09_10_02

ГЛАВА

2

ПОВРЕЖДЕНИЯ

Б.Б. Салтыков, В.А. Варшавский, А.В. Берестова, П.Ф. Литвицкий, Е.А. Коган

В повреждённых клетках, тканях и органах изменяется метабо лизм, что приводит к нарушению их функции. До определённого момента клетки или другие структуры организма могут адапти роваться к повреждающим воздействиям. Если же возможности адаптации исчерпаны, наступает повреждение (альтерация), ко торое может быть обратимым или необратимым. Повреждение развивается как в физиологических условиях, предшествуя апоп тозу, так и при болезнях или патологических воздействиях.

Причиной повреждения клеток и тканей прежде всего является гипоксия, приводящая к нарушению практически всех видов об мена веществ. Среди других причин, вызывающих повреждения, важную роль играют разнообразные физические и химические факторы, инфекционные агенты, иммунные реакции, генетичес кие нарушения, дисбаланс питания, лекарственные средства (ЛС) и др. Молекулярные механизмы повреждения клеток сложны. Морфологически повреждения проявляются в физиологических условиях в виде некробиоза и апоптоза, а в условиях патологии в виде дистрофий и некроза.

ДИСТРОФИИ

Дистрофия (от греч. dys — нарушение и trophe — питание) — патологический процесс нарушения обмена веществ в клетках и тканях, проявляющийся структурными их изменениями. При этом обязательно развивается энергетический дефицит и понижаются функциональные возможности специализированных структур. В связи с этим дистрофию рассматривают как одно из проявлений повреждения.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология дистрофий обусловлена различными факторами, при водящими к нарушению трофики: приобретённые и врождённые ферментопатии, нарушения транспортных систем (расстройства крово и лимфообращения), изменения нервной, эндокринной регуляции, инфекции, интоксикации.

МЕХАНИЗМЫ

Выделяют 4 морфологических механизма развития дистрофий [154, 175].

•Инфильтрация — избыточное проникновение продуктов обме на веществ из плазмы крови или лимфы в клетки или межкле точное вещество.

20 ПАТОЛОГИЯ Глава 2

•Декомпозиция (фанероз) — распад ультра структур клеток и межклеточного вещества, приводящий к нарушению клеточного или тканевого метаболизма и накоплению про дуктов нарушенного обмена.

•Трансформация — образование продуктов од ного вида обмена из общих исходных ком понентов, идущих на построение белков, жиров или углеводов.

•Извращённый синтез — образование в клет ке или ткани веществ, не встречающихся в норме.

ПРОЯВЛЕНИЯ

Морфологическим проявлением дистрофии является накопление в клетке (ткани):

•избыточного количества вещества в месте обычной локализации;

•веществ в атипичных для них местах;

•веществ, не встречающихся в норме.

КЛАССИФИКАЦИЯ

•В зависимости от преобладания нарушений того или иного вида метаболизма выделяют белковые (диспротеинозы), жировые (липи дозы), углеводные и минеральные дистрофии.

•В зависимости от преимущественной локали зации развивающихся изменений выделяют паренхиматозные (клеточные), стромально сосудистые (мезенхимальные) и смешанные дистрофии.

•В зависимости от распространения дистро фии могут быть системными и местными.

•По происхождению различают врождённые и приобретённые дистрофии.

Клеточные дистрофии*

При паренхиматозных (клеточных) дистрофи ях нарушения метаболизма и структурные из менения наблюдаются прежде всего в специа лизированных клетках паренхиматозных органов (сердце, печень, почки).

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ДИСПРОТЕИНОЗЫ

Паренхиматозные (клеточные) белковые дистро фии характеризуются нарушениями метаболизма мембранных и цитоплазматических белков, что

* Автор раздела «Клеточные дистрофии» — Б.Б. Салтыков.

приводит к изменению их физико химических свойств, ферментопатиям, появлению в цитоп лазме клеток белковых включений. Клеточные дис протеинозы представлены гиалиново капельной, вакуольной и роговой дистрофиями.

Зернистая дистрофия (мутное набухание), причисляемая многими исследователями к паренхиматозным диспро теинозам и проявляющаяся появлением в цитоплазме клеток большого количества мелких белковых зёрен, в настоящее время рассматривается в большинстве случа ев как гиперплазия клеточных ультраструктур, отражая тем самым не уменьшение, а усиление белково синте тической функции. Такие изменения наблюдаются, как известно, в физиологических условиях в клетках подже лудочной железы, слизистой оболочки желудочно кишеч ного тракта (ЖКТ) при пищеварении, в эпителии про ксимальных канальцев почек при резорбции белка из первичной мочи и т.д. При этом отмечается функцио нальное напряжение клеток без каких либо признаков деструкции органелл. С другой стороны, если накопле ние в цитоплазме зёрен белка сопровождается набуха нием, гомогенизацией, фокальной деструкцией крист митохондрий в сочетании с понижением функции пора жённой клетки, то этот процесс следует рассматривать как обратимую дистрофию. Не исключено, что речь идёт о двух различных фазах одного процесса клеточных из менений, заканчивающихся срывом адаптации [153].

ГИАЛИНОВО КАПЕЛЬНАЯ ДИСТРОФИЯ

Гиалиново капельная дистрофия характеризуется появлением в цитоплазме крупных гомогенных, эозинофильных и гиалиноподобных включений округлой формы, приводящих к деструкции орга нелл, а затем — к фокальному и тотальному коагу ляционному некрозу клетки. Наиболее часто гиа линово капельная дистрофия развивается в клетках почек, печени, реже в кардиомиоцитах. Причиной развития этого вида дистрофии в эпителии почеч ных канальцев являются повышение проницаемо сти клубочкового фильтра и протеинурия, в связи с чем гиалиновые включения постоянно находят при нефротическом синдроме, амилоидозе почек, парапротеинемических состояниях, сахарном ди абете (СД). Возникающие изменения отражают не достаточность вакуолярно лизосомального аппара та реабсорбции белка и носят необратимый характер. Примером гиалиновых образований в гепатоцитах являются тельца Мэллори (алкоголь ный гиалин), которые встречаются не только при алкогольной интоксикации, но и при первичном билиарном циррозе печени, холестазе, болезни Уилсона–Коновалова (гепатоцеребральная дистро фия).

ГИДРОПИЧЕСКАЯ ДИСТРОФИЯ

Гидропическая (вакуольная, водяночная) дис трофия является проявлением нарушения не только белкового обмена, но и вызванного им

изменения коллоидно осмотического давле ния с накоплением в цитоплазме клеток воды (внутриклеточный отёк). Возникают вакуоли, представляющие собой неравномерное расши рение цистерн эндоплазматической сети. Наи более часто вакуольная дистрофия наблюдает ся в гепатоцитах (например, при вирусном гепатите), в эпителии канальцев почек (при тяжёлой интоксикации, нефротическом синд роме), кожи (при ветряной оспе), кишечника (при энтеритах, холере) и в клетках коркового слоя надпочечников (при интоксикациях, сеп сисе). Вакуоли могут сливаться между собой за счёт разрушения мембран эндоплазматической сети вплоть до формирования одной большой ва куоли, выполняющей практически весь объём ци топлазмы и смещающей сдавленное ядро (карио пикноз) на периферию клетки. Это получило название баллонной дистрофии (или фокально го колликвационного некроза), заканчивающей ся тотальным колликвационным некрозом.

РОГОВАЯ ДИСТРОФИЯ

Роговая дистрофия отличается избыточным образованием рогового вещества в клетках мно гослойного плоского ороговевающего эпителия (гиперкератоз) или формированием кератина на неороговевающем в норме эпителии слизистых оболочек (лейкоплакия). Эти изменения мо гут носить местный или системный характер и развиваются, как правило, при хроническом воспалении и некоторых гиповитаминозах. У детей в редких случаях можно встретить врож дённый гиперкератоз, или ихтиоз, проявляю щийся мощными роговыми отложениями на коже.

При местной роговой дистрофии на начальных стадиях развития (после устранения вызвав ших её причин) возможно обратное развитие, в противном случае происходит гибель клеток. На фоне гиперкератоза и лейкоплакии значи тельно возрастает риск злокачественного пе рерождения. Роговая дистрофия может иметь место и в последнем случае. Так, обязательным признаком ороговевающего рака являются «ра ковые жемчужины», состоящие из скоплений кератина.

ВРОЖДЁННЫЕ ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ДИСПРОТЕИНОЗЫ

Эти патологические состояния развиваются у детей грудного или раннего детского возраста вследствие различных наследуемых ферменто патий (см. «Недостаточность ферментов»), что приводит к нарушениям всасывания тех или

Повреждения 21

иных аминокислот в кишечнике (синдром не достаточного всасывания — мальабсорбции, МКБ: K90 Нарушения всасывания в кишечни ке), внутриклеточного метаболизма (см. «Болез ни накопления») и реабсорбции в канальцах почек (см. «Аминоацидурия»). Непременным следствием названных нарушений являются нарушения синтеза клеточных белков. В свя зи с этим формируется белковая недостаточ ность (МКБ: E40–E46 Недостаточность пи тания), проявляющаяся поражением головного мозга, почек, практически любой системы органов и тканей. Классические за болевания этой группы: фенилкетонурия (ФКУ), цистиноз, тирозиноз.

•При ФКУ — наиболее часто встречающемся наследуемом заболевании — происходит на копление фенилаланина, а также фенилпи ровиноградной кислоты. У ребёнка развива ется прогрессирующая олигофрения (за счёт микроцефалии со снижением числа нейро нов и диффузного глиоза), невропатия (вследствие нарушения миелинизации), по ниженная пигментация (из за недостатка ти розина, идущего на синтез меланина) кожи, глаз и волос, возникают дерматозы с характерным мышиным запахом (вызванным наличием в поте фенилуксусной кислоты).

•При цистинозе в клетках ретикулоэндотели альной системы, костного мозга, печени, почек, селезёнки, лимфатических узлов, глаз накапливается цистин, вызывая тяжёлые по ражения названных органов. Диагноз можно поставить при обнаружении полигональных кристаллов цистина, при офтальмологичес ком осмотре или при морфологическом ис следовании биоптата (например, собственно кожи). У многих больных развивается нефро патия (начинающаяся с поражения каналь цев, а затем захватывающая и клубочки) с п ротеинурией, фосфатурией, гипокалиемией, вызывающая ренальную остеопатию с выра женной деформацией длинных трубчатых костей, замедлением роста. Наблюдается ге пато и спленомегалия без выраженного на рушения функции этих органов. Вследствие поражения роговицы возможна фотофобия. Смерть наступает, как правило, в возрасте 2–8 лет от хронической почечной недостаточно сти (ХПН), но существуют и доброкачествен но протекающие формы болезни.

•При тирозинозе происходит накопление ти розина и продуктов его распада, прежде всего оксифенилпировиноградной кислоты. Разви ваются гепатомегалия с последующим пере

22 ПАТОЛОГИЯ Глава 2

ходом в мелкоузловой цирроз печени, нефро патия (вначале тубулярная, а затем и гломе рулярная), ренальная остеопатия, выражен ная отсталость в физическом, реже — психическом развитии, возникающая в ре зультате уменьшения числа нейронов и раз растания глии. Смерть больного ребёнка на ступает обычно в первые месяцы после рождения от печёночной и почечной недоста точности. У недоношенных новорождённых в ряде случаев наблюдается гипертирозинемия, обусловленная временной недостаточностью ферментов в результате функциональной не зрелости гепатоцитов. Это состояние прак тически не даёт клинической симптоматики и полностью проходит, как правило, ко вто рому месяцу жизни.

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ЛИПИДОЗЫ

Клеточные жировые дистрофии проявляются накоплением в цитоплазме клеток липидов (нейтральные жиры, триглицериды, фосфоли пиды, холестерин). Наиболее распространён ной причиной липидозов являются состояния, сопровождающиеся гиперлипидемией. Кроме того, паренхиматозные липидозы развивают ся при отравлениях гепатотропными ядами, гипоксии любого генеза, интоксикациях, али ментарных состояниях (белковая, витаминная недостаточность), врождённых ферментопати ях. Все эти факторы приводят или к избыточному поступлению жира в цитоплаз му (инфильтрация) или к разрушению содер жащих липиды структур органелл в результате снижения окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, прямого повреждения внутри клеточных мембран (декомпозиция) или по нижения выведения липидов из клетки вслед ствие блокирования транспортных систем.

Большое значение в развитии жировой дистрофии прида ют недостатку липотропных факторов (метионин, холин, лецитин, экстракты поджелудочной железы, витамин В12 и др.), нормализующих липидный обмен. Так называемое алипотропное ожирение возможно и при действии али потропных факторов (этанол, хлороформ, четырёххлори стый углерод), блокирующих действие липотропных ве ществ.

Морфология. Наиболее часто паренхиматозный липидоз развивается в печени, миокарде, реже — в почках. При морфологическом исследовании (в зависимости от выраженности изменений) выделяют пылевидную, мелкокапельную и круп нокапельную жировую дистрофию.

Печень. К жировой дистрофии печени, или жировому гепатозу (стеатоз печени), приво

дят различные механизмы, но чаще всего — инфильтрация или трансформация. Пораже ние гепатоцитов начинается с обратимого пылевидного, мелкокапельного ожирения и заканчивается крупнокапельной дистрофией (как правило, необратимой). В ряде случаев наблюдается формирование «перстневидных клеток», в которых вся цитоплазма выполне на жировой вакуолью, смещающей ядро к клеточной мембране. В большинстве случа ев максимальные изменения возникают в ге патоцитах периферии долек, тогда как цент ролобулярные клетки поражаются меньше. Макроскопические изменения зависят от степени нарушений жирового обмена. В вы раженных случаях орган увеличен в размерах, дряблой консистенции, с гладкой капсулой, желтовато коричневого цвета на разрезе («гу синая печень»). Примером алиментарного ожирения является квашиоркор — заболева ние, в основе которого лежит хроническая белковая недостаточность при углеводном питании. При этом происходит усиление синтеза жирных кислот в печени, нарушение транспортных систем гепатоцитов (блокиру ется синтез апопротеинов), активация про цессов трансформации углеводов в липиды. Всё это приводит к значительному накопле нию последних в цитоплазме клеток.

Миокард. Наблюдается пылевидное (или в далеко зашедших случаях — мелкокапельное) ожирение кардиомиоцитов, как правило, в области венулярного звена микроциркулятор ного русла. Это связано с тем, что в основе ди строфии находятся гипоксия или интоксика ция любого генеза, запускающие механизм декомпозиции. Инфильтрация кардиомиоци тов имеет меньшее значение. Недостаток кис лорода приводит к активизации анаэробного гликолиза, значительному снижению содержа ния АТФ, нарастающему ацидозу и поврежде нию митохондрий, что ещё более усугубляет энергетический дефицит. Жировая дистрофия миокарда является морфологическим проявле нием сердечной недостаточности. Макроско пически сердце при этом увеличено в разме рах, дряблой консистенции, с растянутыми полостями предсердий и желудочков, желто вато коричневой окраской миокарда на разре зе. Со стороны эндокарда (особенно в области папиллярных и трабекулярных мышц) отмеча ется мелкая желтовато белесоватая исчерчен ность («тигровое сердце»).

Почки. Жировая дистрофия почек обусловле на инфильтрацией эпителия канальцев при

гиперлипидемии, наблюдаемой, как прави ло, при нефротическом синдроме. Увеличе ние количества липидов в сыворотке крови приводит к гиперлипидурии и накоплению жиров в цитоплазме эпителиоцитов в резуль тате их реабсорбционной недостаточности. Гистологически при этом отмечаются мелко капельные жировые включения. Внешний вид органа практически не меняется. Парен химатозный липидоз почек обычно сочета ется с белковой (гиалиново капельной или вакуольной) дистрофией эпителия каналь цев.

Накопление липидов может происходить и в результате резорбтивного ожирения за счёт фагоцитоза свободных жировых масс макрофагами и гистиоцитами, что приводит к заполнению жиром цитоплазмы этих клеток, называе мых пенистыми или ксантомными (от греч. xanthos — ры жий, жёлтый, так как клетки окрашиваются суданом III в оранжевый или желтовато красный цвет).

Исход паренхиматозной жировой дистрофии зависит от её выраженности. В большинстве случаев пылевидного и мелкокапельного ожи рения процесс может быть обратим, тогда как при крупнокапельной дистрофии (вследствие значительных структурных изменений в цито плазме) развивается некроз клетки.

ВРОЖДЁННЫЕ ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ЛИПИДОЗЫ

Врождённые паренхиматозные липидозы (МКБ: E75 Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов), в от личие от приобретённых жировых дистрофий, проявляются первичным и системным отложе нием и накоплением липидов с последующим повреждением ими клеточных ультраструктур (вплоть до некроза клетки). Вот почему эти за болевания зачастую относят к тезаурисмозам (болезни накопления).

Часть ферментов, недостаточность которых приводит к развитию этих патологических со стояний, относится к группе кислых гидролаз, содержащихся в лизосомах, в связи с этим сис темные липидозы рассматривают как лизосо мальные болезни. К ним, в частности, относят ся цереброзидозы (например, болезнь Гоше), сфинголипидозы (например, болезнь Ниман на–Пика), ганглиозидозы (например, болезни Тэя–Сакса и Сэндхоффа), метахроматическая лейкодистрофия и ряд других болезней.

Другая группа тезаурисмозов связана с накоп лением фитановой кислоты и длинноцепочеч ных жирных кислот вследствие наследственных дефектов пероксисом.

Повреждения 23

•При острой церебральной генерализованной (инфантильной) форме болезни Гоше (тип II) глюкоцереброзиды накапливаются в печени, селезёнке, костном мозге, лимфатических узлах, а также в головном мозге, лёгких, эн докринных железах, что приводит к прогрес сирующей олигофрении, гепато , спленоме галии и кахексии. Смерть наступает обычно

впервые два года жизни ребёнка от бульбар ного паралича. При хроническом варианте те чения болезни (болезнь Гоше типа III), ког да нарушается метаболизм не всех, а лишь части глюкоцереброзидов, отмечаются спле номегалия и гиперспленизм, панмиелофтиз, геморрагический диатез, остеопороз и де формация костей голеней, позвоночника. Ос новным диагностическим критерием являет ся обнаружение крупных, часто многоядерных гистиоцитов, диаметром 70– 100 мкм, с сетчатой сферической цитоплаз мой, заполненной липидами. Эти клетки (клетки Гоше) хорошо окрашиваются суда ном III и PAS положительны. В нейронах от мечаются отёк, гомогенизация цитоплазмы, кариопикноз и кариорексис, сопровождае мые очаговой пролиферацией нейроглии.

•При болезни Ниманна–Пика уже со 2 го по лугодия жизни отмечаются гепато и спле номегалия, отставание в психическом разви тии, гипотония, истощение, неврологическая симптоматика, вызванные накоплением сфингомиелина (придающего поражённым органам коричневато жёлтый цвет) в макрофагах, а затем — в эпителиаль ных и мезенхимальных клетках практически всех органов и тканей, но особенно печени, селезёнки, костного мозга, ЦНС и кожи. Смерть наступает, как правило, в возрасте 2–3 лет. Для заболевания характерны суданофиль ные клетки Пика диаметром 50–80 мкм, иног да многоядерные и с пенистой цитоплазмой. Окраска на сфингомиелины по методу Сми та–Дитриха позволяет дифференцировать их с похожими клетками Гоше.

•Болезнь Тэя–Сакса клинически проявляется у 4–6 месячных детей прогрессирующим ухуд шением зрения (вплоть до слепоты), сниже нием интеллекта, обездвиженностью из за поражения клеток ЦНС, а также кахексией, являющейся (наряду с очаговой пневмонией) наиболее частой причиной смерти, наступа ющей в течение 2–3 го года жизни. Характер ным для заболевания является наличие виш нёво красного пятна с серовато белой каймой

вобласти центральной ямки сетчатки глаз,

24 ПАТОЛОГИЯ Глава 2

выявляемого при офтальмоскопическом об следовании. При морфологическом исследо вании отмечаются увеличенные ганглиозные клетки коры головного и спинного мозга, за полненные липидами, смещающими ядро на периферию. Аналогичные изменения претер певают сетчатка глаз, печень, селезёнка (без их увеличения), нервные сплетения. Пораже ние последних позволяет поставить диагноз при гистологическом исследовании ректобио птата майсснеровского сплетения.

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ УГЛЕВОДНЫЕ ДИСТРОФИИ

Откладывающиеся в клетках углеводы относят ся к полисахаридам (гликоген), гликопротеи нам и гликолипидам.

ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ГЛИКОГЕНОЗЫ

Нарушения обмена гликогена (МКБ: E74 Дру гие нарушения обмена углеводов) проявляют ся не только в увеличении, но и в уменьшении его количества в цитоплазме клеток, что наи более часто имеет место при СД.

Сахарный диабет. За счёт усиления процессов гликогенолиза, обусловленного инсулинопе нией, запасы гликогена в депо (особенно в гепатоцитах) уменьшаются, что способству ет развитию жировой дистрофии клеток. При этом в ядрах гепатоцитов появляются вклю чения гликогена, вымывающиеся при окрас ке гематоксилином и эозином, что придаёт ядрам «дырчатый» или «пустой» вид. В то же время в почках (вследствие синтеза в цито плазме гликогена) возникает вызванная ги перглюкозурией «гликогенная инфильтра ция» эпителия проксимальных и дистальных канальцев. Уменьшение количества гликоге на в клетках возможно и при гипоксии любо го генеза (например, в мышцах после дли тельной физической нагрузки), но эти изменения носят транзиторный характер.

Сахарный диабет матери. У детей раннего грудного возраста в ряде случаев обнаружи ваются избыточные отложения гликогена в миокарде, почках, печени, скелетных мыш цах. Этот вторичный транзиторный гликоге ноз наблюдается при СД матерей (то есть речь идёт о проявлениях диабетической фе топатии) и проходит через несколько недель после рождения.

Гемолитическая болезнь новорождённых. Вторичный гликогеноз может возникать в

миокарде у плодов с гемолитической бо лезнью.

Слизистая дистрофия. При нарушениях обме на гликопротеинов в клетках происходит на копление муцинов и мукоидов (слизистая ди строфия), что, как правило, отмечается при воспалении слизистых оболочек. Продуциру емая избыточно слизь может вызвать заку порку протока или, например, бронха с раз витием слизистых кист, ателектазов. Накопление слизеподобных веществ в ряде случаев приводит к коллоидной дистрофии, что наблюдается при коллоидном зобе.

ВРОЖДЁННЫЕ ПАРЕНХИМАТОЗНЫЕ ГЛИКОГЕНОЗЫ

Воснове гликогенозов (МКБ: E74.0 Болезни

накопления гликогена), относящихся к болез ням накопления, лежат врождённые и насле дуемые ферментопатии. Существует множество вариантов паренхиматозных гликогенозов, ди агноз которых можно поставить при выявлении недостаточности конкретного фермента, а так же при биопсийном обнаружении избыточно го количества гликогена в цитоплазме клеток.

Болезнь фон Гирке. Заболевание начинается в раннем детском возрасте проявлениями ги погликемии и кетонемии. Характерны раз витие вторичного гипофизарного ожирения (жир откладывается главным образом на лице, приобретающем «кукольный» вид), уве личение в размерах почек, значительная ге патомегалия, обусловленная не только угле водной, но и жировой дистрофией гепатоцитов. Отмечается значительное уве личение гликогена в лейкоцитах. Накопле ние гликогена в поражённых клетках столь значительно, что они остаются PAS положительными даже после фиксации материала в формалине. Большинство детей погибает от ацидотической комы или присо единившейся инфекции.

Болезнь Помпе (гликогеноз типа II, OMIM 232300, 17q25.2–q25.3, ген GAA, ρ ) — дефи цит лизосомной α 1,4 глюкозидазы (КФ 3.2.1.20) приводит к поражению сердца, по перечнополосатых и гладких мышц и прояв ляется в возрасте до одного года жизни от ставанием в массе тела, кардиомегалией, общей мышечной слабостью. Накопление гликогена в миокарде, диафрагме и других дыхательных мышцах способствует нараста ющей сердечной и дыхательной недостаточ ности. Гликоген откладывается также в языке (глоссомегалия), гладких мышцах пищевода,

желудка, что вызывает затруднение глотания, картину пилоростеноза, сопровождающего ся рвотой. Летальный исход наступает в первые годы жизни не только от сердечной или дыхательной недостаточности, но часто и от аспирационной пневмонии.

Болезнь Форбса–Кори. Накопление атипично го гликогена (лимитдекстрина) уже на 1 м году жизни приводит к умеренной гепатоме галии, небольшому увеличению сердца, гипо тонусу скелетных мышц, что не является опас ным для жизни, почему заболевание иногда называют доброкачественным гликогенозом.

Болезнь Андерсен. Нарушается структура гли когена (напоминает растительные полисаха риды — пектиды), откладывающегося в клет ках печени, селезёнки и лимфатических узлов с развитием в последующем цирроза пе чени. Заболевание проявляется в конце груд ного или в раннем детском возрасте в виде мелкоузлового цирроза печени с портальной гипертензией. При ЭМ исследовании в цито плазме поражённых клеток обнаруживаются включения аномального гликогена, состоя щего из тёмной массивной центральной час ти (образованной гранулярным и ветвистым материалом), окружённой светлым тонким периферическим ободком.

Болезнь МакАрдла. У больных (как правило,

ввозрасте старше 10 лет) наблюдаются боли

вмышцах, общая слабость после физичес кой нагрузки. В ряде случаев отмечается тёмный цвет мочи из за присутствия в ней миоглобина. В состоянии покоя указанная симптоматика не наблюдается. Изменения затрагивают только скелетную мускулатуру,

вцитоплазме мышечных волокон находятся PAS положительные включения гликогена. Прогноз благоприятен.

МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ И МУКОЛИПИДОЗЫ

К этой группе относятся болезни накопления, развивающиеся при мутациях ферментов, обес печивающих метаболизм сфинголипидов, гли колипидов и мукополисахаридов. Существует множество нозологических единиц, в значитель ной степени перекрывающих друг друга. Клас сификация заболеваний запутана (см. статьи «Муколипидозы» и «Мукополисахаридозы»). Для больных с многими страданиями рассмат риваемой группы характерен фенотип гаргои лизма.

Повреждения 25

Гаргоилизм. У больных уже к концу 1 го года жизни отме чается низкий рост, характерный фенотип — массивный череп, втянутый корень носа, сросшиеся брови, толстые губы, большой язык, короткая шея. Одним из симптомов является своеобразное выражение лица — «лицо, выплёвы вающее воду». Наблюдаются помутнение роговицы, гепа то и спленомегалия, склонность к пупочным и паховым грыжам, скелетные аномалии вследствие нарушения пери остального и энхондрального окостенения (фиксирован ный кифоз в области торакально поясничного сочлене ния, ограниченная подвижность суставов, искривления длинных трубчатых костей), отсталость в психическом раз витии и иногда тугоухость (вплоть до глухоты), низкий хрип лый голос. При клинико лабораторном обследовании ха рактерным признаком заболевания является тёмно синяя зернистость лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови. В поражённых ганглиозных клетках откладывается трудно растворимый гликолипопротеин, тогда как в клет ках миокарда, печени, селезёнки, хрящевой и фиброзной ткани, а также в эндотелиоцитах интимы кровеносных со судов — гликопротеины и гликолипиды. Дети погибают обычно до 12 летнего возраста от сердечно сосудистой недостаточности или вторичной инфекции.

Стромально-сосудистые дистрофии*

Стромально сосудистые (мезенхимальные) ди строфии — нарушения метаболизма, происхо дящие в соединительной ткани и стенках сосу дов. Эти дистрофии развиваются на территории гистиона. Основной механизм их развития — нарушение транспортных систем трофики — кровообращения и лимфообращения. Характер ная особенность — не только сочетание различ ных видов дистрофий, но и возможность их пе рехода одной в другую. Стромально сосудистые дистрофии подразделяют на белковые (диспро теинозы), жировые (липидозы) и углеводные. Ха рактеристика липидозов и углеводных дистро фий дана в предыдущем разделе главы. Здесь мы уделим основное внимание стромально сосуди стым диспротеинозам.

К стромально сосудистым белковым дистро фиям (диспротеинозам) относят мукоидное набухание, фибриноидное набухание (фибри ноид), гиалиноз и амилоидоз.

•Мукоидное набухание, фибриноидное на бухание и гиалиноз нередко являются пос ледовательными стадиями дезорганизации соединительной ткани (один из основных морфологических признаков группы ревма тических болезней). В основе этого процесса находятся накопление продуктов плазмы крови в основном веществе соединительной ткани в результате повышенной тканево со

* Автор раздела «Стромально сосудистые дистрофии» — В.А. Варшавский.

26 ПАТОЛОГИЯ Глава 2

судистой проницаемости и разрушение ком понентов соединительной ткани.

•Амилоидоз — самостоятельный вид белкового диспротеиноза — характеризуется синтезом фибриллярного белка различными клетками (коллективное название — амилоидобласты).

МУКОИДНОЕ НАБУХАНИЕ

Мукоидное набухание характеризуется поверх ностной и обратимой дезорганизацией соеди нительной ткани в результате накопления и перераспределения гликозаминогликанов (глав ным образом, гиалуроновой кислоты) в строме органов и в стенках сосудов. Гликозаминогли каны обладают гидрофильными свойствами, поэтому их накопление ведёт к повышению проницаемости и выходу в ткани белков плаз мы и гликопротеинов. В результате происхо дит набухание основного вещества и волокни стого каркаса соединительной ткани. Морфогенетический механизм мукоидного набухания — инфильтрация.

МОРФОЛОГИЯ

Чаще всего мукоидное набухание наблюдается при ревматических болезнях, аллергических заболе ваниях, атеросклерозе и др. Накопление глико заминогликанов в основном веществе при окрас ке гематоксилином и эозином даёт базофилию. Специфическим красителем является толуидино вый синий, который окрашивает очаги мукоид ного набухания в сиреневый или красный цвет (метахромазия, то есть изменение окраски). Кол лагеновые волокна обычно набухают, при этом снижается их устойчивость к действию коллаге назы. Изменения основного вещества и коллаге новых волокон сопровождаются клеточной реак цией — появлением лимфоцитов, плазмоцитов и гистиоцитов (макрофагов соединительной тка ни). Наиболее хорошо мукоидное набухание вы ражено в стенках артерий, клапанах сердца, эн докарде — богатых хромотропными веществами тканях. При мукоидном набухании внешний вид органов мало изменён, но функция органа стра дает в той или иной степени.

Исход мукоидного набухания: либо полное восстановление тканей, либо переход в фиб риноидное набухание.

ФИБРИНОИДНОЕ НАБУХАНИЕ

Фибриноидное набухание (фибриноид) — глу бокая и необратимая дезорганизация соедини тельной ткани и стенок сосудов, в основе ко

торой находятся разрушение коллагеновых волокон, основного вещества и выраженная повышенная проницаемость. В результате об разуется фибриноид — сложное вещество, со стоящее из белков и полисахаридов, разрушен ных коллагеновых волокон, основного вещества и плазмы крови, а также клеточных нуклеопротеинов. Обязательный компонент фибриноида — фибрин, образующийся из фиб риногена под действием тканевой тромбоки назы. Морфогенетические механизмы фибри ноида — декомпозиция и инфильтрация.

МОРФОЛОГИЯ

Внешний вид органов при фибриноидном на бухании изменяется мало, хотя функции стра дают сильно. При фибриноидном набухании пучки коллагеновых волокон пропитываются белками плазмы. Микроскопически они ста новятся гомогенными, эозинофильными и пикринофильными, резко ШИК положитель ными и пиронинофильными при реакции Бра ше на РНК. Иммуногистохимически всегда оп ределяется фибрин. Фибриноидные изменения соединительной ткани и сосудов, как правило, встречаются при ревматических болезнях. Фибриноид сосудов наиболее часто наблюдается при аллергических реакциях в тканях, при артериальной гипертензии и ги пертонической болезни (ГБ), на дне хроничес кой язвы желудка, в клубочках почек при гло мерулонефрите и др. Различают местный фибриноид, возникающий при воспалении, и системный фибриноид (распространённый), наблюдаемый при злокачественном течении ГБ, а также при ревматических болезнях.

Исход фибриноидного набухания двоякий. При глубоких необратимых изменениях возни кает фибриноидный некроз ткани и сосудов в участках с перифокальной макрофагальной клеточной реакцией, либо развивается гиали ноз той же локализации.

ГИАЛИНОЗ

Гиалиноз характеризуется образованием в соединительной ткани однородного полупро зрачного белкового вещества, напоминающе го гиалиновый хрящ. Гиалиноз рассматривает ся как разновидность склероза.

•Гиалин — фибриллярный белок, в состав ко торого входят разрушенные компоненты со единительной ткани, плазменные белки, им муноглобулины (Ig), комплемент, липиды.

Все перечисленные элементы гиалина выяв ляются с помощью иммуногистохимическо го метода. Гиалин устойчив к кислотам, ще лочам, протеолитическим ферментам. Он хорошо окрашивается эозином, кислым фук сином, пикринофилен при окраске по ван Гизону, ШИК положителен.

•Причины гиалиноза: ангионевротические, метаболические и иммунопатологические процессы, возникающие при различных за болеваниях.

•Морфогенетические механизмы гиалиноза — декомпозиция и инфильтрация. Декомпози ции подвергаются волокнистые компоненты соединительной ткани и её клеточные элемен ты. Инфильтрация обусловлена повышенной тканево сосудистой проницаемостью и на коплением плазменных белков в изменённой соединительной ткани с последующей преци питацией и образованием гиалина.

По распространённости гиалиноз может быть системным или местным. Различают гиалиноз сосудов и гиалиноз собственно соединитель ной ткани.

ГИАЛИНОЗ СОСУДОВ

Гиалиноз сосудов развивается главным обра зом в мелких артериях и артериолах. Его раз витию предшествует повреждение эндотелия, базальной мембраны и гладкомышечных кле ток (ГМК) стенки вследствие ангионевроти ческих, метаболических и иммунопатологичес ких процессов. Разрушенные элементы стенки пропитываются плазменными белками крови и становятся плотными.

Морфология. Гиалин локализуется подэндо телиально, он оттесняет и разрушает эласти ческую мембрану, средняя оболочка сдавлива ется и атрофируется, в результате стенка сосуда утолщается, гомогенизируется, просвет сосу да резко суживается.

•Гиалиноз мелких артерий и артериол носит системный характер, он наиболее выражен в почках, головном мозге, сетчатке глаза, под желудочной железе, селезёнке и коже. Осо бенно характерен гиалиноз для ГБ, различ ных артериальных гипертензий, для СД (диабетическая микроангиопатия) и для за болеваний с выраженными иммунопатологи ческими изменениями.

Гиалиноз артерий селезёнки — физиологическое явление, отражающее функционально морфологические особен

Повреждения 27

ности органа, это местный процесс, он возникает в связи с функцией депонирования крови.

•Гиалин, образующийся в стенках мелких ар терий и артериол, имеет гематогенное про исхождение . Для его возникновения в отдельных случаях имеют значение и мета болические, и иммунопатологические меха низмы. Поэтому, руководствуясь особеннос тями морфогенеза гиалиноза сосудов, выделяют 3 вида сосудистого гиалина.

•Простой гиалин, возникающий вследствие повышен ной плазматической проницаемости, наблюдается при доброкачественном течении ГБ или артерио лосклерозе. Гиалин содержит в основном белки плазмы крови.

•Липогиалин, содержащий, помимо белков, липоп ротеины (ЛП) и липиды; обнаруживается обычно при СД.

•Сложный гиалин, формирующийся из продуктов разрушения сосудистой стенки при иммунологи ческом конфликте (чаще наблюдается при ревма тических болезнях).

ГИАЛИНОЗ СОБСТВЕННО СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Гиалиноз собственно соединительной ткани на блюдается в исходе фибриноидного набухания, которое наиболее часто встречается как выра жение системных заболеваний, сопровождае мых иммунными нарушениями. Иногда гиали ноз может носить и местный характер (например, в дне хронической язвы желудка, в очагах хронического воспаления). Местным яв ляется и гиалиноз, развивающийся в исходе склероза в рубцах, спайках серозных полостей, в стенках сосудов в связи со старением, при орга низации тромбов. Аналогичный механизм име ет гиалиноз некротизированных тканей и фиб ринозных наложений на серозных оболочках.

Морфология. Гистологически участки соеди нительной ткани, подвергающиеся гиалинозу, теряют фибриллярность, сливаются в однород ную плотную хрящеподобную массу, клеточные элемeнты в ней сдавливаются и атрофируются.

Исход. Снижение функции (вплоть до её поте ри) органов и тканей. Местный гиалиноз, как правило, не оказывает существенного влияния на организм и часто протекает незаметно.

АМИЛОИДОЗ

Амилоидоз (МКБ: E85 Амилоидоз, E85.0 На следственный семейный амилоидоз без невро патии, E85.1 Невротический наследственный семейный амилоидоз, E85.2 Наследственный

28 ПАТОЛОГИЯ Глава 2

семейный амилоидоз неуточнённый, E85.3 Вторичный системный амилоидоз, E85.4 Ог раниченный амилоидоз, E85.8 Другие формы амилоидоза, E85.9 Амилоидоз неуточнённый)

— стромально сосудистый диспротеиноз, ха рактеризующийся отложением в межуточной ткани фибриллярного белка (амилоида), что приводит к атрофии паренхимы и функцио нальной недостаточности органов. В зависимо сти от химического состава фибриллярного ами лоидного белка различают несколько видов амилоидоза. Амилоидоз может быть местным или генерализованным, когда вовлекаются все системы организма. Амилоидоз имеет различ ные клинико морфологические формы в зави симости от пpеимущественного поражения того или иного органа и протекает либо бессимптом но, либо крайне тяжело, заканчиваясь смертью.

АМИЛОИД

Амилоид — белково полисахаридное соедине ние фибриллярной структуры. При изучении в СМ и применении стандартных методов ок раски амилоидные отложения выглядят как аморфные эозинофильные гиалиноподобные массы, которыe располагаются внеклеточно и при значительном накоплении приводят к замещению нормальных элементов межклеточ ного вещества и атрофии специализированных клеток органа. Состав амилоида непостоянен и зависит от основного заболевания.

Существует множeство клинически и биохими чески отличных форм амилоида, но амилоид всегда формирует сходныe вторичные структу ры — β складчатую конформацию, устойчивую к пpотеолитическому расщеплению. Все ами лоидные белки состоят из 2 основных компо нентов: фибриллярного и нефибриллярного (Р компонент). Кроме того, в составе амилои да присутствуют полисахариды.

Фибриллярный компонент специфичен для каждого амилоидного белка, именно он оп ределяет разновидность амилоида. На разли чиях фибриллярного компонента амилоида основана современная классификация ами лоидозов. Указанный белок образует длин ные неветвящиеся и ригидные, несколько закрученные фибриллы диаметром 7,5–15 нм. Фибриллярные белки составляют при мерно 95% амилоида.

Р компонент амилоида (OMIM *104770, ген SAP, 1q12 q23) — белок с молекулярной мас сой около 200 000. При ЭМ он выглядит как

пентагональная структура, в которой можно выделить 5 СЕ диаметром около 2,5–4 нм. Все типы амилоида содержат Р компонент. Он идентичен нормальному компоненту сы воротки крови — сывороточному амилоиду Р (SAP, от англ. Serum Amyloid P), его предше ственнику. На него приходится примерно 5% состава амилоида.

Лишь небольшая часть вещества представлена гликозаминогликанами и гликопротеинами. Именно наличие полисахаридного компо нента обусловливает способность амилоида при воздействии йода в присутствии кисло ты окрашиваться в синий цвет.

Клетки различных органов, обладающие спо собностью захватывать предшественников амилоида из крови и преобразовывать их в собственно амилоид, называются амилоидо бластами. Чаще всего в роли амилоидобластов выступают клетки ретикулоэндотелиальной системы: макрофаги селезёнки и других орга нов, клетки фон Купффера в печени, мезанги альные клетки в почках.

Макроскопически амилоид можно выявить способом, предложенным фон Вирховом, с п рименением йода и соляной кислоты, в результате в присутствии амилоида возникает синее окрашивание.

Микроскопически амилоид выявляют с помо щью ряда красителей: Конго красным, генциа новым (метиленовым) фиолетовым, тиофлави ном Т. Амилоид выявляется также с помощью поляризационной микроскопии, он даёт двой ное красно зелёное лучепреломление окра шенных Конго красным участков. Подобный эффект обусловлен тем, что фибриллярные от ложения, ориентированные в одной плоскости, имеют одно свечение (цвет), а ориентирован ные перпендикулярно — другое. Конго крас ный — наиболее распространённый краситель для диагностики амилоида.

Иммуногистохимический метод — один из наиболее точных методов морфологической диагностики амилоидоза. В настоящее время применяют моноклональные АТ к фибриллярному белку амилоида.

ЭМ также может быть применена для опреде ления природы межклеточных отложений. С помощью ультраструктурных исследований удаётся определить фибриллярный характер, особенности расположения фибрилл и нали чие Р компонента.