма и, естественно, возрастанием диуреза и снижением АД. Па­дение АД вызывает возбуждение симпатичес­ ких центров, увеличение реабсорбции Na+, задержку воды в организме и повышение (нормализацию) АД.

5.При высоком АД выведение воды из орга­низма возрастает вследствие вымывания большого количества Na+ и мочевины из моз­ гового слоя почки, что возникает вследствие ускорения кровотока в прямых со

судах мозго­вого слоя почки. Снижение осмолярности в нем ведет к увеличению выведения воды из организма, т.е. меньшее количество ее реаб-сорбируется в собирательных трубках. При снижении АД скорость кровотока в прямых сосудах уменьшается, больше накапливается Na+ и мочевины в мозговом слое, повышается его осмолярность, что обусловливает увеличение­ объема реабсорбируемой воды в со­бирательных трубках и подъем (нормализа­ цию) системного АД, т.е. изменение самого АД обеспечивает работу механизмов, норма­ лизующих его.

В. Почка участвует в стабилизации АД посредством­ регуляции ионного состава плазмы крови — Na+, K+, Са2+, которые оказывают сильное влияние на возбудимость и сократимость­ сердца и сосудов, а значит, и на величину­ АД.

99. Строение, функции клеточных мембран и ионных каналов клеточной мембраны. Виды активного и пассивного транспорта веществ через клеточную мембрану.

Строение мембраны

Мембрана представлена бислоем фосфолипидов. Гидрофобные концы фосфолипидов не полярны и находятся внутри бислоя, а гидрофильные, наоборот.Бислой пронизывают интегриальные белки, образующие каналы, а также холестерин, который

придает мембране упругость. Некоторые белки мембраны – гликопротеины, имеют «хвостики» из углеводных цепочек на внешней стороне. Они выполняют рецепторную функцию.

Всоставе клеточных мембран присутствуют белки трех видов:

●Периферические – крепятся на поверхности пленки;

●Полуинтегральные – частично проникают внутрь билипидного слоя;

●Интегральные – полностью пронизывают мембрану.

Функции мембраны

Функции клеточных мембран:

1)Барьерная, в том числе создание концентрационного градиента

2)Транспортная, в том числе за счет специализированных каналов, обладающих избирательной ( селективной ) проницаемостью

3)Рецепторная - распознавание химических посредников (гормонов,медиаторов) и преобразование в электрические сигналы

4)Соединение между собой клеток посредством межклеточных контактов, в том числе сигналов

5)Высвобождение нейромедиаторов в синапсах

6)Регуляция внутриклеточного обмена веществ за счет вторичных мессенджеров "посредников" . Например, через системы аденилатциклаза - цАМФ, гуанилатциклаза - цГМФ, фосфолипаза С-ИТФ

7)Опорная - прикрепление клетки к внеклеточному матриксу

Свойства мембраны 1.Емкостные свойства в основном определяются фосфолипидным бислоем, который

непроницаем для гидратированных ионов и в то же время достаточно тонок (около 5 нм), чтобы обеспечивать эффективное разделение и накопление зарядов и электростатическое взаимодействие катионов и анионов.

Емкостные свойства клеточных мембран являются одной из причин, определяющих временные характеристики электрических процессов, протекающих на клеточных мембранах.

2.Проводимость (В) — величина, обратная электрическому сопротивлению и равная отношению величины общего трансмембранного тока для данного иона к величине, обусловившей его трансмембранной разности потенциалов.

Через фосфолипидный бислой могут диффундировать различные вещества, причем степень проницаемости (Р), т.е. способность клеточной мембраны пропускать эти вещества, зависит от разности концентраций диффундирующего вещества по обе стороны мембраны, его растворимости в липидах и свойств клеточной мембраны.

Скорость диффузии для заряженных ионов в условиях постоянного поля в мембране определяется подвижностью ионов, толщиной мембраны, распределением ионов в мембране. Для неэлектролитов проницаемость мембраны не влияет на ее проводимость, поскольку неэлектролиты не несут зарядов, т.е. не могут переносить электрический ток.

Проводимость мембраны является мерой ее ионной проницаемости. Увеличение проводимости свидетельствует об увеличении количества

ионов, проходящих через мембрану

Ионы Na+, K+, Са2+, Сl- проникают внутрь клетки и выходят наружу через специальные, заполненные жидкостью каналы. Размер каналов довольно мал.

Все ионные каналы подразделяются на следующие группы:

1. По избирательности:

a. Селективные( специфические). Эти каналы проницаемы для строго определенных ионов.

b. Малоселективные, (неспецифические), не имеющие определенной ионной избирательности. Их в мембране небольшое количество.

2. По характеру пропускаемых ионов: a. калиевые

b. натриевые c. кальцевые d. хлорные

3. По скорости инактивации (закрывани

a. быстроинактивирующиеся - быстро переходящие в закрытое состояние. Они обеспечивают быстро нарастающее снижение МП и такое же быстрое восстановление.

b. медленноинактирующиеся. Их открывание вызывает медленное снижение МП и медленное его восстановление.

4. По механизмам открывания:

Виды ионных каналов ПОТЕНЦИАЛ-управляемые: изменяют проницаемость под действием биопотенциалов.

ХЕМО(ЛИГАНД) – управляемые: изменяют проницаемость под действием нейромедиаторов и гормонов.

МЕХАНО-управляемые: изменяют проницаемость под действием механических факторов ( например, растяжение мышечной клетки сосудов).

Строение ионных каналов:

1.Селективный фильтр, расположенный в устье канала. Он обеспечивает прохождение через канал строго определенных ионов.

2.Активационные ворота, которые открываются при определенном уровне мембранного потенциала. Активационные ворота потенциалзависимых каналов имеется сенсор, который открывает их на определенном уровне МП.

3.Инактивационные ворота, обеспечивающие закрывание канала и прекращение проведения ионов по каналу на определенном уровне МП.

Неспецифические ионные каналы не имеют ворот.

Селективные ионные каналы могут находиться в трех состояниях, которые определяются положением активационных (м) и инактивационных (h) ворот:

1.Закрытом, когда активационные закрыты, а инактивационные открыты. 2.Активированном, и те и другие ворота открыты.

3.Инактивированном, активационные ворота открыты, а инактивационные закрыты

Функции ионных каналов:

1.Регуляция водного обмена клетки.

2.Регуляция pH.

3.Регуляция ионного обмена (обмен солей): изменение внутриклеточного ионного состава и концентрации.

4.Создание и изменение мембранных потенциалов: потенциал покоя; в возбудимых клетках - локальные потенциалы, потенциал действия.

5.Проведение возбуждения в возбудимых клетках: обеспечение движения нервных импульсов.

6.Трансдукция в сенсорных рецепторах: преобразование раздражения (стимула) в возбуждение.

7. Управление активностью клетки: за счёт обеспечения потоков Са2+.

Трансмембранные рецепторы — мембранные белки, которые размещаются, и работают не только во внешней клеточной мембране, но и в мембранах компартментов и органелл клетки. Связывание с сигнальной молекулой (гормоном или медиатором) происходит с одной стороны от мембраны, а клеточный ответ формируется на другой стороне от мембраны.

Строение

1.Внеклеточный домен.

Внеклеточный домен — это участок рецептора, который находится вне клетки или органоида. Если полипептидная цепь рецептора пересекает клетку несколько раз, то внешний домен может состоять из нескольких петель. Основная функция рецептора состоит в том, чтобы опознавать гормон.

2.Трансмембранный домен.

Некоторые рецепторы являются также и белковыми каналами. Трансмембранный домен в основном состоит из трансмембранных α-спиралей. В некоторых рецепторах, таких как никотиновый ацетилхолиновый рецептор, трансмембранный домен формирует мембранную пору или ионный канал. После активации внеклеточного домена (связывания с гормоном) канал может пропускать ионы. У других рецепторов после связывания гормона трансмембранный домен меняет свою конформацию, что оказывает внутриклеточное воздействие.

3.Внутриклеточный домен.

Внутриклеточный домен взаимодействует с внутренней частью клетки или органоида, ретранслируя полученный сигнал. Существуют два принципиально разных пути такого взаимодействия:

•Внутриклеточный домен связывается с эффекторными сигнальными белками, которые в свою очередь передают сигнал по сигнальной цепи к месту его назначения.

•В случае если рецептор связан с ферментом или сам обладает ферментативной активностью, внутриклеточный домен активирует фермент (или осуществляет ферментативную реакцию).

Клеточные рецепторы можно разделить на два основных класса — мембранные рецепторы и внутриклеточные рецепторы.

1)Мембранные рецепторы.

Мембранные рецепторы являются специализированными интегральными белками, которые осуществляют трансмембранную передачу информации от внешних сигналов (гормонов) внутрь клетки.

Мембранные рецепторы

По функциональной нагрузке:

·ионотропные

·метаботропные.

Ионотропные рецепторы регулируют ионные токи, то есть управляют лиганд-зависимыми ионными каналами. Они быстро меняют мембранный потенциал и таким образом опосредуют наиболее быстрые реакции клеток на воздействия внешней среды. Так реагируют зрительные, вкусовые и обонятельные клетки.

Метаботропные рецепторы связаны с системами внутриклеточных посредников. Изменения их конформации при связывании с лигандом приводит к запуску каскада биохимических реакций, и, в конечном счете, изменению функционального состояния клетки.

Основные типы мембранных рецепторов:

•лиганд-чувствительные каналы;

•G-белок сопряженные рецепторы;

•рецептор ассоциированная гуанилатциклаза;

•рецептор ассоциированные киназы;

•цитокиновые рецепторы.

2) Внутриклеточные рецепторы.

Внутриклеточные рецепторы находятся внутри клетки и взаимодействуют со стероидными и тиреоидными гормонами, которые представляют собой небольшие липофильные молекулы, с легкостью проникающие в клетку через плазматическую мембрану.

Основные системы внутриклеточной передачи гормонального сигнала:

•Аденилатциклазная система

•Фосфолипазно-кальциевая система

•Гуанилатциклазная система