6 курс / Эндокринология / Stroev_Endokrinologia_podrostkov

дённая камптомелическая дисплазия, при которой большинство больных-мужчин имеет женский фенотип. Взаимоотношенияэтогогена с расположенным там же геном хорионического гонадотропина не уточнены. Процесс первичной мужской половой дифференцировки занимает 8-14-ю недели эмбриогенеза. До 50-го дня гонады индифферентны. Действие продуктов гена SRY (и, возможно, SRA1) ведет на 7-8-й неделе к дифференцировке первых клеток Лейдига и клеток Сертоли в зачатке гонады. Клетки Лейдига начинают продук-

цию фетального тестостерона, их деятельность стимулируется плацентарным хорионическим гонадотропином.

Фетальный тестостерон направляет развитие зародыша по мужскому варианту. Он способствует на 7- 10-й неделе развития преобразованию вольфова прото- в эпидидимис, семенные пузырьки, эякуляторные протоки и семявыносящий проток. В тканях, под воздействием экспрессируемой при наличии гена SRY А4- 5а-редуктазы, тестостерон переходит в дигидротестостерон, необходимый для преобразования общего зачатка наружных гениталий по мужскому типу — в мошонкуи пенис, а такжедля развития простаты.

Эти процессы завершаются к 14 неделям беременности, хотянисхождениеяичек в мошонкуи ростпениса продолжаются и в дальнейшем. В то же время, с начала восьмой недели первые клетки Сертоли вырабатывают локальный фетальный гормон—высокомо- лекулярный гликопротеид, известный под названием

мюллеров тормозный фактор (антимюллеров ин-

гибирующий пептид). Этот регулятор обеспечивает быструю инволюцию мюллерова протока, к началу 9-й недели беременности, но продолжает выделяться у плода мужского пола до момента родов и даже в раннем постнатальном периоде. Его гомолог выделяется яичками и в последующем (см. ниже).

Итак, продукция тестостерона и антимюллерова ингибирующего пептида в гонадах плода предопределяет на втором-третьем месяцах внутриутробного развития формирование внутренних половых органов по мужскому типу. Метаболит андрогенов

5а-дигидротестостерон, не превращаемый в эст-

рогены, контролирует маскулинный тип формирования наружных гениталий на 3-4-м месяце фетогенеза соматический пол).

Вто же время, значительная часть тестостерона

уплода любого пола и в плаценте метаболизируется в зстрогены. При наличии Y-хромосомы и высокой продукции тестостерона обеспечивается достаточное содержание эстрогенных метаболитов, подавляющее ормирование обратной связи между продукцией лю-

теинизирующего гормона (ЛГ) и эстрогенов в раз-

вивающемся мозге. Это ведет к установлению мужского, нециклического типа гипоталамо-гипофизарной регуляции гонадотропных функций и обеспечивает на 4-6-м месяце фетогенеза мужской тип дифференцировки головного мозга и гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного аппарата, что лежит в основе психофизиологической маскулинизациив последующей жизни.

Созревание центров секреции гонадотропинов идет под контролем эстрогенов, полученных из тестостерона, а центров, определяющих половое влечение —под совместным контролем андрогенов и их аро-

матических эстрогенных производных. Центры,

ответственные за поддержание поведения, соответствующего избранной половой роли, у мужчин организуются под влиянием только андрогенов. Организация трех этих мозговых центров идет последовательно и частично перекрывается.

Циклический тип секреции гонадотропинов мозга и высокая чувствительность механизма обратной связи между концентрацией эстрогенов и продукцией ЛГ обнаружены у истинно гомосексуальных мужчин, но отсутствуют у гетеро- и бисексуалов. Таким образом, ис-

тинный первичный гомосексуализм не должен трак-

товаться как чисто психосоциальное явление, так как он является болезненным нарушением полового развития мозга (Г. Дёрнер и соавт., 1987), а психолого-поведен- ческие проявления носят по отношению к этому вторичный характер.

Значительную роль в опосредовании половой дифференцировки мозга под влиянием андрогенов играют норадренергические и серотонинергические механизмы. Установлено снижение скорости захвата серотонина постсинаптическими нервными окончаниями и тромбоцитами лиц с парафилиями и транссексуальными нарушениями поведения (Ткаченко А.А. с соавт., 1995). По данным И. Лехтинена с соавт. (1971), блокаторы синтеза серотонина феминизируют половое поведение самцов грызунов, а ингибиторы моноаминооксидазы, способствующие накоплению

катехоламинов и серотонина, маскулинизируют по-

ведение самок.

В постнатальном онтогенезе, в период полового созревания, активизация стероидогенной функции семенников, выходящих из-под ингибирующего действия эпифиза, ведет к приросту продукции андрогенов — тестостерона и дигидротестостерона — и к мас-

кулинизации внешнего облика подростков, сопровождаемому развитием мужских вторичных половых признаков, гиперплазией тестикул и наружных гениталий, началом полноценного сперматогенеза, который про-

317

должается всю жизнь. По крайней мере, зафиксированы случаи рождения полноценных детей у глубочайших старцев, в том числе лиц более чем 100-летнего возраста. Хрестоматийный пример — рождение философа Конфуция, отцу которого к тому моменту перевалило далеко за 80.

Внорме половое созревание начинается у мальчиков

в10-12 лет. Это происходит благодаря первичным изменениям в сервомеханизмах, определяющих взаимоотношения тестикул и гипоталамо-гипофизарного аппарата. Перед пубертатом гипоталамус и гипофиз очень чувствительны к ингибирующему влиянию тестосте-

рона на продукцию гонадолиберина и гонадотропи-

нов. Начало пубертата знаменуется понижением этой чувствительности. Появляются ночные всплески гонадолибериновой и лютропиновой секреции. Затем они распространяются и на дневное время. Наконец происходит переустановка гипоталамуса на новый уровень чувствительности к андрогенам. Секреция гонадолиберина и

чувствительность гонадотропов к гонадолиберину

возрастают. Это ведет к стимуляции ЛГ продукции тестостерона в яичках и к их гиперплазии. Андрогены обеспечивают формирование признаков возмужания, в основном — путём дифференцированной стимуляции ростовых и анаболических процессов. При этом до чет-

верти всей задержки азота, обусловленной андрогенами и связанной у подростков с активизацией синтеза нуклеиновых кислот и белков, приходится на пролиферативно-гипертрофические прцессы в гонадах и гениталиях.

Остальная задержка азота связана с ростом скелета и мышечной массы, ростом волос и гипертрофией сальных желез, ростом и изменением конфигурации гортани и, наконец—активизацией эритропоэза. Особенно чувствительны к андрогенам мышцы плечевого пояса

игруди, в связи с чем маскулинизируются очертания фигуры. Весь процесс пубертата занимает около 5 лет, после чего дополнительная андрогенизация у молодых людей уже не усиливает выраженности половых признаков. Правда, отдельные проявления маскулинности — например, мышечная масса и степень оволосения груди, — могут нарастать на протяжении более длительного срока. В отсутствие гена SRY, все вышеописанные события не происходят и формируется соматический и психический женский пол, причём примордиальная гонада превращается в яичник.

Вдиапазоне между 50-м и 90-м днём беременности формируются и успевают достичь стадии ооцитов I порядка женские гаметы. Они обрывают своё развитие в профазе первого мейотического деления и приобретают оболочку из фолликулярных клеток, образуя

примордиальные фолликулы, которых к 7-му месяцу внутриутробной жизни насчитывается до 10 млн, а к рождению их числопадает до 2 млн. Вольфов проток регрессирует к 10 неделям беременности, мюллеров дифференцируется во внутренние гениталии, а общий зачатокнаружныхгениталийпосле11-йнеделибезвли- яния феталъных андрогенов даёт наружные женские половые органы. В дальнейшем развитии женских гамет следует период покоя. За его время число ооцитов сократится до 400 000.

В постнаталъной жизни единственным эндогенным источником андрогенов в организме здоровых женщин служит кора надпочечников. В пери-

од пубертата активизация внутрисекреторной деятельности яичников,продуцирующихженскиепо-

ловые стероиды (эстрогены и прогестерон) осуще-

ствляемая под контролем гипоталамуса и гипофиза, в соответствии с заложенным в фетальный период циклическим паттерном, приводит к бурному развитию вторичных женских половых признаков и началу месячных. Период покоя в овогенезе заканчивается, на пике содержания ЛГ завершается первое мейотическое деление, образуются и циклически выходят в половые пути полноценные яйцеклетки. Только немногим более 400 из них будет использовано за всю предстоящую жизнь половозрелой женщины.

Таким образом, если мужчина, при длящемся много десятилетийпроцессесамообновлениясперматогенного эпителия тестикул, имеет буквальномиллиарды шансов стать отцом, даже у женщин идеального здоровья эточислошансов ограниченовсеголишь сотнями. Авторам кажется, что это — факт, полезный для эффективной санитарно-просветительной работы ювеногинеколога (Балахонов А.В., 1999,2000).

Следует отметить, что большое количество сперматозоидов уравновешивается тем, что каждый из них намного более уязвим для неблагоприятных влияний, чем отдельно взятая яйцеклетка. Поэтому частота женскогои мужскогобесплодия практически одинакова, несмотря на разительные отличия в количественных результатах ово- и сперматогенеза.

Отметим также, что яичник, в отличие от яичка, очень плюрипотентная эндокринная железа. Помимо половых стероидов, различные клетки яичника являются источником еще более чем 30 белковых гормонов и паракринных регуляторов (Окленд Дж. с соавт., 1992). В минорных количествах все они обеспечивают нормальную регуляцию женских половых функций. Однако при патологии именно яичник может служить эктопическим источником избытка ряда гормонов.

Асинхрония рассмотренных выше процессов формирования половых признаков и их зависимость от таких метаболических факторов, как ароматизация половых стероидов и их рецепция тканями, создают почву для множества врождённых и приобретённых рассогласований и нарушений соответствия хромосомного, гонадного, нейроэндокринного, психического и соматического пола. В большинстве случаев эти нарушения проявляются именно у подростков. Наиболее важные из них рассмотрены ниже.

ИСТИННЫЙ ГЕРМАФРОДИТИЗМ

Определение. Присутствие у индивида ткани как I яичек, так и яичников называется истинным гермаф- \родитизмом.

Распространенность. Истинный гермафроди-

тизмиздавна вызывалпристальноевниманиемедиков, посколькуидея «промежуточного существа»глубоко укорениласьвкультуреифилософии.Огермафродитах мыможемпрочестьвантичныхмифах, описывающих прототипа, давшего название этому синдрому—сына Гермеса и Афродиты, слившегося в единое существо с нимфой Сольмацией, а также в философских трудах B.C. Соловьёва, считавшего стремление к андрогинности направлением эволюции человека.

Один из интереснейших случаев истинного гермафродитизма, когда гермафродит имел нормальных детей в браке, описан выдающимся немецким поэтом доктором медицины И.В. Гёте.

Но наиболее эксквизитное описание поистине уникального случая истинного гермафродитизма принадлежит Рудольфу Вирхову и соавторам. Ими был описан истинный гермафродит, при рождении названный Катарина Гоман и воспитанный как девочка. В 16 лет этот подросток посчитал себя мужчиной и начал половуюжизньсженщинами.В20лет унегопоявилисьменструации и гинекомастия. Психофизиологическая ориентация гермафродита изменилась, и он начал вести половую жизнь с мужчинами, как нормальная женщина, но детей не имел. В 42 года менструации прекратились. Тогда этот замечательный исторический персонаж еще раз изменил стереотип своего сексуального поведения и, переменив имя Катарина на Карл Гоман, женился и имел в браке здорового сына. Обследовав Катарину-Карла, Р. Вирхов обнаружил живые сперматозоиды, а правильные менструации говорили о наличии функционального яичника. Со времён Вирхова подобных случаев больше не описано, хотя имеются свидетельства о более чем четырёх сотнях менее ярких наблюдений истинногогермафродитизма.

Этиология и патогенез. Нарушение является ре-

зультатом мозаичных генетических транслокаций. Патогенез истинного гермафродитизма связан с судьбой гена SRY. Кариотип истинных гермафродитов — в 80% случаев 46ХХ, в большей части оставшихся наблюдений — мозаичный 46XX/XY и лишь изредка — 46XY. Большинство из больных имеют мозаицизм с переносом в части клеток SRY-гена на Х-хромосому или на аутосому. У некоторых гермафродитов с мозаицизмом Н. Йоссо с соавт. (1965) обнаружили признаки, указывающиена двойное оплодотворениепри их зачатии.

Клетки из овариальной части гонадной ткани больных при мозаицизме не имеют антигена H-Y, а из тестикулярной части—располагают этим маркером. Доза антигена понижена из-за инактивации несущих эктопический SRY-ген хромосом в части соматических клеток, по случайному принципу.

Есть точка зрения, что истинный гермафродитизм, как и синдром «кроссинговерных мужчин 46ХХ», являются промежуточным и крайним проявлениями одного и того же заболевания. По крайней мере, при семейных случаях истинного гермафродитизма описана родословная, где брат и дядя пробанда — истинного гермафродита имели этот синдром.

Клиника. У истинного гермафродита могут быть один яичник и один семенник или смешанная овотестикула и яичник (в более чем 60% наблюдений). Реже бывают двусторонние овотестикулы (более 20%), а самое редкое сочетание — овотестикула и яичко (10%) При этом обычно в разнополых гонадах или разнополых частях овотестикул имеются гаметы разных полов. Часть истинных гермафродитов формирует гаметы лишь одного пола. Не более половины из них имеют зрелые яйцеклетки, а достаточное для мужской фертильности количество полноценных сперматозоидов образуют лишь отдельные истинные гермафродиты.

Строение наружных половых органов у истинных гермафродитов промежуточное, около 7% имеют наружные гениталии женского типа, в 12% наблюдений присутствует пенис и уретра. Однако в 75% случаев истинные гермафродиты в детстве и юности воспитываются и осознают себя в социально-поло- вом отношении как мужчины (Императо-Мак-

ДжинлиДж., 1987).

При истинном гермафродитизме не описано случаев самооплодотворения, поскольку к периоду по-

лового созревания сохраняется формирование зрелых гамет лишь одного типа, почти всегда — яйцеклеток (Либерман Л.Л., 1966). В пубертатный период иногда происходит смешанная вирилизация-

феминизация. Чаще преобладает влияние эстрогенов. До 80 % истинных гермафродитов имеют гинекомастию, почти 50 % менструируют (при наличии уретры и гипоспадии — в форме периодической гематурии).

Прогноз. Истинные гермафродиты могут иметь детей. Зафиксировано много случаев беременности и успешных родов у истинных гермафродитов, ведущих половуюжизнь как женщины, при условии удаления остатков тестикул и коррекции наружных гениталий. Отдельные истинные гермафродиты, ведущие половую жизнь, как мужчины, также являются фертильными.

Истинные гермафродиты имеют нормальный интеллект и физическое развитие, но рост их часто — ниже среднего. Продукция гонадотропинов не понижена, а часто — увеличена.

Истинный гермафродитизм предрасполагает к возникновению злокачественных опухолей изполовых клеток — гонадобластом, которые поражают овотестикулу или яичко в 3% случаев.

ЛОЖНЫЙ ГЕРМАФРОДИТИЗМ

Определение. Ложный гермафродитизм (синоним — псевдогермафродитизм) — синдром, при ко-

тором наличествуют гонады одного пола и половая принадлежность имеющихся гонад соответствует кариотипу (46ХУ — при мужском и 46ХХ — при женском псевдогермафродитизме). Однако формирование других половых органов и вторичных половых признаков характеризуется при данном синдроме интерсексуальностью.

Мужской псевдогермафродитизм — результат разнообразных нарушений в эмбриогенезе гонад, продукции, метаболизме и рецепции андрогенов. Он характеризуется наличием парных семенников и неполной маскулинизацией (могут быть гипоспадия, микрофаллия, плохо развитая мошонка).

Женский псевдогермафродитизм — наиболее ча-

сто является результатом появления эндогенных или экзогенных андрогенов в критический период от 8-й до 12-й недель киематогенеза, когда плод с кариотипом 46ХХ чувствителен к их морфогенетическому влиянию. У больных имеются яичники, но фенотип, как правило, мужской. Это вызывается врождённой гиперплазией коры надпочечников, арренобластомой во время беременности у матери или приемом матерью андрогенов и ыв первом триместре беременности.

Псевдогермафродитизм распространен намного шире, чем гермафродитизм истинный. Так как перемена психолого-поведенческих половых стереотипов

у детей после 2 лет происходит с трудом, важной задачей является диагностика истинного пола и выбор желаемого пола с коррекцией проявлений псевдогермафродитизма по возможности в раннем детском, а не в подростковом возрасте.

МУЖСКОЙ ПСЕВДОГЕРМАФРОДИТИЗМ

Основные причины мужского псевдогермафроди-

тизма сводятся к трём группам:

•нарушениюдифференцировкииразвитиятестикул;

•дисфункции тестикул;

•нарушению рецепции андрогенов.

Нарушение дифференцировки и развития яичек может быть результатом различных аномалий Y-хромо- сомы. Полная делеция этой хромосомы во всех или в части клеток ведёт к кариотипу ХО или XO/XY. Возможна также делеция короткого плеча этой хромосомы при сохранении самой Y-хромосомы -кариотип XY(p-) или XY/ XY(p) — при мозаицизме. Если мутация носит ограниченный характер и затрагивает изолированно гены, контролирующие ключевые этапы в тестикулогенезе, токариотип может бытьXY, без хромосомных аномалий.

Клинически этопроявляетсяв виденесколькихформ врождённой дисгенезии гонад—нарушения, при котором страдает дифференцировка как гормонообразующей, так и семяобразующей части тестикул.

При «чистой» дисгенезии гонад — кариотип

46XY, но фенотипический пол — женский, с первичной аменореей, высоким ростом, евнухоидными чертами телосложения и безволосыми подмышками и лобком. Яички не закладываются вообще, производные вольфова протока регрессируют, а мюллерова— сохраняются. Реже бывают рудиментарные остатки тестикулярной ткани, дающие минимальные признаки маскулинизации. Механизм нарушения основан на отсутствии эмбрионального фактора дифференцировки тестикул или его рецептора. Мужской антиген присутствует в части случаев и не выявляется у некоторых больных. Описаны семейные родословные с наследованием по Х-сцепленному рецессивному и аутосомно-доминантному типам. Почти треть пациентов страдает от гонадобластом и дисгермином рудиментарных гонад.

Смешанная дисгенезия гонад отличается мозаич-

ным кариотипом 45XO/46XY, а также присутствием яичка с одной стороны и атрофичной гонады—с другой. Фенотип больных наиболее часто—женский, на-

поминающий синдром Шерешевского-Тернера, иног-

да —классически яркий, нередко—неполный. Могут

быть и мозаичные случаи с промежуточным строением гениталий, и даже мужской фенотип. На стороне яичка имеется семявыносящий проток, в то же время есть матка и часто — фаллопиевы трубы. Тестикула выделяет андрогены и обусловливает пубертатную маскулинизацию, но в ней утолщены стенки семенных канальцев, и образуется мало сперматозоидов, вследствие чего больные бесплодны.

Мозаицизм объясняется потерей Y-хромосомы изза ее анафазной задержки или нерасхождения при митозе. Атрофия одной гонады может зависеть от преобладания в ней клеток с кариотипом 45X0. Хотя сохранённая тестикуда в постнатальном периоде выделяет андрогены, очевидно, что в критический период маскулинизации наружных гениталий ее функция была недостаточна, поскольку они не маскулинизировались. Задержка ингибирующего влияния продуктов тестикулы между8-й и 14-й неделями развития вызывает персистирование производных мюллерова протока. Варьирование фенотипа может зависеть от преобладаниялиний ХОилиXY-клеток в сохранной гонадев критический период.

Агонадизм — вариант дисгенезии гонад при кариотипе46XYи полном отсутствии какгонад, таки производных обоих протоков — вольфова и мюллерова. При этом регрессия зародышевого яичка происходит после выделения антимюллерова пептида, но до начала продукции фетальных андрогенов. В результатемюллеров проток исчезает, а вольфов — не дифференцируется в мужские гениталии и также регресирует. В

классическом вариантевнутренних половых органов нет совсем, а наружные—женского типа. В зависимости от точногомомента регрессии тестикулы возможна фенотипическая вариация. Этиология синдрома неизвестна, точно определено отсутствие хромосомных

аберраций. Иногданарушениедифференцировкигонадпримужском псевдогермафродитизмебывает частичным и касается лишь клеток Лейдига, синтезирующих андрогены, а семенные канальцы развиваются нормально.

Фенотип больных женский, иногда—с расщепленной недоразвитой мошонкой. Мюллеровых производныхнет, а извольфовых имеются семявыносящий проток и придаток яичка.

У взрослых семенные канальцы нормальны, но сперматогенез понижен. Клеток Лейдига почти совсем нет. Уровень андрогенов соответствует нормальному женскому. Они имеют адренокортикальное происхождение. Уровень ЛГ сильно повышен, но ни ЛГ и хорионический гонадотропин не дают прироста содержания андрогенов в крови. Уровень ФСГ нормален. Очевидно,

имеет место отсутствие или торможение развития кле- ток-предшественников лейдиговских. Вероятнее всего, это связано с дефектом рецепторов ЛГ/хорионического гонадотропина на этих клетках. Видимо, присутствующие у больных вольфовы структуры требуют для дифференцировки очень незначительного количества андрогенов. В то же время мюллеровы структуры регрессируют, так как антимюллеров ингибирующий полипептид — продукт клеток Сертоли, а не клеток Лейдига.

Во многих случаях мужского псевдогермафродитизма дифференцированные тестикулы перестают функционировать, что и вызывает нарушение полового развития.

Это может быть проявлением недостаточности антимюллерова ингибирующего фактора. Чаще все-

го клинически пациент выглядит как мужчина с парными семенниками, полной дифференцировкой вольфовых производных и маскулинизацией наружных половых органов. В юношескиегоды происходит пубертат помужскому типу. Однако имеется односторонний крипторхизм, а на противоположной стороне—паховая грыжа с семенником и мюллеровыми структурами в грыжевом мешке (матка и фаллопиевы трубы). От 5 до 13 %пациентов имеют опухоли яичка. Описаны семейные случаи с различными типами наследования.

Считается, что нарушения как синтеза, так и секреции, структуры, рецепции и, наконец, своевременности выделения антимюллерова фактора могут обусловливать данную аномалию.

Значительно чаще дисфункциональный мужской псевдогермафродитизм является результатом различных нарушений продукции андрогенов тестикулами и адренокортикоцитами. Это—невирилизующие формы адреногенитального синдрома (врожденной гиперплазии коры надпочечиков) у мальчиков (см. выше). Девочки при этих энзимопатиях рождаются нормальными, лишь при дефиците 3-в-гидроксисте- роиддегидрогеназы бывает в последующем незначительный вирилизм. Все нарушения аутосомно-рецес- сивны, многие затрагивают и продукцию неполовых стероидов в коре надпочечников (см. выше).

У пациентов с мужским хромосомным полом тестикулы нормально дифференцируются, и мюллеровы производные регрессируют, но наружные половые органы из-за фетальной недостаточности тестостерона сформированы поженскомутипу, в видеурогенитального синуса или (при дефиците 3-в-гидроксистероиддегидро- геназы) — промежуточны.

Краткая характеристика этих форм мужского ложногогермафродитизма дана нижев табл. 15. Дополни-

тельные сведения о данных аномалиях можно найти выше, в разделе, посвященном врождённой гиперплазии коры надпочечников.

Третья принципиально возможная форма мужского псевдогермафродитизма связана с полной или частичной нечувствительностью тканей-мишеней к андроге-

нам.

Самая важная ее разновидность — полная андрогенорезистентность или синдром Морриса (тестику-

лярная феминизация).

При данном нарушении мужской хромосомный пол (46XY), нормально дифференцируются семенники, находящиеся в пахах, а мюллеровы производные отсутствуют. Несмотря на нормальный мужской или повышенный уровень тестостерона, вольфовы производные не развиваются, а наружные гениталии — женские. Уровень ЛГ повышен, ФСГ—нормален или повышен. Уровень эстрогенов — на нижней границе женской нормы. Эстрогены имеют тестикулярное происхождение. Синдром связан с женской психофизиологической ориентацией. Больные осознают себя женщинами и воспитаны как девочки. При половом созревании у них появляется женский бюст. Синдром наследуется либо с Х-хромосомой, либо аутосомно-до- минантно и ограничен полом. Патогенез связан с отсутствием цитоплазматического рецептора дигидротестостерона, либо с пострецепторным и ядерным дефектом ответа на дигидротестостерон. До половой зрелости яички нормальны. После полового созревания клетки Лейдига гипертрофированы, но сперматогенез угнетён.

Частичная форма резистентности к андрогенам — синдром Рейфенштейна — отличается меньшей степенью пубертатной феминизации и более маскулинизированным фенотипом.

Какизвестно, вомногихпериферических тканях— печени, сальных железах, волосяных фолликулах и коже наружных половых органов — действует фер-

мент 5-а-редуктаза, превращающая тестостерон в более активный 5-а-дигидротестостерон. Этот НАДФ-зависимый фермент также способен восстанавливать двойную связь в 4-5 положении в С-21 стероидах. При наследственной аутосомно-рецессивной аномалии данного энзима развивается нарушение мужской половой дифференцировки, ограниченное наружными гениталиями, некоторыми вторичными половыми признаками и простатой. Производные вольфова протока, развитие которых зависит от тестостерона, оформляются нормально. Мюллеров проток, в основном, инволюцирует в срок. Однако предстательная железа недоразвита, оволосение лица и тела недостаточное, мужская линияроста волос на лбу и висках не оформляется, и акнев пубертатный период не характерны. Имеется гипоспадия с открытием уретры в промежности. Может быть урогенитальный синус с отдельным отверстием вагины или слепая рудиментарная вагина. В детстве часто бывает крипторхизм, но в пубертате яички нисходят в мошонку, которая растет и пигментируется. Пенис увеличивается, а гортань претерпевает маскулинизацию. Упомянутые особенности зависят от сохранения те-

стостерон-зависимых и выпадения дигидротесто-

стерон-зависимых вторичных половых признаков. Хотя оба андрогена имеют идентичный цитозольный рецептор, очевидно, его аффинитет к дигидротестостерону в ряде структур выше, или связывание рецептора с хроматином более выражено при наличии на рецепторе восстановленного андрогена. Уровень ЛГ увеличен, клетки Лейдига гиперплазированы, уровень ФСГ несколько повышен, что может быть результатом нарушения сперматогенеза при крипторхизме. Известно, что для эффективного созревания сперматозоидов существенны температурные условия (завершающие этапы процеса нарушаются при температуре выше 34°С). В мошонке температура ниже, чем в брюшной полости и паховом канале. Именно этим объясняют снижение сперматогенеза при крипторхизме, в том числе и в случае данной 5-ос-редук- тазной формы мужского псевдогермафродитизма.

ЖЕНСКИЙ ПСЕВДОГЕРМАФРОДИТИЗМ

Для развития этого синдрома необходим внутриутробный избыток андрогенов при наличии у плода кариотипа 46ХХ. Избыток андрогенов может создаваться как самим плодом, так и возникать в материнском организме.

Первая ситуация развивается при вирилизующих формах врожденной гиперплазии коры надпочечников у девочек. Вторая бывает либо результатом секреторной деятельности материнских опухолей — андростером разной локализации, либо провоцируется ятрогенно (экзогенно).

Вирилизующие формы врожденной адренокортикальной гиперплазии уже были рассмотрены выше, в главе, посвященной патофизиологии надпочечников. Мальчики с этими синдромами (кроме недостаточности 3-в-гидроксистероиддегидрогеназы) имеют при рождении нормальный половой фенотип. У девочек выраженная вирилизация наступает при дефицитах 21 -гидроксилазы и 11 -в-гидроксилазы. Слабовирилизующим действием обладает и дефект 3-в- гидроксистероиддегидрогеназы, описанный выше в разделе о мужском псевдогермафродитизме. Дефицит 21 -гидроксилазы, ген которой находится в хромосоме 6, сцеплен с гаплотипом ГКГС Bw47. Болезнь наиболее часто встречается у эскимосов Аляски.

Из-за дефицита кортизола синдромы сопровождаются избытком АКТГ, нехваткой алъдостерона и кортикостерона. Это вызывает сольтеряющий синдром.

При дефекте 11-в-гидроксилазы, в связи с наличием гипердезоксикортикостеронемии, больные развивают артериальную гипертензию (см. выше).

Для всех синдромов этой группы характерны промежуточный тип наружных половых органов при рождении и последующая постнатальная вирилизация (рис. 89). Сильнее всего это выражено при наиболее часто регистрируемом 21 -гидроксилазном дефиците. Так как генотип женский, и тестикулярной ткани нет, не вырабатывается антимюллеров пептид, и мюллеровы структуры развиваются (имеются фаллопиевы трубы и матка). Андрогенов вырабатывается достаточно, чтобы маскулинизировать наружные гениталии и вызвать вирилизацию вторичных половых признаков, но недостаточно, чтобы индуцировать развитие вольфовых производных. Больные обоего пола в детстве растут быстро, но ранняя оссификация метаэпифизарных хрящей делает их в конечном итоге относительно невысокими. У мальчиков гиперпродукция андрогенов подавляет генез гонадотропинов, поэтому при наличии ярких внешних признаков возмужалости, а также эрекции и нормального либидо сперматогенез в тестикулах малоэффективен, и могут быть азооспермия и малые по размеру яички.

Материнский организм вирилизует плод, обладающий кариотипом 46ХХ, если имеются гормональноактивные андростеромы коры надпочечников, арренобластомы или лютеомы яичников, а также при наличии у матери вирилизующей формы врождённой гиперплазии коры надпочечников. Во всех случаях роль защитного барьера может играть плацента, спо-

Рис. 89. Женский псевдогермафродитизм (по М. Юлесу и И.Холло, 1967)

собная ароматизировать значительные количества

андрогенов в эстрогены.

Назначение тестостерона и других андрогенов

беременным может вызвать вирилизацию плода женского пола, но такие случаи весьма редки. Часто назначаемые при беременности с целью её сохранения прогестины, по некоторым данным, могут преобразовываться в слабые андрогены, но их этиологическая роль в развитии женского псевдогермафродитизма не доказана.

Вместе с тем убедительно показано, что прогестерон, назначенный при беременности, нарушает развитие тимуса у зародышей обоего пола (Чурилова Н.И., 1999). Диэтилстильбэстрол при назначении беременным вызывает блокаду 3-{3-гидроксистероиддегидрогеназы и парадоксально усиливает влияние андрогенов на плод, хотя сам является эстрогеном. Экзогенные андрогены не способны вызвать дифференцировку вольфовых производных у женского плода. Их маскулинизирующий эффект отражается только на строении наружных гениталий.

При агенезии мюллеровых структур на почве ауто- сомно-доминантных мутаций развивается полное отсутствие (или гипоплазия) вагины и гипоплазия (отсутствие) матки. Могут быть эктопии и дисгенезии почек и аномалии строения шейного отдела позвоночника по типу синдрома Клиппелъ-Фейля. Это состояние со-

четается с нормальным женским кариотипом и функциональными яичниками и известно как синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера. При хи-

рургической коррекции и восстановлении влагалища у пациенток с нерезко выраженной гипоплазией матки возможна даже беременность.

Рассмотрев нарушения половой дифференцировки, переходим к эндокринным аспектам регуляции функций гонад и нарушениям этих процессов.

НАРУШЕНИЯ РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ

Гипоталамо-гипофизарный нейросекреторный комплекс при некотором сдерживающем и циклообразующем влиянии эпифиза осуществляет гонадотропные функции у лиц обоего пола.

Аркуатное ядро гипоталамуса в импульсно-пиковом режиме выделяет невидоспецифический декапептид гонадолиберин (рис. 90), стимулятор пролиферации и секреторной активности гонадотрофов аденогипофиза. Преимущественно люлибериновое или фоллибериновое действиегонадолиберина на эти клетки зависит отпермиссивного фонового содержания различных половых стероидов и от скорости нарастанияконцентрациигонадолиберина. Самой важной детерминантой селективной стимуляции освобождения ФСГ либо ЛГслужит ча-

стота пульсации секреции гонадолиберина. Длительная постоянная секреция или инфузия гонадолиберина может, наоборот, оказывать гонадостатический эффект. Гонадолиберин имеется во многих отделах головного мозга и обладает поведенческими эффектами. Опиат-

ные пептиды тормозят, а норадреналин — стимули-

рует его продукцию.

Гонадотрофы аденогипофиза, составляющие в нем до 10% и часто соседствующие с лактотрофами, образуют под действием гонадолиберина гликопротеидные гормоны, близкие по структуре — лютропин [ЛГ) и фоллитропин (ФСГ). Большинство гонадотрофов вырабатывают оба гонадотропина, некоторые специализированы.

Гонадотропины состоят из вырабатываемой в избыткеобщей а-субъединицы, которуюразделяютсТТГ И хорионическим гонадотропином (см. выше), а так-

жеВ-субъединицы,имеющей укаждогоизэтихрегуляторов свою структуру(рис. 90). В гонадотрофах образуютсясначалапрогормоны,затемонипроцессируютсяв гормоны иприобретаютуглеводныекомпонентыпутём посттрансляционноймодификации.Внебольшихколичествах нормальный аденогипофизвыделяети хори-

Онический гонадотропин.

ЛГ у человека содержит более 15 % углеводов, а ФСГ— 16%. Углеводные остатки необходимы для поддержания биологической и иммунологической специфичности гонадотропинов и замедляют их захват и распад в печени. Так как оба гормона поступают в кровь нерегулярными пиковыми импульсами, а время полувы-

ведения фоллитропина больше, чем лютропина, кон-

центрации ЛГ В крови характеризуютсяв течениесуток крайней вариабельностью, а ФСГ— несколько более постоянны. ФСГ в яичках индуцирует сперматогенез, а в яичниках — созревание фолликулов. ЛГ— стимулятор развития интерстициальных клеток семенников и секреции андрогенов, у самок он также стимулирует разрыв фолликулов, образование жёлтого тела и секре-

цию эстрогенов и прогестерона. Биологическое дей-

ствие ЛГ и ФСГ на мужской и женский организмы болеедетальнорассматривается в следующих разделах.

Гонадотропиновая секреция находится под сложным контролем комплекса гормонов гонад. Подробно эти вопросы затронуты ниже, при рассмотрении эндокринных функций гонад. Вкратцеследует отметить, что малые концентрации эстрогенов снижают частоту секреторных пиков гонадолиберина и чувствительность к нему гонадотрофов. Но длительное и существенное повышение концентрации эстрогенов, напротив, увеличивает освобождение гонадолиберина и ЛГ. Эта положительная обратная связь устанавливается в конце периода полового созревания. Прогестерон в

Дни овариально-менструального цикла

Рис 91. Ритмические гормональные и физиологические изменения при нормальном оВариалыю-менструалыюм цикле (по А. Уайту с соавт., 1981 по А. А. Пищулину, 1991)

малых концентрациях снижает частоту импульсов гонадолибериновой секреции, но при значительном повышении уровня прогестерона чувствительность гонадотрофов к гонадолиберину и продукция ЛГ в гипофизе растут.

Продукция гонадолиберина, ЛГ и ФСГ подавляется тестостероном. Тестостерон сам снижает ча-

стоту импульсов гонадолиберина и ЛГ, а также переходит в гипофизе в эстрадиол, который уменьшает чувствительность гонадотрофов к гонадолиберину. Выше уже шла речь о том, что именно ослабление этого сервомеханизма даёт толчок гормональным изменениям при половом созревании.

Сильным тормозом секреции ФСГ (но не ЛГ) у лиц обоего пола служит продукт клеток Сертоли и гранулёзных клеток яичника—ингибин. Противоположное действие оказывает другой пептид обратной связи тех же клеток — активин.