Лекции по патологической анатомии

Г е т е р о ф а г и я

—

феномен,

посредством

которого

30

материал извне захватывается клеткой с помощью эндоцитоза.

Поглощение частиц называется

фагоцитозом,

а растворенных

мелких макромолекул — пиноцитозом.

Гетерофагия характерна

для фагоцитирующих клеток, таких как нейтрофилы и

макрофаги. В качестве примеров гетерофагоцитоза можно

привести поглощение бактерий нейтрофильными лейкоцитами и

удаление апоп-тозных клеток и телец макрофагами. Слияние

фагоцитозной вакуоли с лизосомой заканчивается растворением

захваченного материала.

тем, что при ней

А у т о ф а г и я

характеризуется

внутриклеточные

органеллы

и

в

порции цитозоля вначале

отделяются

от

цитоплазмы

аутофагические вакуоли,

образованные из свободных от рибосом мембран гранулярной

эндоплазматической сети, которые затем сливаются с

первичными лизосомами или элементами пластинчатого

комплекса, образуя аутофаголизосому. Аутофагия —

распространенный феномен, направленный на удаление

разрушенных органелл поврежденной клетки.

в

Он особенно

выражен в клетках, атрофирующихся

результате

недостаточного питания или гормональной инволюции.

Ферменты лизосом способны разрушать большинство белков

и углеводов, но некоторые липиды все равно остаются

непереваренными. Лизосомы с непереваренными остатками

встречаются в клетках в виде

о с т а т о ч н ы х

т е л е ц .

Например, гранулы пигмента липофусцина представляют собой

непереваренный материал, который образовался после

внутриклеточного СПОЛ. Некоторые нерастворимые пигменты,

такие как частицы угля, попадающие из атмосферы, или

пигмент, вводимый при татуировке, могут находиться в

фаголизосомах макрофагов десятилетиями.

В лизосомах накапливаются также вещества, которые клетки

не могут адекватно метаболизировать. При врожденных лизо-

сомных болезнях накопления, для которых характерен дефицит

ферментов,

разрушающих

различные

макромолекулы,

происходит ненормальное накопление этих веществ в лизосомах

клеток всего тела, особенно в нейронах, приводя к тяжелым

аномалиям.

играет важную роль

Дисфункция м и т о х о н д р и й

при остром повреждении клетки. Различные изменения

количества, размеров и формы митохондрий отмечаются в

патологических условиях. Например, при гипертрофии и

атрофии наблюдается соответственно увеличение и уменьшение

количества митохондрий в клетках. Митохондрии могут быть

очень

крупными

и

принимать

различную

форму

(мегамитохондрии), например,

в случае алкогольной

болезни

четаются с увеличением их количества, причем митохондрии

31

часто бывают необычно крупными, имеют аномальные кристы и

содержат кристаллоиды.

Кроме того,

некоторые опухоли

(слюнных желез, щитовидной и околощитовидных желез,

почки) состоят из клеток с множеством вытянутых

митохондрий.

ц и т о с к е л е т а

встречаются

при

А н о м а л и и

различных патологических состояниях. Эти аномалии делятся на

дефекты функций клетки (локомоторная и движение

внутриклеточных органелл) и накопление фибриллярного

материала внутри клетки.

миофиламенты

и микротрубочки

Функционирующие

необходимы для различных стадий миграции лейкоцитов и

фагоцитоза. Поэтому именно недостаточностью цитоскелета

обусловлены некоторые дефекты движения лейкоцитов в ответ

на повреждающие стимулы или неспособность таких клеток

осуществлять адекватный фагоцитоз.

Например,

дефект

клеток, обусловленные возрастом, также являются важным

32

компонентом старения организма.

С возрастом прогрессивно страдает ряд функций клеток.

Снижается активность окислительного фосфорилирования в

митохондриях, синтеза ферментов и рецепторов клеток.

Стареющие клетки обладают сниженной способностью к

поглощению питательных веществ и восстановлению

хромосомных повреждений. К морфологическим изменениям в

стареющих клетках относятся неправильные и дольчатые ядра,

полиморфные вакуолизирован-ные митохондрии, уменьшение

эндоплазматической сети и деформация пластинчатого

комплекса. Одновременно происходит накопление пигмента

липофусцина.

Старение клеток является многофакторным процессом. Он

включает эндогенные молекулярные программы клеточного

старения, а также экзогенные влияния, приводящие к

прогрессирующему вторжению в процессы выживаемости

клеток.

Феномен клеточного старения интенсивно изучается в опытах

in vitro. Показано, что в стареющих клетках происходит

активация специфических для старения генов, повреждаются

гены — регуляторы роста, стимулируются ингибиторы роста, а

также включаются и другие генетические механизмы.

Предполагают, что генные дефекты могут быть обусловлены

телометрическим укорочением хромосом. Теломеры играют

важную роль в стабилизации терминальных порций хромосом и

прикреплении их к ядерному матриксу. Например, длина теломе-

ров уменьшается в последних пассажах культуры клеток и в

культуре клеток людей старческого возраста. Обнаружена связь

между длиной теломера и активностью теломеразы.

Приобретенные повреждения клеток при старении

возникают под действием свободных радикалов. Причинами этих

повреждений может быть воздействие ионизирующей радиации

или прогрессирующее снижение активности антиоксидантных

механизмов защиты, например витамина Е, пероксидазы

глютатиона. Повреждение клетки свободными радикалами

сопровождается накоплением липофусцина, однако сам по себе

пигмент не токсичен для клетки. Кроме того, СПОЛ и свободные

радикалы вызывают повреждение нуклеиновых кислот как в

ядре, так и митохондриях. Мутации и уничтожение

митохондриальной ДНК с возрастом становятся просто

драматическими. Свободные радикалы кислорода катализируют

также образование модификаций белков, включая ферменты,

делая их чувствительными к повреждающему действию

нейтральных и щелочных протеаз, содержащихся в цитозоле,

что ведет к дальнейшему нарушению функций клетки.

и

Посттрансляционные изменения внутриклеточных

внеклеточных белков также возникают с возрастом. Одна из

разновид-

лейкозами и лимфомами через определенное время после

312

атомной бомбардировки

Японии, аварий на АЭС,

ядерных

испытаний. Описаны случаи заболеваний у людей, получавших

радиотерапию, а также у врачей-радиологов. Известен

цитогенетический маркер радиационного поражения —

кольцевидная хромосома. Достоверно установлена связь между

радиационным поражением и развитием острого и хронического

миелолейкоза,

острого

эри-тромиелоза

и

острого

лимфобластного лейкоза у детей.

Роль химических канцерогенов доказывается данными

экспериментов, наблюдениями за пациентами, работавшими на

вредных предприятиях с использованием бензола, а также за

больными, получавшими цитостатическую терапию по поводу

других онкологических заболеваний. Использование таких

цитостатиче-ских препаратов, как мелфалан, азатиоприн,

лейкеран, миелосан, антибиотика левомицетина, может

приводить к возникновению острого и хронического

миелолейкоза,

острого

миеломонобласт-ного

лейкоза и

эритромиелоза.

Роль вирусов в качестве этиологического фактора гемобла-

стозов трактуется неоднозначно. В развитии гемобластозов

человека доказано участие лишь двух вирусов: вируса Эпштейна

— Барр (африканская лимфома Беркитта) и Т-лимфоцитарного

вируса лейкоза человека первого типа (Т-клеточная лимфома и

Т-клеточные лейкозы). Имеются экспериментальные данные,

доказывающие прямое канцерогенное действие вирусов на

гемопо-этические клетки посредством вирусных онкогенов.

Однако в большинстве ситуаций внедрение вирусов в клетку

вызывает лишь иммортализацию (бессмертие) последней, на

фоне которой возникают дополнительные перестройки генома,

ведущие к злокачественной трансформации (многоступенчатый

канцерогенез).

Роль наследственности в развитии гемобластозов

подтверждается частым развитием лейкозов у людей с

наследственными заболеваниями со спонтанными разрывами

хромосом (болезни Дауна, Блума, анемия Фанкони), с

нерасхождением половых хро мосом (болезни Клайнфелтера,

Тернера), а также существовани ем "лейкозных семей". Нередко

лейкозы развиваются у пациен тов с наследственными

дефектами иммунитета (атаксия-телеан гиэктазия, или синдром

Луи-Бар, синдром Вискотта — Олдрид жа, болезнь Братона).

Патогенез.

Множество этиологических факторов, воздейст

вуя на стволовые и полустволовые гемопоэтические клетки, при

водят к одинаковым результатам — злокачественной трансфор

ток, где располагаются протоонкогены и антионкогены. При

313

этом могут происходить усиление экспрессии, амплификация,

точечная мутация или другие изменения протоонкогенов,

превращение их в клеточные онкогены, что приводит к развитию

опухоли. Хромосомные перестройки могут привести к

передислокации протоонкогена в зону влияния гена-энхансера,

превращению его в клеточный онкоген и усилению экспрессии.

Так, при лим-фоме Беркитта происходит реципрокная

транслокация между хромосомами 8 и 14q32. Клеточный онкоген

с-тус из хромосомы 8 перемещается на хромосому 14 и попадает

в зону действия генов, регулирующих синтез тяжелых цепочек

иммуноглобулинов. Описанные изменения сочетаются также с

точечной мутацией N-ras.

При хроническом миелолейкозе нередко встречается

филадельфийская хромосома, образовавшаяся в результате

реципрок-ной транслокации между хромосомами 9 и 22.

Образуется новый ген-гибрид c-abl-bcr, белковый продукт

которого обладает тиро-зинкиназной активностью. Онкогены

обычно встраиваются в разрывы хромосом. Так, при В-

лимфоцитарных лимфомах и лейкозах происходят разрывы в

хромосоме 14 в локусе 32q, где локализуются гены тяжелых

цепочек иммуноглобулинов. При Т-лим-фоцитарных лейкозах и

лимфомах — в локусе llq гена а-цепо-чек рецепторов Т-

лимфоцитов.

Морфогенез. Развитие гемобластозов начинается с малигни-

зации одной стволовой или полустволовой клетки, дающей пул

опухолевых клеток. Это означает, что все гемобластозы имеют

моноклоновое происхождение. Моноклоновость происхождения

подтверждается экспериментальными и клиническими данными

по обнаружению во всех опухолевых клетках одного и того же

больного клоновой метки — хромосомной или изоферментной.

Например, во всех опухолевых клетках при хроническом

миелолейкозе присутствует филадельфийская хромосома.

Стволовые клетки составляют примерно 0,01—0,001 % всей

популяции костномозговых клеток. Рост и дифференцировка

стволовых

и

полустволовых

клеток-предшественниц

управляются факторами роста (схема 34) и стромальным

микроокружением, что подтверждается экспериментами с

клеточными культурами, где рост и дифференцировка клеток

происходят только в присутствии факторов роста или

стромальных клеток. Стро-мальные клетки, вероятно, также

выделяют

факторы

роста, свя-заные с их клеточными