7. Холинергические антагонисты Михаил Бушма, Кирилл Бушма

Белена (Hyoscyamus niger)

«Чувство собственного достоинства заключается не в получении признания, а в его достижении»

(Аристотель)

Блокируют: 1) выделение ацетилхолина, 2) рецепторы ацетилхолина.

Лекарственное средство, блокирующее выделение ацетилхолина (рис. 7.1)

Рисунок 7.1. Лекарственное средство, блокирующее выделение ацетилхолина

Ботулотоксин А

Происхождение. Токсин, выделяемый анаэробной Грам (+) палочкой Clostridium botulinus.

Механизм действия. Проникает в холинергический нейрон и связывается с белком синаптобревином мембраны везикула. Ацетилхолин не выделяется в синапс. Затем наступает дегенерация аксонов. [Примечание. Проводимость восстанавливается через месяцы].

Применение. Косоглазие, детский церебральный паралич, спастичность, потливость.

Фармакокинетика. Вводят в строго определённые мышцы или ограниченные участки кожи. Не проникает в ЦНС.

Побочное действие. Слабость.

Взаимодействие. С конкурентными миорелаксантами, аминогликозидами, тетрациклинами, полимиксинами, линкозамидами, эритромицином. Результат – ↑ действия ботулотоксина А.

Лекарственные средства, блокирующие рецепторы ацетилхолина: антагонисты мускарина и никотина.

Антагонисты мускарина (рис.7.2)

Рисунок 7.2. Антагонисты мускарина

Механизм действия. Блокируют мускариновые рецепторы в парасимпатической системе, а также симпатической, иннервирующей потовые железы.

Растительные (третичные амины)

Атропин

Происхождение. Алкалоид красавки.

Строение. Не похож на ацетилхолин и мускарин (рис. 7.3).

Рисунок 7.3. Строение ацетилхолина, мускарина и атропина

Механизм действия. Конкурентный блокатор мускариновых рецепторов. Сродство атропина к рецептору в 1000 раз выше, чем у ацетилхолина. Блокада рецептора малыми дозами атропина устраняется большими концентрациями ацетилхолина или агонистов мускарина (рис.7.4).

Рисунок 7.4. Конкуренция между гиосцином, атропином и ацетилхолином (АХ) за мускариновый рецептор

Действие. После блокады атропином мускариновых рецепторов устраняется парасимпатическая иннервация органов. Остается симпатическая, за исключением потовых желёз.

ЦНС. Стимуляция, затем длительное седативное действие. В токсической дозе – возбуждение, ажитация, галлюцинации, кома. Устраняет тремор при болезни Паркинсона. [Примечание. Тремор и скованность мышц при этом заболевании – результат преобладания холинергической активности в нео-стриатуме. Однако при этом заболевании его не применяют из-за большого количества побочных эффектов]. Угнетает рвотный центр.

Глаз. 1. Расширяет зрачок. Механизм. Блокируются мускариновые рецепторы круговой мышцы радужки. Она расслабляется. Радиальные мышцы радужки, расширяющие зрачок, сокращаются, потому что нет противодействия круговой мышцы. 2. ↑ Внутриглазное давление. Механизм. Радужка утолщается. Закрывает фонтановы пространства и Шлеммов канал. Блокируется отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза в центральный венозный синус. 3. Вызывает паралич аккомодации. Механизм. Цилиарные мышцы расслабляются. Натягивают цинновые связки. Хрусталик вытягивается. Хорошо видны дальние предметы. 4. Блокирует слезные железы (ощущение «песка» в глазах).

Сердце. Кратковременная брадикардия (возбуждение центров вагуса). Затем блокируются мускариновые рецепторы в пейсмекере. Развивается тахикардия. [Примечание. Проникает через плаценту. Вызывает тахикардию у плода].

Легкие. Расширение бронхов, блокада секреции.

ЖКТ. Сухость во рту. Желудочная секреция ↓ в меньшей степени. ↓ Тонус и перистальтика ЖКТ.

Детрузор. Расслабляется. Затрудняется мочеотделение.

Потовые железы. Блокируются. У взрослых температура ↑ после больших доз атропина. У детей лечебные дозы вызывают лихорадку.

Применение: 1) с диагностической, 2) профилактической, 3) лечебной целью.

С диагностической. Закапывают в глаза перед измерением преломляющей способности хрусталика. [Примечание. Расширяется зрачок. Больше света попадает на хрусталик. Его кривизна не изменяется. Он вытягивается. Это удобно для диагностики].

С профилактической целью. Перед операцией для профилактики: 1) рвоты, 2) вагусной остановки сердца, 3) пневмонии. [Примечание. Блокирует секрецию слюнных и бронхиальных желез. ↓ Вероятность пневмонии, но необходима катетеризация мочевого пузыря из-за расслабления детрузора].

С лечебной целью. 1. Ириты, иридоциклиты, травмы глаз. [Примечание. Обеспечивает покой глаза]. 2. Спазмы ЖКТ. [Примечание. Спазмы желчевыводящих путей, вызванные морфином, не устраняет]. 3. Синусовая брадикардиия. 4. Частые позывы на мочеиспускание, энурез. [Примечание. Энурез – непроизвольное ночное недержание мочи у детей]. 5. Отравление ФОС. [Примечание. Содержатся в инсектицидах]. 6. Отравление мухоморами. [Примечание. Содержат мускарин].

Гиосцин

Происхождение. См. атропин.

Действие. См. атропин. На ЦНС действует сильнее и длительнее. В противоположность атропину, в лечебной дозе угнетает ЦНС (утомляемость, успокоение, сонливость, блокада краткосрочной памяти). В токсической также возбуждает ЦНС.

Применение. См. атропин + кинетозы. Мускариновая передача импульсов имеет отношение к вестибулярным нарушениям, проявляющимся в движении (кинетозы). Для их профилактики (тошнота, рвота) применяют гиосцин в форме ТТС. Приклеивают за ухом перед полетом (рис.7.5).

Рисунок. 7.5. Гиосцин – эффективное лекарственное средство при кинетозах

Платифиллин

Действие. Слабее атропина. Угнетает ЦНС. Спазмолитик.

Синтетические антагонисты мускарина (четвертичные аммониевые соединения).

Метацин

Действие. Сильнее атропина расслабляет бронхи, ЖКТ. Мидриаз, тахикардия менее выражены. Расслабляет матку.

Применение: 1) с диагностической, 2) с профилактической целью.

С диагностической. Перед рентгенологическим исследованием ЖКТ (для ↓ перистальтики).

С профилактической целью. 1. Профилактика бронхо-спазма. 2. Перед операцией для ↓ секреции слюнных и бронхиальных желез. [Примечание. Удобнее атропина, поскольку, из-за слабого мидриатического действия, позволяет анестезиологу следить за диаметром зрачка во время операции].

Побочное действие. Переносится лучше атропина. Менее выражены тахикардия, мидриаз, нарушения зрения.

Противопоказания. Острая закрытоугольная глаукома, гипертрофия простаты.

Гоматропин

Действие. Короче и слабее, чем у атропина.

Применение. Для расширения зрачка.

Фубромеган. См. атропин.

Пирензепин

Механизм действия. Блокатор М₁-рецепторов желудка.

Действие. ↓ Секрецию HCl.

Применение. Язвенная болезнь желудка и 12- перстной кишки.

Ипратропий, тровентол

Применение. В аэрозоли при бронхоспазмах, вызванных возбуждением блуждающего нерва (например, ночная астма).

Острое отравление антагонистами мускарина. Сухая, горячая кожа; гипертермия. Тахикардия; блестящие, широкие зрачки. Сухость во рту и глотке (затруднены глотание и речь). Галлюцинации, двигательное возбуждение, судороги, кома. Пословица, описывающая отравление атропином (перевод с английского). «Сухой, как кость [↓ секреции желёз]. Слепой, как летучая мышь [плоский хрусталик, близкие предметы расплывчатые]. Красный, как свекла [расширение сосудов кожи; механизм неизвестен, но не связан с блокадой мускариновых рецепторов]. Горячий, как заяц [у бегущего зайца ↑ температура; гипертермия – следствие блокады потоотделения]. Сумасшедший, как шляпочник [атропиновый психоз]» (рис. 7.6).

Рисунок 7.6. Дозозависимое действие атропина

Симптомы регистрируются при: 1) передозировке; 2) поедании детьми семян белены и дурмана.

Помощь. Экстренная: 1) наружное охлаждение, 2) неингаляционные анестетики (для снятия возбуждения), 3) физостигмин (антидот атропина) внутривенно медленно, 2 мг (действие – через 15 минут).

Антагонисты никотина: 1) ганглиоблокаторы, 2) миорелаксанты.

Ганглиоблокаторы

Классификация по строению и длительности действия

По строению (рис. 7.7)

Рисунок 7.7. Классификация ганглиоблокаторов по строению

По длительности действия (рис. 7.8)

Рисунок 7.8. Классификация ганглиоблокаторов по длительности действия. [Для запоминания. Пенелопа (пемпидин) ждала Терезу (темехин) с 8 до 12 часов (длительность действия обоих)]

Механизм действия. Блокируют никотиновые рецепторы в ганглиях, синокаротидных клубочках, надпочечниках. Прекращается передача нервного импульса.

Эффекты. Обусловлены блокадой ганглиев: 1) симпатических, 2) парасимпатических.

Эффекты блокады симпатических ганглиев. Расширение сосудов, ↓ АД, улучшение кровоснабжения (например, нижних конечностей).

Эффекты блокады парасимпатических ганглиев. См. атропин.

Сравнительная характеристика

Четвертичные аммониевые соединения

Свойства. Заряженные. Водорастворимые.

Фармакокинетика. Плохо всасываются в ЖКТ. Не проникают в ЦНС.

Гексаметоний. Сильный ганглиоблокатор.

Третичные амины

Свойства. Незаряженные. Жирорастворимые.

Действие. Менее эффективны при парентеральном введении.

Фармакокинетика. Всасываются в ЖКТ. Проникают в ЦНС.

Пемпидин. Быстрое начало действия.

Применение ганглиоблокаторов. 1. Гипертонический криз (особенно гексаметоний). [Примечание. После ведения 2 часа лежать для профилактики ортостатического коллапса]. 2. Расслаивающаяся аневризма аорты (имехин). 3. Для управляемой гипотонии во время операции. 4. Острый отек легких.

Передозировка. 1. ↓ АД с гипоксией мозга, сердца, почек. 2. Опасность тромбоза сосудов мозга, сердца, сетчатки в результате замедления тока крови.

Помощь. 1. Опустить головной конец кровати. 2. Сосудосуживающие (норэпинефрин, фенилэфрин, ангиотензин-амид).

Миорелаксанты

Определение. Это лекарственные средства, расслабляющие скелетные мышцы в результате блокады нервно-мышечных синапсов.

Классификация (рис. 7.9)

Рисунок 7.9. Миорелаксанты

Недеполяризующие (конкурентные)

Механизм действия. Блокируют никотиновые рецепторы скелетных мышц. Препятствуют связыванию с ними ацетилхолина. Na⁺-каналы не отрываются. Мембраны мышечных клеток не деполяризуются. Мышцы расслабляются (рис.7.10).

Рисунок 7.10. Механизм действия недеполяризующих миорелаксантов

Их действие устраняется при ↑ ацетилхолина в синапсе. [Например, введением ингибиторов холинэстеразы (неостигмин, эдрофоний)].

Применение. 1. Перед операцией для расслабления скелетных мышц. 2. Для облегчения искусственной вентиляции легких при тяжелых заболеваниях. 3. Лечение судорог.

Отличия отдельных миорелаксантов

Тубокурарин, атракурий

Побочное действие. ↓ АД за счёт высвобождения гистамина из тучных клеток.

Атракурий, мивакурий

Применение. При кратковременных операциях и для облегчения механической вентиляции легких у тяжелых больных.

Панкуроний

Побочное действие. Блокирует блуждающий нерв (тахикардия).

Рокуроний

Действие. Быстрое начало.

Применение. Для интубации больных с наполненным желудком.

Помощь при отравлении недеполяризующими миорелаксантами. 1. Искусственная вентиляция легких. 2. Ингибитор холинэстеразы (неостигмин) в вену. [Примечание. ↑ Передача импульса с нерва на мышцу. При рекураризации – повторное введение неостигмина]. 3. Атропин в вену до развития тахикардии. [Примечание. Атропин предотвращает стимуляцию мускариновых рецепторов избытком ацетилхолина, вызванном неостигмином].

Деполяризующие (неконкурентные) миорелаксанты

Суксаметоний

Строение. Две молекулы ацетилхолина, соединенные вместе.

Механизм действия. Взаимодействует с никотиновым рецептором на скелетной мышце подобно избытку ацетилхолина. Не разрушается холинэстеразой. Присутствует в синапсе в ↑ концентрациях. Постоянно стимулирует рецептор. Вначале открываются Na⁺-каналы. Мембрана деполяризуется. Мышца сокращается (фаза 1). Затем Na⁺-каналы закрываются. Развивается реполяризация. Мышца расслабляется (фаза 2) (рис.7.11).

Рисунок 7.11. Механизм действия деполяризующих миорелаксантов

[Примечание. По механизму действия суксаметоний – деполяризующий агонист никотиновых и мускариновых рецепторов. По конечному эффекту – антагонист ацетилхолина на концевой пластинке скелетных мышц. Расслабление мышц, подобно суксаметонию, могут вызвать локально ↑ концентрации ацетилхолина (например, при интоксикации ингибиторами холинэстеразы)].

Применение. 1.Кратковременные вмешательства (вправление вывихов, наложение швов, быстрая последовательная индукция анестезии). 2. Для обезболивания глаза. [Примечание. Блокирует нервно-мышечную передачу в наружных мышцах глаза. Он обездвиживается].

Действие. Быстрое начало. Сокращения мышц – 30-60 секунд. Расслабление – 5-10 минут. Из-за кратковременного действия назначают внутривенно капельно. Разрушается псевдохолинэстеразой плазмы.

Побочное действие. 1. ↑ Внутриглазного давления как следствие сокращения наружных мышц глаза. 2. ↑ Внутрижелудочного давления у людей с развитым брюшным прессом. Механизм. Подергивания мышц брюшного пресса в фазе I приводят к ↑ давления в желудке. Может развиться рвота и аспирация содержимого желудка. 3. Мышечные боли. Это разрывы мышц, вызванные их сокращением в фазе I. Подтверждаются миоглобином в моче. 4. Гиперкалиемия (возможна остановка сердца). Механизм. Выход К⁺ из тканей в плазму во время деполяризации.

Взаимодействие. С галотаном. У некоторых больных ↑ температура и мышечный тонус. Механизм. Генетическое нарушение способности саркоплазматического ретикулума депонировать Ca⁺⁺. Лечение: 1) быстрое охлаждение, 2) дантролен. [Примечание. ↓ Выход кальция из саркоплазматического ретикулума. ↓ Мышечный тонус и температура].

Помощь при отравлении суксаметонием. 1. Искусственная вентиляция легких. 2. Переливание плазмы (при энзимопатии псевдохолинэстеразы).

Последовательность развития главного эффекта миорелаксантов. Малые, быстро сокращающиеся мышцы лица и глаз, расслабляются первыми. Развивается косоглазие. Затем мышцы пальцев, конечностей, щек, туловища. Последними парализуются межреберные мышцы и диафрагма. Дыхание прекращается.

Опасность передозировки миорелаксантов. Остановка дыхания. [Примечание. При назначении миорелаксантов больного всегда переводят на искусственную вентиляцию легких].

РЕЗЮМЕ (табл. 7.1)

Таблица 7.1. Резюме холинергических антагонистов

Антагонисты	Применение
Атропин [Примечание. Противопоказан при острой закрытоугольной глаукоме].	1. Для расширения зрачка и вызывания циклоплегии перед исследованием преломляющей способности хрусталика. 2. Перед операцией для профилактики рвоты, вагусной остановки сердца и пневмонии. 3. Иридоциклиты, травмы глаз, спазмы ЖКТ. 4. Синусовая брадикардия, повышенная активность мочевыводящих путей. 5. Отравления ФОС, мухоморами.
Гиосцин	Кинетозы.
Ипратропий	Бронхиальная астма.
Гексаметоний	Гипертонический криз.
Тубокурарин, панкуроний	Для расслабления скелетных мышц при общей анестезии.
Суксаметоний	1. Для расслабления скелетных мышц при кратковременных хирургических вмешательствах. 2. Для облегчения интубации.