На приеме у генетика

В настоящее время активно разрабатываются методы генной терапии этого заболевания.

Одним из эффективных способов профилактики муковисцидоза является мо-лекулярно-генетическая пренатальная диагностика в семьях высокого риска.

Наследственные коллагенопатии

Продуктами работы генов могут быть не только ферменты, но и другие белки, например, гемоглобин, транспортные белки крови, структурные белки клеточных мембран, антитела, белковые гормоны и др. Примером патологии с нарушением структурных белков являются наследственные коллагенопатии.

Наследственные коллагенопатии — обширная группа заболеваний, обусловленных нарушением процесса синтеза или распада основного структурного белка соединительной ткани — коллагена.

При патологии обмена соединительной ткани сложности подстерегают новорожденного ребенка практически уже с первых дней жизни. Так, нередко уже в роддоме врачи отмечают у малыша мышечную слабость, иногда — повышенную кровоточивость пупочной ранки, выступающий в виде канатика «пуп» (так называемая «кожная форма» остатка пуповины), нередко — врожденный вывих тазобедренных суставов, обращают внимание на увеличение роста ребенка и наличие длинных, «музыкальных» пальцев на руках и ногах и др.

На первом году жизни проблемы, как правило, нарастают, как «снежный ком». В ряде случаев ребенок позже, чем его сверстники, начинает держать голову, переворачиваться, сидеть, ходить. Нередко отмечаются малые прибавки веса, склонность малыша к срыгиваниям, рвотам, запорам. Как правило, детский невролог выявляет у малыша «перинатальную энцефалопатию», «косоглазие» или даже «угрозу по развитию детского церебрального паралича», назначая соответствующее лечение — курсы массажа, физиотерапию, прием медикаментов.

Однако к 2-3 годам у ребенка сохраняются дряблый мышечный тонус, неустойчивость походки, неправильная установка стоп. Малыш часто болеет простудными заболеваниями, которые нередко принимают затяжное течение.

К 5-7 годам про него, как правило, говорят: «Тонкий и звонкий». Все обращают внимание на снижение веса у ребенка, нередко высокий рост, отечность век, избыточную подвижность суставов, различные деформации грудины, конечностей, плоскостопие. Появляются проблемы с зубами — ранний кариес, желтизна или потемнение эмали, различные нарушения прорезывания зубов. Именно в это время нередко выявляются признаки нарушения речи — ребенок путает произношения букв, переставляет звуки. Сохраняются признаки повышенной нервной возбудимости, ночное недержание мочи и др. Нередко обеспокоенные родители «мечутся» от консультанта к консультанту, «толстеет» и «пухнет» амбулаторная карта ребенка, и практически каждый специалист устанавливает все новые диагнозы.

К 7-10 годам у такого ребенка нередко дополнительно выявляются изменения со стороны сердца: функциональный шум, который, как правило, объясняется врачами «избыточным прогибом створок клапанов сердца». Появляются признаки хронического поражения желудочно-кишечного тракта — хронический гастродуо-денит со всевозможными «рефлюксами» (забросами), обнаруживаются «соли в почках» и т. п.

К 11-13 годам жизни ребенок и/или его родители предъявляют обилие жалоб на слабость, недомогание, плохую переносимость физических нагрузок, снижение аппетита, боли в сердце, ногах, голове, животе и т. п.

Как правило, именно к этому возрасту подросток уже находится на учете многих специалистов, каждый из которых находит «свою» патологию:

• ортопед наблюдает его по поводу плоскостопия, искривления позвоночника, «килевидной» или «воронкообразной» деформации грудины и пр.; • кардиолог берет на диспансерный учет в связи с вегетососудистой дистонией, нередко сопровождающейся снижением артериального давления и наличием функциональных шумов, расширением сосудов сердца и др.; • у окулиста такой пациент нередко наблюдается с диагнозом астигматизм, близорукость, вывих или подвывих хрусталика, отслойка сетчатки; • у невропатолога — с повышенной нервной возбудимостью, тиками, ранним остеохондрозом, остеопорозом, вертебробазилярной недостаточностью, мигрене-подобными головными болями и др.; • у гастроэнтеролога — с хронической патологией желудочно-кишечного тракта, сочетающейся с опущением желудка, желудочно-пищеводными и кишечно-же-лудочными забросами («рефлюксами»), расстройством функции поджелудочной железы, дискинезиями желчевыводящих путей на фоне аномалий их развития, спастическим колитом, дисбактериозом и др.; • у нефролога — в связи с обменной нефропатией либо хроническим пиелонефритом на фоне расширения и гипотонии чашечно-лоханочной системы, опущения и/или нарушения развития почек; • у пульмонолога — с хроническими бронхолегочными заболеваниями со склонностью к затяжрому течению обострений, развитию спазма бронхиального дерева, спадению части или всего легкого и др.; • у гематолога — с повышенной кровоточивостью (склонность к синякам и носовым кровотечениям); • у стоматолога — из-за множественного кариеса, пародонтита, выпадения зубов, нарушения эмалеобразования; • у эндокринолога — из-за высокого роста и/или задержки формирования вторичных половых признаков.

Все перечисленные жалобы и заболевания: нарушение физического развития, скелетные аномалии, признаки поражения зубов, зрения, сердечно-сосудистой, кроветворной, мочевыделительной, дыхательной, мышечной систем, желудочно-кишечного тракта могут быть связаны с наследственным или приобретенным поражением соединительной ткани, а именно — с повреждением ее структурного белка коллагена.

Соединительная ткань «вездесуща». Она пронизывает все органы и ткани, окружает кровеносные сосуды, нервы, мышцы и др., является основой скелета, волос, зубов. К специализированным видам соединительной ткани относят кровь, лимфу, жировую ткань.

Самым главным структурным белком соединительной ткани является коллаген. С мутациями (изменениями) в генах, отвечающих за образование белка коллагена, связывают развитие многих наследственных заболеваний.

Уточнение диагноза коллагенопатии проводится в медико-генетических учреждениях при детальном осмотре больного и членов его семьи, путем анализа данных родословных и проведения специальных биохимических, а по возможности и мо-лекулярно-генетических обследований.

Правильно поставленный диагноз помогает врачу подобрать необходимую диету, лечебную физкультуру, а также при наличии показаний назначить больному заместительную терапию препаратами, улучшающими обмен соединительной ткани. Это значительно облегчит состояние ребенка, улучшит его физическое развитие, облегчит течение имеющихся у него разнообразных хронических заболеваний.

ДИАГНОСТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

В основе болезней с наследственным предрасположением лежит взаимодействие наследственных и внешних факторов. Сложная многофакторная природа этих заболеваний обусловливает их название как мультифакторпальпых. Указанной патологией страдает пятая часть населения (примерно 20 процентов). К ней относят многочисленные заболевания сердечно-сосудистой, бронхолегочной, нервной систем, желудочно-кишечного тракта, кожи и др. Появление болезни с наследственным предрасположением в большей степени зависит от факторов внешней среды. К настоящему времени проведено достаточно много исследований, позволивших получить общие представления об изменениях в генах, предрасполагающих к развитию таких заболеваний, как атеросклероз, гипертоническая болезнь, ишемичес-кая болезнь сердца, рак, эндометриоз, бронхиальная астма, язвенная болезнь, сахарный диабет, эпилепсия, шизофрения, алкоголизм и др.

Мультифакториальные заболевания могут возникнуть под влиянием факторов внешней среды у всех. Однако при наличии наследственной предрасположенности они развиваются значительно чаще, причем в более молодом возрасте, и протекают тяжелее. Для практической медицины имеет большое значение определение круга лиц, подверженных высокому риску возникновения данной патологии. Такие пациенты должны находиться под пристальным вниманием медиков для проведения целенаправленной профилактики и разработки индивидуального лечения.

Клинико-генеалогический метод

Одним из непременных условий правильной и своевременной диагностики, профилактики и лечения наследственных болезней, а также определения генетического риска и клинического прогноза для родственников больного является использование клинико-генеалогического метода.

Впервые этот метод в медицине был введен Ф. Гальтоном еще в прошлом веке. В нашей стране наиболее полно и широко метод анализа родословных применен в клинической практике замечательным клиницистом, генетиком и неврологом, профессором С. Н. Давиденковым.

Клинико-генеалогический метод основан на анализе характера передачи различных признаков и заболеваний в отдельно взятой семье с указанием родственных связей между членами родословной. Клинико-генеалогическнй метод помогает поставить правильный диагноз и, следовательно, выбрать адекватное лечение и своевременно проводить целенаправленные профилактические мероприятия. Поэтому, направляясь на прием к врачу-генетику, супружеская пара должна быть хорошо подготовлена. Необходимо выяснить состояние здоровья или причину смерти всех ближайших и отдаленных родственников как со стороны жены, так и со стороны мужа. Желательно знать не только девичьи фамилии женщин родословной, но также возраст, а еще лучше — дату, место рождения и проживания предков.

Так, проживание семей родителей больного или просто консультируемого человека в географически изолированной местности, в близко расположенных районах позволяет предположить наличие общих предков, что может способствовать накоплению большего количества одинаковых генов, помогает выявить наличие в семье кровнородственных браков. Браки между близкими родственниками увеличивают риск и имеют большое значение при рассмотрении болезней с наследственной предрасположенностью. Кроме того, врачу-генетику следует рассказать об этническом происхождении семьи, ибо лица различных этнических групп (например, евреи, узбеки, финны и др.) имеют повышенную склонность к определенным наследственным заболеваниям. Правильно и точно собранные данные дают врачу необходимую информацию и часто служат основой диагностики наследственных заболеваний.

Известно выражение: «Сколько семей, столько и тайн». Опыт практической работы убеждает, что нередко в семьях имеются факты сокрытия заболеваний, предоставления ложной информации об отцовстве и т. п. Родословная основывается на чувстве доверительного отношения к врачу, сопоставлении данных перекрестных опросов и осмотров родственников. Поэтому не следует удивляться, если врач-генетик (после обязательного согласования с консультирующимся) пригласит для собеседования и клинического осмотра его родственников, назначит им дополнительное клинико-инструментальное обследование, попросит предоставить для изучения фотографии членов семьи, а при необходимости — медицинские документы, подтверждающие наличие либо отсутствие того или иного заболевания. Следует понимать, что все это делается только в интересах консультирующегося! Ведь только в случае достоверно собранной родословной специалист может определить тип наследования болезни и тем самым уточнить диагноз, выявить тех, кто нуждается в медико-генетическом консультировании, определить клинический прогноз для больного и его родственников, а также разработать план лечения, реабилитации и профилактики, учитывая индивидуальные и семейные особенности течения заболевания.

На каждую семью составляется родословная, для чего используются определенные символы. Графическое изображение родословной сопровождается «легендой» (информацией), в которой отмечаются подробные сведения о каждом члене семьи и условные обозначения, использованные в схеме. После сбора анамнеза и графического изображения родословной проводится клинико-генеалогический анализ, который позволяет определить наследственный характер заболевания, тип его наследования, прогноз для потомства, выяснить, кто из членов родословной наиболее угрожаем в плане появления этой же патологии. Назначаются дополнительные диагностические мероприятия, необходимые для завершения консультации, определяется прогноз заболевания и его возможные осложнения, выбираются оптимальные терапевтические мероприятия.

Применение клинико-генеалогического метода подразумевает наряду со сбором семейного анамнеза тщательное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование по возможности всех членов семьи.

Цитогенетический метод

Для определения изменений в хромосомном аппарате, связанных с неправильным набором Х-хромосом, часто применяют относительно простой, но довольно информативный метод исследования полового хроматина. Для этого шпателем делают легкий соскоб со слизистой внутренней поверхности щеки, который наносят на стекло. Попавшие туда слущенные клетки соответствующим образом обрабатывают и рассматривают под микроскопом. В эпителиальных клетках женщин обычно обнаруживается одно темное пятнышко — тельце Барра. У мужчин, которые имеют только одну Х-хромосому, его нет. Отсутствует тельце Барра и у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера. При наличии в кариотипе женщины двух дополнительных хромосом (при трисомии-Х) в клетках таких телец два и т. д.

Однако диагноз хромосомного заболевания считается установленным только в случае, если проведено кариологическое обследование, то есть изучен кариотип. Определение кариотипа трудоемко и дорого.

Показаниями для кариотипирования являются:

• выявленная патология полового хроматина; • наличие у больного множественных пороков развития; • задержка психоречевого и умственного развития в сочетании с повышением числа микроаномалий; • повторные самопроизвольные аборты, мертворождения, рождение детей с пороками развития, хромосомной патологией (во всех этих случаях обследуется семейная пара, то есть обязательно муж и жена); • возраст беременной 35 лет и старше.

Биохимический метод

Биохимический метод используется для диагностики наследственных болезней обмена. Методы биохимической генетики имеют несколько уровней.

Первый этап предполагает обследование с помощью недорогих качественных ориентировочных экспресс-методик, так называемых скрининговых качественных и полуколичественных реакций с мочой и кровью, позволяющих заподозрить то или иное заболевание.

На втором этапе обследование проводят с помощью сложных и дорогих количественных методов для установления точного диагноза наследственного заболевания. При этом осуществляется количественное определение в крови аминокислот, белков-ферментов и др.

Третий этап включает в себя определение дефектного гена методами молекулярной диагностики.

ЛЕЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Лечение наследственных заболеваний очень трудно, длительно и, надо честно сказать, зачастую малоэффективно. Известны три основных направления терапии: прямая попытка «исправления» измененного гена, воздействие на основные механизмы развития заболевания и, наконец, лечение отдельных симптомов, которые имеются у больного.

«Исправление» дефектов генов, возможно только с помощью методов генной инженерии, под которой понимают встраивание в геном клетки нормальных, недефектных генов, осуществляющих ту же самую функцию. Изначально генотерапия была разработана для лечения и профилактики моногенных наследственных заболеваний. Однако за последние годы акцент сместился в сторону более распространенных болезней — рака, сердечно-сосудистой патологии, СПИДа (синдрома приобретенного иммунодефицита) и др.

При ряде наследственных заболеваний разработаны разнообразные лечебные диеты, позволяющие с помощью исключения или ограничения определенных веществ в рационе добиться нормального психического, физического развития детей и предупреждения прогресспрования обменных нарушений. Так, разработана специальная диетотерапия при фенилкетонурии и других наследственных заболеваниях обмена аминокислот, галактоземии, фруктоземии (непереносимость углевода фруктозы). Учитывая, что действие патологических генов осуществляется постоянно, лечение таких больных должно быть длительным, иногда в течение всей жизни. Такое лечение требует постоянного биохимического контроля и врачебного наблюдения.

В ряде случаев применяется заместительная терапия гормонами (например, инсулином при сахарном диабете), непосредственно ферментами (при болезни Гоше и др.).

При некоторых наследственных заболеваниях проводится «чистка» организма путем назначения специальных препаратов, выводящих вредные продукты обмена, а также проведения очищения крови (гемосорбции), плазмы (плазмофорез), лимфы (лимфосорбция) и др.

Иногда используется хирургическое лечение — коррекция деформаций кос-то» ппппков сеодца и т. д.

ПРОФИЛАКТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ И ВРОЖДЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Несмотря на достигнутые успехи при лечении наследственных заболеваний, основное и решающее значение в борьбе с этой патологией принадлежит, конечно, профилактике. Она осуществляется в двух направлениях: предупреждение возникновения новых мутаций и профилактика рождения больных детей в семьях, где есть наследственные заболевания.

Предотвращение вновь возникших мутаций пока затруднено. Для профилактики унаследованных мутаций существуют действенные подходы. Наибольшее значение имеет медико-генетическое консультирование и пренатальная (дородовая) диагностика.

Не менее важной является профилактика болезней с наследственным предрасположением (сердечно-сосудистые, нервные, психические заболевания, врожденные пороки развития, аллергические заболевания, лекарственная устойчивость или повышенная чувствительность к лекарственным и пищевым воздействиям и т. п.).

Для раннего выявления больных и лиц, предрасположенных к наследственным заболеваниям, большое значение придается учету генетических факторов. Если в семье установлен диагноз наследственной патологии, то остальным членам семьи желательно пройти специальное обследование. Это позволит выявить среди видимо «здоровых» родственников больного лиц с предрасположенностью к этому же заболеванию и своевременно приступить к предупреждению развития патологии.

В настоящее время ученые во всем мире изучают гены предрасположенности к различным хроническим заболеваниям. Это позволит с раннего возраста формировать группы риска по той или иной патологии и проводить в них целенаправленную режимную, диетическую и медикаментозную профилактику.

Важным методом профилактики наследственных заболеваний может стать введение генетического паспорта, работы по созданию которого уже начались. Они получили финансовую поддержку в некоторых штатах США, в Финляндии. Большие средства на генетическое тестирование всего населения выделены правительством Эстонии. Генетический паспорт — это набор сведений, касающихся аллельного состояния группы генов и/или маркерных локусов у определенного индивидуума.

Каждая семья должна знать свои «слабые места». Составив и проанализировав родословную, можно выявить лиц, предрасположенных к развитию определенных заболеваний. Далее, используя методы молекулярной генетики, можно провести обследование на наличие или отсутствие у них генов предрасположенности к заболеванию, которым болеют его родственники. Уже говорилось о том, что в настоящее время открыты гены предрасположенности к аллергии, атеросклерозу, сахарному диабету, инфаркту миокарда, гипертонии, бронхиальной астме, некоторым гинекологическим, онкологическим и другим заболеваниям. При необходимости можно оценить состояние иммунитета, а также носительство измененных генов, приводящих к развитию моногенных наследственных заболеваний. Эти исследования должны проводиться только при добровольном согласии индивидуума на проведение тестирования и обязательном соблюдении полной конфиденциальности полученных результатов.

При согласовании с обследованным полученные результаты могут быть переданы его семейному врачу, который должен заниматься профилактикой развития заболевания.

Допустим, в семье консультирующегося родственники страдают тяжелой формой атеросклероза, а результаты специального обследования установили, что он получил от своих родителей гены предрасположенности к этому заболеванию. Зная это, необходимо совместно с семейным врачом наладить здоровый образ жизни: диету с уменьшенным количеством животных жиров, занятия физкультурой, длительное пребывание на воздухе, контроль за уровнем кровяного давления и холестерина в крови и т. п. Все эти мероприятия помогут приостановить, а возможно, и предотвратить развитие атеросклероза. Кроме того, в зависимости от выявленного, по данным обследования, набора генов врач сможет подобрать каждому больному индивидуальную терапию. И это не фантастика! Это то, что возможно уже сейчас во многих развитых странах мира.

Другой пример. Человек хочет выбрать профессию, при которой у него будет вероятность соприкосновения с определенными токсическими соединениями. В какой степени он устойчив к болезням, индуцируемым этими веществами? Для ответа на эти вопросы необходимо провести тестирование генов, кодирующих ферменты системы детоксикации. В том случае, если обследуемый окажется носителем аллелей, снижающих активность этой системы, работа с вредными веществами ему категорически противопоказана.

Человеку не следует заниматься спортом, если он является носителем аллелей, предрасполагающих к раннему инфаркту миокарда. Парадокс заключается в том, что до определенного времени такие люди способны выдерживать повышенные физические нагрузки и показывают наилучшие результаты в спорте!

Вот еще один пример. Предположим, человек отправляется на войну или другое опасное для жизни мероприятие и его волнует, чтобы в случае смерти его останки были надежно идентифицированы. В подобной ситуации генетический паспорт также необходим. При этом важно провести индивидуальное тестирование ряда высокоизменчивых маркерных локусов с учетом национальности индивидуума, так как уровень их изменчивости в разных этнических группах может быть различен. Подобных примеров можно приводить еще очень много.

Выявление наследственной патологии и пороков развития до рождения ребенка

Большие достижения в медико-генетическом консультировании связаны с внедрением методов пренатальной диагностики. Стало возможным не только рекомендовать ограничение рождений в семьях, но и прерывать беременность в случаях обнаружения у плода соответствующей патологии.

Пренатальная диагностика имеет исключительно важное значение при медико-генетическом консультировании, позволяя прогнозировать исход беременности в семьях с той или иной патологией.

С помощью пренатальной диагностики можно выявить многие пороки развития плода и около 500 наследственных заболеваний обмена веществ.

Общепринятыми показаниями для дородовой диагностики являются:

• точное установление наследственного заболевания в семье; • гетерозиготное носительство измененного гена у обоих родителей при ауто-сомно-рецессивпых заболеваниях, или только у матери, или у кого-либо из родителей при Х-сцепленных заболеваниях; • возраст матери старше 35 лет (из-за увеличения частоты хромосомных аномалий в гаметах таких женщин).

Основные методы пренатальной диагностики

Амниоцентез — получение околоплодной (амниотической) жидкости. Проводится на сроке 16-20 недель беременности путем пункции передней брюшной стенки.

Хорионбиопсия — получение ткани хориона (ворсинок хориальной оболочки плода). Осуществляется в сроки 7-9 недель беременности путем пункции передней брюшной стенки или доступом через шейку матки.

Плацентоцентез — получение ворсин плаценты. Проводится в любые сроки беременности (II и III триместры) с помощью прокола передней брюшной стенки.

Кордоцентез — получение крови плода путем пункции пуповины. Процедуру осуществляют на сроках 23-25 недель беременности. Считается, что эта самая надежная процедура для эффективного исключения наследственной патологии.

Все инвазивные методы проводятся под контролем ультразвукового исследования плода, без которого ни одна инвазивная процедура не может быть осуществлена. Большинство из перечисленных методов обладают низким риском осложнений течения беременности.

Скрининговые исследования беременных женщин

Для профилактики рождения детей с пороками развития широко используется двухэтапный скрининг беременных женщин — определение уровня альфа-фето-протеина крови и ультразвуковое исследование плода.

Первый этап. Осуществляется врачами-акушерами и гинекологами в женских консультациях, имеющих соответствующую аппаратуру и подготовленных специалистов, на сроках беременности 15-16 и 23-24 недели.

Второй этап. Проводится у женщин, отобранных по соответствующим показателям на первом этапе обследования при подозрении на наличие у плода врожденного порока. Обследование осуществляется в специализированных учреждениях. После медико-генетического консультирования выбираются наиболее подходящие в каждом конкретном случае методы дородовой диагностики. Затем, в зависимости от результатов исследования амниотической жидкости, ворсин хориона, крови, решается вопрос о дальнейшем ведении беременной.

Альфа-фетопротеин является белком эмбрионального происхождения, который поступает в кровь беременной через плаценту и непосредственно из амниотической жидкости. Наиболее частой причиной повышения содержания этого белка в сыворотке крови беременных является нарушение кровоснабжения плода, что может быть обусловлено угрозой прерывания беременности. После проведения соответствующего лечения уровень альфа-фетопротеина, как правило, нормализуется.

Стойкое повышение уровня альфа-фетопротеина в крови беременных отмечается при некоторых пороках плода: дефектах нервной системы, а также нарушениях развития желудочно-кишечного тракта и почек.

Снижение уровня альфа-фетопротеина, особенно в сочетании с повышением других показателей материнской сыворотки (например, хорионического гопадот-ропина), является фактором риска рождения ребенка с болезнью Дауна и другой хромосомной аномалией плода.

Введение ультразвукового исследования плода позволило резко сократить рождение детей с изолированными и множественными пороками развития. Обследование проводится всем беременным в два этапа — на 15-й и на 24-й неделях беременности.

Первое исследование (15-я неделя беременности) осуществляется врачами-акушерами и гинекологами женских консультаций, владеющими методами ультразвуковой диагностики. В эти сроки устанавливается жизнеспособность плода, точный срок беременности, выявляются некоторые грубые аномалии развития: отсутствие мозга (анэнцефалия), нарушение кровообращения плода, угроза прерывания беременности, преждевременное старение плаценты и т. п.

Второе исследование (24-25-я недели беременности) обычно проводится в специализированных центрах. Ультразвуковое исследование на этом этапе позволяет получить необходимую информацию о течении беременности: своевременно определить многоводие, многоплодную беременность, оценить положение плода, плаценты, узнать пол развивающегося ребенка, определить его вес, рост, диагностировать практически все грубые пороки развития мозга и позвоночника, конечностей, сердца, почек, желудочно-кишечного тракта, наличие пуповипных и диафрагмаль-ных грыж, обратного расположения внутренних органов, опухолей и др. При этом разные пороки развития диагностируются в разные сроки. Например, отсутствие или резкое недоразвитие мозга может быть определено уже в 12 педель беременности, в то же время пороки развития почек и желудочно-кишечного тракта, например, диагностируются в значительно более поздние сроки.