09_10_02

КЛАССИФИКАЦИИ

Амилоид и амилоидозы (по рекомендации Международного общества по изучению ами лоидоза) классифицируют в зависимости от химического состава. Обозначение отложений амилоида начинается с буквы А (от англ. amyloid), за которой без пробела следует дета лизация белка, образующего амилоид. Напри мер, AL означает амилоидоз из лёгких (L, от англ. light) цепей Ig.

Согласно клинической классификации, амило идозы подразделяют на первичные (возникаю щие без каких либо предшествующих заболе ваний, в том числе наследственные формы амилоидоза) и вторичные (на фоне других заболеваний). В зависимости от распространён ности отложения амилоидного белка различают системные (генерализованные, с вовлечением многих органов и тканей) и локализованные (с поражением одного органа или одной систе мы) амилоидозы.

Известно множество наследственных форм ами лоидоза: амилоидозы V (OMIM 105120), VI (OMIM 105150), VII (OMIM 105210), семейный висцеральный (OMIM 105200), первичный кожный (OMIM 105250), дёсен и конъюнкти вы (OMIM 204850), кожный буллёзный (OMIM 204900), кожный семейный (OMIM 30122) и др.

В зависимости от биохимического состава ами лоида выделяют AL , АА , АTTR амилоидозы и некоторые другие (встречающиеся редко) виды.

AL АМИЛОИДОЗ

AL амилоидоз (амилоидоз лёгких цепей) — наиболее распространённая в клинической прак тике форма системного амилоидоза. Он возни кает при накоплении в тканях специфичного белка, обозначаемого термином «AL амилоид». Основными источниками фор мирования фибрилл этого типа амилоида слу жат лёгкие цепи циркулирующих в крови мо ноклональных γ глобулинов. AL амилоид накапливается при первичном амилоидозе, а также при вторичном амилоидозе на фоне па тологии плазматических клеток (наиболее ча сто при множественной миеломе и B клеточной лимфоме). Однако на практике разграничить первичный и вторичный харак тер AL амилоидоза бывает достаточно сложно, так как у пациента с диагнозом «первичный амилоидоз» в последующем часто обнаружива

Повреждения 29

ют какую либо патологию плазматических клеток, а при первичном амилоидозе в кост ном мозге можно обнаружить большое коли чество плазматических клеток, секретирующих молекулы предшественника AL амилоида. AL амилоидоз носит системный характер. Его считают наиболее распространённой формой амилоидоза,

Патогенез. Основная причина развития AL амилоидоза — нарушение образования Ig плаз матическими клетками. Такие условия разви ваются, например, при множественной миеломе, иммунобластической лимфоме и дру гой патологии плазматических клеток (иммуно логически активированных B лимфоцитов, синтезирующих Ig). Даже при отсутствии дос товерно определяемой опухоли у пациентов с AL амилоидозом в костном мозге обнаружива ют большое количество плазматических клеток, активно секретирующих предшественников AL амилоида. Неопластически изменённые B лимфоциты начинают синтезировать аномаль ное количество однотипных специфических γ глобулинов (моноклональная гаммапатия) и продуцируют М протеин (при миеломе). По мимо синтеза полных молекул Ig, происходит изолированный синтез лёгких цепей (белок Бенс Джонса), а также κ и Х цепей. Тяжёлые цепи Ig оказываются вовлечёнными в патоге нез амилоидоза гораздо реже. Лёгкие цепи Ig в большом количестве циркулируют в крови, причём небольшие молекулы белка Бенс Д жонса обнаруживают в моче. Таким образом, AL амилоид представлен в тканях различны ми частями лёгких цепей Ig, имеющих у каж дого человека индивидуальную аминокислот ную последовательность.

Фрагментирование предшественниковамилоида. Несмотря на различный аминокислотный со став, AL амилоид всегда состоит из одних и тех же сегментов общего белка предшественника. Причина этого явления, по видимому, такова, что АL амилоид является фрагментом более крупной белковой молекулы, который образу ется при её протеолизе. Тесная анатомическая связь между отложениями AL амилоида и фа гоцитирующими клетками доказывает, что протеолитический процесс происходит имен но в этих клетках. Так, в культуре костного моз га, взятой от пациентов с миеломой, может появляться AL амилоид с фибриллярными от ложениями, которые связаны с макрофагами. Вероятно, большое количество субстрата (κ и Х лёгкие цепи) в сочетании с наличием кле

30 ПАТОЛОГИЯ Глава 2

точных протеолитических ферментов может приводить к появлению отложений AL амилоида.

Таким образом, в патогенезе AL амилоидоза существенную роль играют макрофаги, ретику лоэндотелиальные и эндотелиальные клетки, которые осуществляют частичную деградацию появляющихся в большом количестве в плаз ме крови моноклональных γ глобулинов и их фрагментов (лёгких цепей, κ и Х цепей). Ли зосомальное разрушение этих фрагментов с последующим выделением во внеклеточное пространство фагоцитирующими клетками со здаёт условия для самосборки амилоидных фибрилл с присоединением гликозаминогли канов межклеточного пространства (а также гликопротеинов крови) и сывороточного ком понента. В этих условиях оправдано предпо ложение о двух возможных механизмах, веду щих к образованию фибрилл AL амилоида.

1.Нарушение деградации лёгких цепей моно клональных Ig с образованием промежуточ ных полипептидных фрагментов, способных к сборке в амилоидные фибриллы.

2.Появление лёгких цепей с особыми вторич ными и третичными структурами вследствие специфических аминокислотных замен.

Самосборка амилоида и соединение его фиб рилл с гликопротеинами сыворотки крови и гликозаминогликанами внеклеточного веще ства представляют собой заключительный этап формирования амилоидных масс, связываю щихся с волокнами собственно соединитель ной ткани — ретикулярными и коллагеновы ми. Для периретикулярно располагающегося амилоида наиболее типичная локализация — мембраны сосудов и желёз, а также по ходу во локон ретикулярной стромы паренхиматозных органов. Характерно поражение селезёнки, пе чени, почек, надпочечников, кишечника, внут ренней оболочки сосудов мелкого и среднего калибра (так называемый паренхиматозный амилоидоз). Для периколлагенового амилои доза более типично вовлечение адвентициаль ной оболочки кровеносных сосудов крупного и среднего калибров, нервов, стромы миокар да, поперечнополосатой и гладкой мускулату ры, кожи (так называемый мезенхимальный амилоидоз). Безусловно, по мере прогресси рования процесса и при значительных отложе ниях амилоида преимущественно периретику лярный или периколлагеновый характер расположения фибрилл теряется.

АААМИЛОИДОЗ

ААамилоидоз возникает при накоплении в тканях белков SAA (от англ. Serum Amyloid A)

— обычных компонентов плазмы крови, кон центрация которых резко (примерно в 1000 раз) увеличивается при воспалительных забо леваниях (другими словами, белки SAA — SAA1, SAA2 и SAA3 — белки острой фазы вос паления). В отличие от AL амилоида, амино кислотная последовательность белков SAA по стоянна и не зависит от основного заболевания. Белки SAA (OMIM 104750, 104751 и 104752) способны превращаться в АА амилоид.

Патогенез вторичного амилоидоза окончатель но не выяснен, но основные его звенья могут быть указаны достаточно достоверно. Хрони ческое воспаление приводит к активации син теза белка SAA печенью. Таким образом, хотя бы часть белка предшественника при вторич ном амилоидозе оказывается результатом нор мальной реакции организма на воспаление. Апопротеин (apoSAA) первично синтезируется в печени и связывается с ЛП высокой плотнос ти (ЛПВП). Именно эта форма циркулирует в крови. При разрушении ЛП высвобождаются СЕ с молекулярной массой 12 000–14 000 (т.е. apoSAA), активизирующие иммунные реакции как на белок SAA, так и на АА амилоид. Син тез apoSAA в печени происходит после стиму ляции синтеза мРНК ИЛ1 и ИЛ6, которые ос вобождаются из активированных клеток воспаления. Само по себе увеличение уровня SAA в плазме ещё не приводит к обязательно му отложению амилоида в тканях по несколь ким причинам. Для формирования амилоидо за необходима неполная деградация белка SAA до небольших фрагментов растворимых моле кул белка АА, что возможно при неполном де фектном ферментном расщеплении белка SAA. Наиболее вероятными клеточными типами, участвующими в незавершённой деградации белка SAA, являются мононуклеарные фагоци ты. Как и при AL формах амилоидоза, эти клетки фактически фрагментируют молекулы белков предшественников, которые путём эк зоцитоза выделяются в ткани, где к ним при соединяются гликозаминогликаны, сыворо точный гликопротеин (Р компонент) и происходит самосборка АА амилоида. Кроме того, начинает синтезироваться специфичес кий гликопротеин — амилоидстимулирующий фактор, без которого формирование отложе ний амилоида не происходит. Предполагают,

что амилоидстимулирующий фактор каким то образом нарушает нормальный метаболизм белка SAA в фагоцитирующих клетках.

Таким образом, для формирования отложений амилоида необходимо наличие как минимум 3 факторов.

1.Усиленный синтез apoSAA.

2.Усиленный синтез амилоидстимулирующего фактора.

3.Наличие очага воспаления.

Вероятность проникновения в ткани готовых белковых фрагментов, самостоятельно возни кающих в крови при деградации белков SAA и циркулирующих в плазме при хронических воспалительных или некоторых опухолевых заболеваниях, также весьма вероятна. Подоб ное предположение может объяснить, в част ности, столь типичные отложения АА амило ида в клубочках почек и внутренней оболочке кровеносных сосудов. Вероятным и весьма важ ным звеном в патогенезе может оказаться по вышенная сосудистая проницаемость.

Преимущественное расположение АА амило ида — периретикулярное, для него типично поражение почек, селезёнки, печени, надпо чечников, кишечника, внутренней оболочки сосудов мелкого и среднего калибров.

Наиболее часто вторичный амилоидоз возни кает при длительно текущем туберкулёзе, брон хоэктатической болезни, хроническом остео миелите. Несколько реже эту форму заболевания обнаруживают при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, неспе цифическом язвенном колите. Среди опухоле вых процессов, вызывающих вторичный ами лоидоз, следует выделить лимфогранулематоз и почечноклеточный рак. У некоторых этни ческих групп, связанных определёнными гео графическими зонами (Средиземноморье), развивается АА амилоидоз, вызываемый гене тически обусловленными формами воспали тельных процессов.

Примером может служить семейная средиземноморс кая лихорадка — заболевание (OMIM 134610, ; OMIM 249100, ρ ), распространённое в Средиземноморье сре ди евреев сефардов, турков, армян и арабов, хотя ами лоидоз развивается чаще у первых двух групп. Семейная средиземноморская лихорадка характеризуется дисфун кцией полиморфно ядерных лейкоцитов (ПЯЛ) и ре цидивирующими эпизодами серозита, включая перито нит, плеврит, воспаление синовиальных оболочек. Поскольку это рецидивирующее воспаление, то в этом случае образуется АА амилоид, как и при обычных вос палительных заболеваниях. Причина заболевания: му тации гена, кодирующего белок пирин (маренострин).

Повреждения 31

ATTR АМИЛОИДОЗ

АTTR амилоидоз (преальбумин А амилои доз). Другое название преальбумина — тран стиретин. В норме он является переносчиком тироксина и ретинола. Описано свыше 50 му таций преальбумина, приводящих к развитию амилоидоза. К АТТR амилоидозу относятся семейная амилоидная полиневропатия (реже кардиопатия и нефропатия) с аутосомно доми нантным типом наследования и старческий си стемный амилоидоз. Дефектный преальбумин способен спонтанно преципитировать в фибриллярные структуры и накапливаться в тканях (в отличие от AL и АА амилоидозов, в патогенезе которых необходимо участие фаго цитирующих клеток).

•Cемейный АТТR амилоидоз обычно прояв ляется только в середине жизни. Это указы вает на значение в развитии этого амилоидо за возрастного фактора. Очень часто эта форма амилоидоза скрывается под маской атеросклероза (сердечная форма). В России описаны единичные наблюдения наслед ственного семейного амилоидоза.

•Системный старческий амилоидоз. В отличие от наследственного семейного амилоидоза, в его основе лежит нормальный транстиретин. Встре чается заболевание исключительно в пожилом возрасте (старше 70 лет). По своим клиничес ким проявлениям сходен с AL амилоидозом. Основными органами, которые поражаются при этом амилоидозе, являются сердце, сосуды, в меньшей степени — печень.

ДРУГИЕ ФОРМЫ

Диализны й амилоидоз. Белком предше ственником является накапливающийся при гемодиализе β 2 микроглобулин, который не фильтруется через большинство диализных мембран современного типа и задерживается в организме. Уровень микроглобулина у боль ных, находящихся на длительном гемодиали зе, повышается в 20–70 раз, что служит осно вой для развития амилоидоза в среднем через 7 лет. Основными органами мишенями явля ются кости, периартикулярные ткани, при мас сивном отложении амилоида сдавливаются нервы с атрофией иннервируемых мышц.

Эндокринный амилоидоз. AЕ амилоид выде ляют при тяжёлых формах локального амило идоза, связанного с опухолями эндокринной системы (буква Е обозначает англ. Endocrine

— эндокринный). АЕ амилоид формируется

32 ПАТОЛОГИЯ Глава 2

либо из нормальных предшественников гормо нов, либо из гормональных полипептидных про дуктов, секретируемых самой опухолью. Напри мер, при медуллярной карциноме щитовидной железы, формирующейся из С клеток, секрети рующих кальцитонин, АЕ амилоид образуется из прокальцитонина. При опухолях эндокрин ной части поджелудочной железы амилоид об разуется из полипептида, синтезируемого остро вками Лангерханса (OMIM 147940, ген IAPP).

Амилоидоз при болезни Альцхаймера. Отло жения амилоида ограничены головным мозгом, точнее — сенильными бляшками. Основной компонент сенильных бляшек — пептид из 42 аминокислотных остатков — β амилоид (Aβ ). Aβ формируется из семейства белков APP (от англ. amyloid β a4 precursor protein). APP при сутствует не только в ЦНС, но и в других орга нах (например, в коже). В связи с этим не ясно, является ли болезнь Альцхаймера локальным расстройством или представляет собой местное проявление системного патологического про цесса. Морфологические изменения, характер ные для болезни Альцхаймера, определяются и у всех больных с синдромом Дауна, достигших 35 летнего возраста. Сенильные бляшки и со суды мозга при синдроме Дауна содержат β амилоид, подобный таковому при болезни Альцхаймера.

Амилоидоз кожи [L99.0* Амилоидоз кожи (E85. +)] обусловлен накоплением кератина с изменённой структурой.

МОРФОЛОГИЯ ОТЛОЖЕНИЙ АМИЛОИДА В РАЗЛИЧНЫХ

ОРГАНАХ

Особенности отложений амилоида в тканях оп ределяются как типом амилоида, так и тканями (органами), где откладывается этот фибрилляр ный белок. Первоначально откладывающиеся фибриллы амилоида обычно тесно связаны с по дэндотелиальной базальной мембраной сосудов. Вне зависимости от того, откладывается амило ид системно или локально, отложения имеют тенденцию располагаться между клетками па ренхимы органа и кровеносными сосудами. В дальнейшем амилоид полностью окружает клет ки паренхимы, что приводит к нарушению их кровоснабжения и иннервации, сжатию и атро фии. Поскольку амилоид накапливается в стромальной сети, его отложения разрушают соединительнотканный каркас органов. Отложе ния амилоида увеличивают объём интерстици альной ткани, что ведёт к увеличению размеров поражённого органа. Компактные отложения

амилоида не имеют собственных сосудов, что и объясняет бледность тканей на разрезе. Мор фологические отличия амилоидных отложений в разных органах отражают их разную стро мальную организацию.

АМИЛОИДОЗ ПОЧЕК — наиболее распространённая и наибо лее опасная форма поражения при этом виде патологии. В большинстве случаев смерти от амилоидоза речь идёт именно о поражении почек с ХПН. В мозговом веществе почек амилоид откладывается параллельно канальцам и прямым артериям.

Макроскопически в большинстве случаев почки при ами лоидозе несколько увеличены в размерах, плотные, «сальные», бледно жёлтого (восковидного) цвета, с не чётким разделением коры и мозгового вещества. В не которых случаях размеры их уменьшаются за счёт на растающего склероза и стенозирования почечных сосудов в результате отложения амилоида в стенки.

Микроскопически (см. рис. 14 4 и 14 5 на вклейке) от ложения амилоида прежде всего обнаруживаются в к лубочках, далее следуют артерии, артериолы и затем интерстициальные перитубулярные пространства. В клубочках отложения появляются вначале в мезангиальном матриксе, который увеличивается в сочетании с утолщением базальных мембран клу бочковых капилляров. Отложения амилоида в мезангии и в базальных мембранах с сужением про света сосудов вызывают в конечном итоге наруше ние клубочковой фильтрации. Прогрессирование клубочковых поражений при амилоидозе заканчива ется полным замещением почечного клубочка амило идными массами. Замещение коркового и мозгового вещества почек амилоидными массами сопровождает ся разрастанием соединительной ткани и амилоидным сморщиванием почек.

Клинические проявления амилоидоза начинаются со снижения скорости клубочковой фильтрации, нефро тического синдрома и заканчиваются развитием ХПН и уремии.

АМИЛОИДОЗ СЕЛЕЗЁНКИ может не вызывать заметного увели чения органа, но в некоторых случаях его масса может превышать 800 г. Амилоид в селезёнке связан со стро мой белой пульпы или со стромой красной пульпы. На разрезе амилоид красной пульпы располагается диффуз но, поверхность разреза бледная и восковидная, отсюда термин — «сальная селезёнка». При микроскопии ами лоид располагается вне фолликулов с преимуществен ным вовлечением стенок селезёночных синусов и со единительнотканной сети красной пульпы, что дало основания для термина «разлитой амилоидоз» селезён ки. При отложении амилоида в строме белой пульпы на разрезе видны множественные бледные фокусы уплот нения, с чем связано появление термина — «саговая се лезёнка». При микроскопическом исследовании выра женное поражение лимфоидных фолликулов сопровождается полным замещением амилоидными мас сами.

АМИЛОИДОЗ ПЕЧЕНИ может приводить или не приводить к увеличению органа. Амилоидные массы откладывают ся в печени преимущественно в пространствах Диссе и затем постепенно приводят к сдавлению синусоидов и паренхиматозных клеток. Наблюдается вовлечение в процесс клеток фон Купффера и кровеносных сосудов.

Отложения формируются по ходу артерий портальных триад или вдоль центральных вен и радиально распрос траняются внутрь паренхимы вдоль печёночных балок. Отложения амилоида сопровождаются деформацией, сдавлением и атрофией гепатоцитов с последующим за мещением их амилоидными массами на обширных уча стках печёночной паренхимы. Несмотря на обширные отложения амилоида в печени, функция органа обычно сохраняется.

АМИЛОИДОЗ СЕРДЦА может возникать при определённых формах системного амилоидоза, а также представлять изолированное органное поражение, обнаруживаемое, как правило, у пациентов старше 70 лет (возрастной амилоидоз). Сердце может быть увеличено в размерах и уплотнено. Различают две формы амилоидоза серд ца: отложения могут располагаться в стенке желудочков или предсердий. Гистологически отложения амилоида в сердце первоначально обнаруживают как фокальные субэндокардиальные накопления, в дальнейшем они распространяются на межмышечные пространства ми окарда. Располагающиеся здесь амилоидные массы вы зывают атрофию вследствие сдавления кардиомиоци тов. Такие отложения обычно клинически ничем не проявляются, но часто снижают сократительную спо собность миокарда (вызывая констриктивную кардио миопатию [КМП]) или ухудшают проведение по прово дящей системе сердца, что приводит к аритмиям (в том числе к синдрому внезапной сердечной смерти). Ами лоидоз сердца необходимо подозревать при увеличении сердца в сочетании со сниженным вольтажом зубцов на ЭКГ.

АМИЛОИДОЗ ДРУГИХ ОРГАНОВ. Из других органов наиболее ча сто страдают надпочечники, щитовидная железа и ги пофиз. В надпочечниках отложения амилоида распола гаются в базальных мембранах коры надпочечников, на начальных этапах в клубочковой зоне. При прогресси ровании амилоидные массы могут замещать обширные участки коры надпочечников. Аналогичным образом наблюдаются отложения в щитовидной железе и гипо физе. Узловые отложения амилоида в языке способны вызвать макроглоссию, что иногда симулирует опухоль языка. Дыхательные пути могут вовлекаться фокально или диффузно с поражением трахеи или мельчайших бронхиол. Поражение головного мозга возникает при болезни Альцхаймера. Отложения амилоида развиваются

ив периферической нервной системе. ЖКТ может пора жаться полностью, от ротовой полости до заднего про хода. Раньше всего отложения обнаруживают в крове носных сосудах, однако типичными считают отложения в подслизистой, мышечной и серозной оболочках. На рушаются моторика ЖКТ (возникает запор или диарея)

ивсасывающая способность (развивается синдром ма льабсорбции). Амилоид может откладываться в коже и суставах.

ЗНАЧЕНИЕ АМИЛОИДОЗА ДЛЯ ОРГАНИЗМА

Незначительные отложения амилоида не сопро вождаются клиническими проявлениями или фун кциональными расстройствами органов и систем, но прогрессирование процесса приводит к атро фии функциональных элементов органа и/или к расстройствам кровообращения с ишемией и вто ричным нарушением состояния специализиро

Повреждения 33

ванных клеточных элементов данного органа вплоть до полной потери его функции (ХПН при амилоидозе почек) и смерти больного. При отложениях амилоида обратного разви тия процесса, как правило, не происходит; оно как исключение возможно при локаль ных формах амилоидоза — процесс получил название «амилоидоклазии».

Отложения при локальном амилоидозе могут выглядеть как хорошо определяемые опухоле подобные образования или обнаруживаться только под микроскопом. Нодулярные (опухо леподобные) амилоидные образования чаще всего возникают в лёгких, гортани, коже, сус тавах, мочевом пузыре, языке, области глаз, а также в эндокринных опухолях, секретирую щих полипептидные гормоны. В некоторых случаях этот амилоид представлен AL белком, поэтому его можно отнести к локализованным формам AL амилоидоза. В эндокринных опу холях амилоид обычно является частью секре тируемого гормона или прогормона. Наиболее известные формы органоспецифических ами лоидных белков лежат в основе болезни Альц хаймера и СД2. Довольно частая лимфоцитар ная и плазмоклеточная инфильтрация вокруг амилоидных масс при локальном амилоидозе позволяет предполагать своеобразный воспа лительный ответ организма на отложения ами лоида.

Пигментные дистрофии*

Экзо и эндогенные пигменты — окрашенные вещества различной химической структуры — встречаются в организме в норме и при раз личных патологических состояниях. При оцен ке нарушений обмена пигментов учитывают изменения количества (увеличение, уменьше ние, полное отсутствие), распространённость (местная, общая), характер наследования; кро ме того, могут выявляться патологические, не встречающиеся в норме пигменты.

Классический пример экзогенного пигмента — уголь, ко торый в виде мелкой пыли поступает в лёгкие из воздуха, поглощается макрофагами и может окрашивать лёгоч ную ткань и лимфатические узлы в чёрный цвет (антра коз). Как правило, на угольную пыль не развивается вос палительной реакции, но пыль в большом количестве может вызвать пневмокониоз. Накапливаясь в очагах пневмосклероза, угольная пыль (наряду с другими кан церогенами) способствует возникновению рака лёгкого «в рубце».

34 ПАТОЛОГИЯ Глава 2

Эндогенные (синтезируемые в организме человека) пиг менты являются сложными белками — хромопротеида ми; в зависимости от структуры и происхождения их под разделяют на гемоглобиногенные, протеиногенные (тирозиногенные) и липидогенные.

ГЕМОГЛОБИНОГЕННЫЕПИГМЕНТЫ

Гемоглобиногенные пигменты — группа пиг ментов, образование которых связано с метаболизмом гемоглобина (Hb). Функции ге моглобиногенных пигментов — транспорт и де понирование кислорода, железа, электронов, участие в метаболизме ЛС и т.д. Кроме Hb, биологически важным гемопротеином являет ся миоглобин — дыхательный пигмент, нахо дящийся в мышечной ткани и депонирующий кислород.

Hb — хромопротеид, состоящий из гема и белковой части — глобинов (см. рис. п5 и рис. п6 к статье «Гемоглобины»). Гем являет ся железопорфирином, порфирины — цикли ческие соединения, образованные четырьмя пиррольными кольцами; основное их свой ство — способность образовывать комплексы с ионами металлов. Синтез порфиринов осу ществляется в митохондриях эритробластов из сукцинил КоА и глицина, в конце ряда последовательных реакций образуется прото порфирин, который после соединения с двух валентным железом превращается в гем (пос ледовательные этапы синтеза гема и типы гемоглобинов см. в статьях «Порфирии» и «Гемоглобины» приложения «Справочник терминов»). При недостаточности фермен тов, катализирующих реакции синтеза про топорфирина, его предшественники могут быть обнаружены в крови, кале или моче. По вышенное выделение порфиринов или их предшественников характерно для порфи рий. Порфирии (МКБ: E80 Нарушения об мена порфирина и билирубина) — группа за болеваний, обусловленных нарушениями б и о с и н т е з а п о р ф и р и н о в в с в я з и с недостаточностью ферментов. Для каждого типа порфирии характерны свой дефектный фермент и особый набор экскретируемых с мочой порфиринов и их предшественников.

ОБМЕН ЖЕЛЕЗА

С обменом гемоглобиногенных пигментов тес но связан обмен железа (см. рис. п 03 к статье «Анемия железодефицитная»). Общее содер жание железа у здоровых мужчин составляет около 3,5 г, у женщин — 2,5 г. В пище железо

содержится в форме гема (в мясе) и в других соединениях. Всасывание происходит в двенад цатиперстной кишке и верхних отделах тощей кишки, железо гема усваивается лучше. В сли зистой оболочке железо связывается с трансфер рином — железотранспортирующим белком — доставляющим железо к эритробластам и клет кам печени.

Не израсходованное в синтезе Hb железо (поc тупившее из кишечника — «анаболическое» или образовавшееся при гемолизе — «катабо лическое») переносится трансферрином в ре зервный пул, накапливается в виде ферритина и гемосидерина в печени (в гепатоцитах, звёз дчатых ретикулоэндотелиоцитах), селезёнке, костном мозге (в макрофагах). Органы и клет ки, участвующие в синтезе и накоплении фер ритина и гемосидерина, в литературе называ ют также ретикулоэндотелиальной или гистиоцитарно макрофагальной системой.

Гемосидерин образуется в основном в макро фагах селезёнки, печени, лимфатических узлов и костного мозга, а также в макрофагах прак тически любого органа и ткани. Такие макро фаги называются сидеробластами, при их ги бели пигмент может быть фагоцитирован другими макрофагами (сидерофаги). Счита ют, что функцию сидеробластов могут также выполнять клетки эпителия и эндотелий. Ге мосидерин выявляется в клетках при окраске гематоксилином и эозином в виде зёрен корич невого цвета, при реакции Перлса на выявле ние солей оксида железа эти гранулы приобре тают зеленовато синее окрашивание за счёт образования железосинеродистого железа — берлинской лазури (рис. 2 1 на вклейке). Ге мосидерин, как и ферритин, является веще ством, служащим депо железа, но при некото рых состояниях количество этого пигмента может возрастать, возникает гемосидероз.

Гемосидероз

В зависимости от распространённости и меха низма развития выделяют гемосидероз мест ный и общий (МКБ: E83.1 Нарушение обмена железа).

Местный гемосидероз встречается в тканях в зоне кровоизлияния (экстраваскулярный ге молиз). При массивных кровоизлияниях од новременно образуется гематоидин — не со держащий железа пигмент, близкий по структуре билирубину. Один из вариантов местного гемосидероза — гемосидероз лёг

ких, развивающийся вследствие множествен ных кровоизлияний при хроническом веноз ном полнокровии вследствие сердечной недо статочности (у пациентов с ИБС, митральным стенозом), синдроме Гудпасчера, васкулитах. Основной клинический симптом — кровохар канье, даже при небольших кровоизлияниях за счёт коричневатого гемосидерина цвет мокроты может становиться ржавым, в ней обнаруживаются макрофаги с пигментом (клетки сердечных пороков).

Общий гемосидероз развивается при интра васкулярном гемолизе, причины которого совпадают с причинами гемолитических анемий. Гемосидерин накапливается в гепа тоцитах, макрофагах и эндотелии печени, селезёнки, костного мозга, лимфатических узлов, а также практически любых органов. Структура и функция органов при этом не нарушаются.

Гемохроматоз

При избыточном накоплении гемосидерина может развиться и другой патологический про цесс — гемохроматоз, для которого характер ны отложения железа и повреждения органов и тканей (атрофия паренхимы, склероз, сни жение функции) при общем содержании желе за в организме свыше 15 г. Различают первич ный и вторичный гемохроматоз. Первичный обусловлен генетическим дефектом, связан ным с усиленным всасыванием железа пищи. Типичные проявления — цирроз печени, СД, бронзовая окраска кожи (бронзовый диабет), КМП с кардиомегалией, пор

ажение слизистых и серозных оболочек, недо статочность экзо и эндокринных желёз. На ряду с гемосидерином могут накапливаться также липофусцин и меланин (вследствие по ражения надпочечников). Причины вторично го гемохроматоза — усиленное парентеральное введение железа, частые переливания крови, передозировка витамина С; также может быть проявлением болезни Кашина–Бека и анемии с эритроидной гиперплазией. Типичны цирроз печени, поражение поджелудочной железы с развитием СД, пигментная КМП.

БИЛИРУБИН

При разрушении Hb (физиологическом или при патологических состояниях) свободная от железа порфириновая часть расщепляется в макрофагах печени, селезёнки и костного моз

Повреждения 35

га. В результате раскрытия тетрапиррольного кольца образуется зелёный пигмент биливер дин, затем жёлтый — билирубин. Превраще ние гема в билирубин можно наблюдать в гематоме: обусловленный гемом пурпурный цвет медленно переходит в жёлтый цвет били рубина. В дальнейшем в гепатоцитах происхо дит конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой и секреция его в жёлчь с помощью механизма активного транспорта. Под влияни ем микрофлоры кишечника образуются бес цветные уробилиногены, небольшая часть их всасывается в кишечнике и вновь попадает в печень, а основная часть под действием кишеч ной микрофлоры окисляется в окрашенные уробилины и удаляется с фекалиями. При па тологических состояниях (например, при уве личении количества жёлчных пигментов или заболеваниях печени) уробилиноген может выделяться с мочой.

При увеличении содержания в крови билируби на он диффундирует в ткани, окрашивая их в жёл тый цвет. Такое состояние называется желтухой. В зависимости от того, какой тип билирубина присутствует в плазме, гипербилирубинемию можно разделить на неконъюгированную или конъюгированную. Первый вариант наблюдает ся при усиленном гемолизе (надпечёночная жел туха) или заболеваниях печени (печёночная жел туха): как приобретённых (действие токсических веществ, отравления грибами, гепатиты, цирроз), так и при наследственных ферментопатиях (син дромы Криглера–Найяра и Жильбера).

Конъюгированная гипербилирубинемия (МКБ: E80 Нарушения обмена порфирина и билируби на, E80.4 Cиндром Жильбера, E80.5 Cиндром Криглера–Найяра, E80.6 Другие нарушения об мена билирубина) может быть обусловлена обту рацией печёночных или общего жёлчного про токов (подпечёночная желтуха), например камнем или опухолью, а также при некоторых на следственных заболеваниях (например, синдром Дабина–Джонсона), проявляющихся нарушени ем секреции в жёлчь билирубина и ряда других коньюгированных соединений (например, эстро генов). Конъюгированный билирубин растворим в воде, поэтому он обнаруживается в моче боль ных конъюгированной гипербилирубинемией. Присутствие в моче билирубина и отсутствие уро билиногена свидетельствуют о наличии обтураци онной желтухи. При надпечёночной желтухе в моче в больших количествах выявляется уроби линоген, но билирубин, как правило, отсут ствует.

36 ПАТОЛОГИЯ Глава 2

ГЕМАТИНЫ

Гидролиз оксигемоглобина приводит к образо ванию гематинов, к которым относятся гемоме ланин, солянокислый гематин и формалиновый пигмент.

Гемомеланин. Малярийный пигмент (гемомела нин) появляется в результате жизнедеятельно сти малярийного паразита, мерозоиты кото рого проникают в эритроциты и гидролизуют Hb. Пигмент из разрушенных эритроцитов по глощается макрофагами. Чёрный цвет пигмен та определяет сероватый цвет органов (селезён ки, печени, головного мозга и др.).

Солянокислый гематин — результат взаимодей ствия ферментов и соляной кислоты желудоч ного сока с Hb, он окрашивает дно эрозий и язв в коричневый цвет и придаёт рвотным мас сам при желудочном кровотечении вид «кофей ной гущи».

Формалиновый пигмент имеет буроватую окрас ку, образуется при фиксации тканей кислым формалином.

ЛИПИДОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ

Основной липидогенный пигмент — липофус цин, другие пигменты, включаемые иногда в эту группу (цероид, липохром, пигмент недо статочности витамина Е), сходны с ним по хи мическим и физическим свойствам. Липофус цин — нерастворимый пигмент, состоящий из полимеров липидов и фосфолипидов в комплексе с протеинами; вероятно, образует ся вследствие перекисного окисления липидов субклеточных мембран. Избыточное накопле ние пигмента называется липофусцинозом. При окраске гематоксилином и эозином пиг мент определяется в виде мелких золотисто коричневых гранул, расположенных в цитоп лазме перинуклеарно. Липофусцин не повреждает клетки и не снижает их функции, накапливается при старении, длительных ис тощающих заболеваниях (алиментарная кахек сия, онкологические заболевания, хроничес кие инфекции) в основном в мышцах, миокарде, печени (в гепатоцитах). При кахек сии указанные органы и ткани уменьшаются в объёме и приобретают буроватое окрашивание (бурая атрофия).

Липофусциноз (МКБ: E75.4 Липофусциноз нейронов) может также наблюдаться при не которых наследственных заболеваниях, пре имущественно связанных с поражением ЦНС

(болезнь Тэя–Сакса, Янского–Бильшовского и др.). В этих случаях пигмент можно обнару жить в нейронах.

ПРОТЕИНОГЕННЫЕ ПИГМЕНТЫ

Протеиногенные (тирозиногенные) пигменты — меланин, пигмент гранул энтерохромаффин ных клеток, адренохром. Функции этих пиг ментов — защита от УФ, синтез и депонирова ние биологически активных веществ.

Меланин (от греч. melas — чёрный) — эндо генный коричнево чёрный пигмент, образу ющийся в премеланосомах и меланосомах ме ланоцитов при окислении тирозина до ДОФА при участии тирозиназы. Меланоциты — клетки нейроэктодермального происхожде ния, мигрирующие в эмбриогенезе из не рвного гребня; они находятся в базальном слое эпидермиса, дерме, сетчатке и радужной оболочке глаз, мягких мозговых оболочках. Биосинтез меланина стимулируют β липотропин и меланоцитостимулирующий гормон гипофиза, гормоны щитовидной же лезы, АКТГ, половые гормоны, нейромедиа торы симпатического отдела вегетативной нервной системы, подавляют — мелатонин и медиаторы парасимпатической части вегета тивной нервной системы. Выявить меланин можно при помощи аргентаффинной реак ции, основанной на способности пигмента восстанавливать аммиачный раствор азотно кислого серебра до металлического серебра.

Адренохром — тёмно коричневый пигмент, об разующийся при окислении адреналина, на ходится в виде мелких зёрен в клетках мозго вого вещества надпочечников и опухоли из этих клеток (феохромоцитома). Пигмент вы является аргентаффинной и хромаффинной (окрашивается хромовой кислотой и восста навливает бихромат) реакциями.

Пигмент гранул энтерохромаффинных клеток

тесно связан с синтезом биогенных аминов. Энтерохромаффинные клетки расположены в параганглиях и во многих органах, преимуще ственно в ЖКТ и бронхах, содержат вещества, участвующие в регуляции их деятельности (се ротонин, гастрин и т.д.). Пигмент выявляется аргентаффинными, аргирофильными и имму нофлюоресцентными реакциями.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА МЕЛАНИНА

Наибольшее значение в практике имеют нару шения обмена меланина, которые могут про

являться увеличением или уменьшением коли чества пигмента и быть распространёнными или местными. Усиление меланогенеза — ги перпигментация (меланоз), процесс может быть приобретённым и наследуемым.

•Классический пример распространённого ме ланоза (меланодермии) — аддисонова, или бронзовая, болезнь (см. «Болезнь Аддисона»).

•Врождённый распространённый меланоз — пиг ментная ксеродерма (МКБ: Q82.1 Ксеродерма пигментная). Под влиянием солнечного света появляется мелкая пятнистая гиперпигмента ция, при гистологическом исследовании харак терны гиперкератоз, сочетание апоптоза, атро фии и гипертрофии кератиноцитов, увеличение количества пигмента в меланоци тах и кератиноцитах, лейкоцитарные инфильт раты. Со временем высока вероятность разви тия рака кожи.

•Местные гиперпигментации в основном пред ставлены невусами.

Пониженный уровень синтеза меланина при водит к гипопигментации и проявляется аль бинизмом или витилиго. Больным с гипо пигментацией следует избегать солнечного облучения, так как они имеют повышенный риск развития новообразований кожи.

Альбинизм (МКБ: E70.3 Альбинизм) — рас пространённое наследственное нарушение пигментации. Заболевание обусловлено от сутствием или уменьшением активности ти розиназы, меланоциты в организме присут ствуют. Для альбиносов характерны белая кожа, очень светлые волосы, розовая радуж ная оболочка глаз.

Витилиго (МКБ: L80 Витилиго; OMIM 193200)

— местное (очаговое) проявление гипопиг ментации, характеризуется отсутствием ме ланоцитов на чётко ограниченных и часто симметрично расположенных участках, от единичных пятен до почти полной поверхно сти кожи. Причина заболевания точно неиз вестна, оно может иметь семейный характер или развиваться после травм головы, в связи с эндокринными или аутоиммунными заболе ваниями, после воспалительных или некро тических процессов в коже (пузырных дерма тозов, ожогов, сифилитического поражения).

ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЫЗВЕСТВЛЕНИЕ

Минералы имеют большое значение для орга низма, в частности ионы кальция регулируют

Повреждения 37

ряд важнейших процессов (свёртывание кро ви, синаптическую передачу, мышечное сокра щение, секрецию, ферментативные реакции, высвобождение гормонов и их внутриклеточ ное действие), а также участвуют в поддержа нии целостности мембран и трансмембранном транспорте. Обмен кальция рассмотрен в разделе «Патология ионного обмена» (гл. 2), а также в статьях «Гипокальциемия» и «Гипер кальциемия» приложения «Справочник терми нов».

КАЛЬЦИНОЗЫ

Нарушения обмена кальция в виде отложения его солей в клетках и межклеточном веществе называют кальцинозом, обызвествлением, из вестковой дистрофией. Со временем в очагах обызвествлений могут появляться гетеротоп ные кости (например, в очаге Гона при зажив лении первичного туберкулёза). Выявить каль ций в ткани можно при помощи реакции серебрения по методу Коссы и микросжигани ем с последующей гистоспектрофотометрией. При обычном окрашивании гематоксилином и эозином соли кальция имеют сине фиолето вый цвет.

По механизму развития различают дистрофи ческое, метастатическое и метаболическое обызвествление, по локализации — внутрикле точное, внеклеточное и смешанное, по распро странённости — системное (общее) и местное.

Дистрофическое обызвествление

Дистрофическое обызвествление наблюдается в очагах некроза, в том числе в участках фермен тативного некроза жира (например, при пан креонекрозе), в фиброзных бляшках с атерома тозом при атеросклерозе, повреждённых клапанах сердца и проявляется местным отло жением солей кальция в виде белых плотных разного размера узлов (депозитов), которые мо гут приобретать каменистую плотность (петри фицироваться). Иногда отдельные погибшие клетки могут стать ядром, вокруг которого про грессивно откладываются минеральные соли, что приводит к формированию слоистых струк тур, называемых псаммомными тельцами.

При дистрофическом обызвествлении кальций накапливается в виде кристаллического фос фата в форме соединения, аналогичного гид роксиапатиту костей. Процесс складывается из фаз инициации (образования ядра) и роста кристалла, которые могут протекать как внут

38 ПАТОЛОГИЯ Глава 2

ри , так и внеклеточно. Инициация внутрикле точного обызвествления начинается в митохондриях погибающих или мёртвых кле ток, в которых накапливается кальций. Ини циаторами внеклеточного дистрофического обызвествления являются фосфолипиды, име ющиеся в связанных с мембранами везикулах около 200 нм в диаметре. При старении или гибели клеток ассоциированные с мембраной фосфатазы активируются, в результате высво бождаются фосфатные группы, которые связы ваются с кальцием. Этот процесс имеет цик лический характер, в результате формируются микрокристаллы, которые увеличиваются в размере и перфорируют мембраны. Скорость роста кристаллов зависит от концентрации Са2+ и РО4– и от состава протеинов внеклеточ ного матрикса.

Рост кристаллов гидроксиапатита регулиру ется несколькими неколлагеновыми протеи нами внеклеточного матрикса, которые в нормальных условиях участвуют в формиро вании костной ткани (остеопонтин, остео нектин, остеокальцин, протеины, содержа щие γ карбоксиглутаминовую кислоту) . Остеокальцин и остеопонтин играют важную роль в обызвествлении стенок артерий в ате росклеротических бляшках и при поврежде нии (например, после операции баллонной ангиопластики), а также в обызвествлении клапанов сердца в исходе воспаления и при старении. Макрофаги и ГМК могут экспрес сировать белки, регулирующие обызвествле ние в этих структурах.

Метастатическое обызвествление наблюдает ся при гиперкальциемии. Соли кальция откла дываются в различных тканях, но обязательно в интерстиции слизистой оболочки желудка, почек, лёгких, миокарда, артерий и лёгочных вен (рис. 2 2 на вклейке). Все эти ткани при функционировании теряют кислоту и ощела чиваются, что предрасполагает к метастатичес кому обызвествлению. Соли кальция могут иметь вид некристаллических аморфных депо зитов или иметь структуру кристаллов гидро ксиапатита. Как правило, обызвествление не сказывается на работоспособности органа, од нако нефрокальциноз может привести к сни жению функции почек.

Кальцифилаксия. Редким видом нарушения обмена кальция является кальцифилаксия, которую считают проявлением метаболичес кого обызвествления и связывают с нестойко стью буферных систем крови. Уровень в сыво

ротке гормонов, кальция и фосфатов не имеет существенного значения. Точные механизмы развития не установлены, кальцифилаксия на блюдается у пациентов с ХПН, реже — с печёночной недостаточностью, онкологичес кими заболеваниями (как проявление пара неопластического синдрома). Кальцифилаксия

— остро возникающее и угрожающее жизни со стояние, при котором в коже и подкожной клетчатке появляются болезненные очаги не кроза с изъязвлением и воспалением. При ги стологическом исследовании в дерме и под кожной ткани обнаруживают обызвествление средней оболочки артерий мелкого и среднего калибра, продуктивный эндоваскулит с тром бозом, что и ведёт к острой ишемии и некрозу. Возможно также обызвествление восходящей аорты и аортального клапана. Кальцифилаксия часто заканчивается летально из за развития гангрены или сепсиса.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВОДЫ

ÈЭЛЕКТРОЛИТОВ*

Вэтом разделе рассмотрены патология водно го и ионного обмена и нарушения кислотно щелочного равновесия.

Патология водного обмена

Вода — оптимальная среда для растворения и транспорта органических и неорганических веществ и реакций метаболизма. В жидкой среде осуществляются пищеварение и всасы вание в кровь питательных веществ. С водой из организма удаляются продукты его жиз недеятельности. Вода является необходимым компонентом для осуществления большин ства функций организма. Общее содержание воды в организме взрослого человека (табл. 2 1) составляет 55%, а у эмбриона — до 95% от массы тела.

Содержание воды в организме человека опре деляется в основном его возрастом, массой и полом. Вода в организме находится в разных секторах, или компартментах.

ВОДА РАЗНЫХ КОМПАРТМЕНТОВ

Вода организма находится либо внеклеточно, либо внутриклеточно. Внутри и внеклеточная жидкости пребывают в состоянии постоянно го обмена, хотя состав их и неидентичен.

* Автор раздела «Нарушения обмена воды и электроли тов» — П.Ф. Литвицкий.