3 курс / Фармакология / Фарма Аляутдин (синяя книга)

Глава 10

СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА (ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ)

Наркоз (от греч. narkosis — оцепенение, оглушение) — обратимое угнетение функций ЦНС, сопровождающееся потерей сознания, утратой чувствительности, в том числе болевой, угнетением соматических и вегетативных рефлексов, снижением мышечного тонуса. Наркоз используют при проведении хирургических операций.

Средства для наркоза (общие анестетики) — очень неоднородная по физико-химическим свойствам группа ЛВ. Так, в нормальных условиях ксенон — газ, пропофол — жидкость, тиопентал натрия — твердое вещество. Фармакологические свойства препаратов этой группы также отличаются. Так, например, пропофол вызывает потерю сознания с низким уровнем обезболивания, а динитроген оксид (азота закись♠) — снижение болевой чувствительности при сохраненном сознании. Множество различий позволяет охарактеризовать средства для наркоза лишь как средства, в низких концентрациях вызывающие обратимую потерю сознания.

Попытки уменьшить боль во время хирургических операций предпринимали еще в Древнем Египте и Риме с помощью алкоголя или опия. Однако официальной датой открытия наркоза считают 16 октября 1846 г., когда Уильям Мортон во время операции использовал для наркоза диэтиловый эфир. Через год Джеймс Симпсон впервые применил для наркоза хлороформ. Большое значение для внедрения средств для наркоза в хирургическую практику имели работы выдающегося русского хирурга Н.И. Пирогова, который уже с 1847 г. стал использовать для обезболивания во время хирургических операций диэтиловый эфир.

При применении средств для наркоза важны следующие основные характеристики:

●быстрое развитие наркоза без выраженного возбуждения;

●достаточная глубина наркоза, позволяющая проводить операцию в оптимальных условиях;

●хорошая управляемость глубиной наркоза;

●быстрый и без последствий выход из наркоза.

Средства для наркоза должны иметь достаточную широту наркотического действия (наркотическую широту) — диапазон между концентрацией вещества, в которой оно вызывает стадию глубокого хирургического наркоза, и минимальной токсической концентрацией, при которой наступает остановка дыхания вследствие угнетения дыхательного центра.

Кроме того, средства для наркоза не должны вызывать раздражения тканей в месте введения, должны обладать минимальными побочными эффектами. Вещества этой группы не должны быть взрывоопасными. Однако в настоящее время нет препаратов, обладающих всеми указанными свойствами. В связи с этим в современной анестезиологической практике, как правило, применяют комбинации средств для наркоза, что позволяет уменьшать количество вводимых препаратов и, следовательно, их нежелательные эффекты.

В зависимости от путей введения выделяют:

●средства для ингаляционного наркоза:

—летучие жидкости: галотан (фторотан♠), энфлуран (этран♠), изофлуран (форан♠), севофлуран, эфир диэтиловый;

—газообразные вещества: динитрогена оксид (азота закись♠), ксенон;

●средства для неингаляционного наркоза:

—тиопентал натрия, пропофол, кетамин, натрия оксибутират (натрия оксибат♠).

10.1. СРЕДСТВА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА

Механизм действия средств для ингаляционного наркоза полностью не ясен. Известно, что препараты этой группы понижают спонтанную и вызванную активность нейронов различных областей головного мозга. Одной из концепций, объясняющих механизм их действия, считалась «липидная» теория. Средства для наркоза относят к высоколипофильным веществам. Эти соединения легко растворяются в липидном бислое мембран нейронов, что приводит к последующим конформационным изменениям ионных каналов и нарушению трансмембранного транспорта ионов. Препараты этой группы повышают проницаемость калиевых и уменьшают проницаемость быстрых натриевых каналов, что соответственно вызывает гиперполяризацию и нарушает процесс деполяризации мембран нейронов. В результате нарушается межнейронная передача возбуждения, и развиваются тормозные эффекты.

Однако в настоящее время преобладает точка зрения, согласно которой средства для наркоза стимулируют или повышают чувствительность

к ГАМК и глицину соответствующих рецепторов в головном и спинном мозге, а также угнетают активность глутаматных рецепторов, в частности NMDA-рецепторов (NDMA — N-метил-D-аспартат). У большинства средств для наркоза определены места связывания с этими рецепторами. Наряду с этим полагают, что средства для ингаляционного наркоза могут уменьшать выделение некоторых медиаторов (ацетилхолина, дофамина, серотонина, норадреналина) в головном мозге.

Чувствительность различных отделов мозга к средствам для наркоза неодинакова. Вначале угнетается синаптическая передача в ретикулярной формации и коре головного мозга, в последнюю очередь — в дыхательном и сосудодвигательном центрах. Это объясняет наличие определенных стадий в действии средств для наркоза. Так, в действии эталонного средства для наркоза — диэтилового эфира — выделяют 4 стадии.

●Cтадия аналгезии (от лат. an — отрицание и греч. algos — боль) характеризуется снижением болевой чувствительности, постепенным угнетением сознания (однако пациент еще находится в сознании). Частота дыхания, пульс и АД не изменены. К концу этой стадии развиваются выраженная аналгезия и амнезия (потеря памяти).

●Стадия возбуждения. У пациента утрачивается сознание, развивается речевое и двигательное возбуждение (характерны немотивированные движения). Дыхание нерегулярное, появляется тахикардия, зрачки расширены, усиливается кашлевой и рвотный рефлексы, вследствие чего возможно возникновение рвоты. Спинномозговые рефлексы и мышечный тонус повышены. Стадию возбуждения объясняют угнетением коры головного мозга, в связи с чем уменьшаются ее тормозные влияния на нижележащие центры, при этом происходит повышение активности подкорковых структур (в основном среднего мозга).

●Стадия хирургического наркоза. Начало этой стадии характеризуется нормализацией дыхания, отсутствием признаков возбуждения, значительным снижением мышечного тонуса и угнетением безусловных рефлексов. Сознание и болевая чувствительность отсутствуют. Зрачки сужены, дыхание регулярное, АД стабилизируется, в стадии глубокого хирургического наркоза происходит урежение пульса. При углублении наркоза частота пульса меняется, возможны сердечные аритмии и снижение АД. Происходит постепенное угнетение дыхания. В этой стадии выделяют 4 уровня:

—1-й уровень (III1) — поверхностный наркоз;

—2-й уровень (III2) — легкий наркоз;

—3-й уровень (III3) — глубокий наркоз;

—4-й уровень (III4) — сверхглубокий наркоз.

●Стадия восстановления наступает после прекращении введения препарата. Постепенно происходит восстановление функций ЦНС в порядке, обратном их появлению. При передозировке средств для наркоза развивается агональная стадия, обусловленная угнетением дыхательного и сосудодвигательного центров.

При применении других ингаляционных средств для наркоза стадия возбуждения выражена в меньшей степени, выраженность стадии аналгезии также может быть различной. Основным параметром, определяющим скорость развития наркоза и выхода из него, служит коэффициент распределения кровь/газ. Средства для ингаляционного наркоза, легко переходящие из воздуха альвеол в кровь (галотан, энфлуран, изофлуран, эфир диэтиловый), вызывают относительное медленное развитие наркоза

идлительное пробуждение. Напротив, общие анестетики, хуже растворяющиеся в крови (азота закись♠, ксенон и севофлуран), вызывают быстрое вхождение в наркоз и быстрое восстановление.

Как уже указывалось, существенный фактор в развитии наркоза — неодинаковая чувствительность различных отделов ЦНС к общим анестетикам. Так, высокая восприимчивость к ним нейронов студенистого вещества спинного мозга, участвующих в проведении болевых импульсов, служит причиной аналгезии на I стадии наркоза, когда сознание еще сохранено. Большая устойчивость нейронов подкорковых структур позволяет поддерживать основные параметры жизнедеятельности организма при угнетении коры головного мозга, отсутствии сознания во время стадии хирургического наркоза.

Ксредствам для ингаляционного наркоза относят жидкие летучие вещества — галотан, энфлуран, изофлуран. Активность этих средств для ингаляционного наркоза очень высока, в связи с чем их введение проводят с помощью специальных наркозных аппаратов, позволяющих точно дозировать ингалируемые вещества. Пары летучих жидкостей поступают в дыхательные пути через интубационную трубку, введенную в трахею.

Преимущество ингаляционного наркоза — высокая управляемость, поскольку препараты этой группы легко всасываются и быстро выделяются из организма через легкие.

Галотан принадлежит к фторсодержащим алифатическим соединениям. Это бесцветная прозрачная, подвижная, легко летучая жидкость со специфическим запахом. В связи с тем, что галотан разлагается под действием света, препарат выпускают во флаконах из темного стекла (рис. 10.1). Галотан при смешивании с воздухом не горит

ине взрывается, обладает высокой наркотической активностью. В смеси с кислородом или воздухом способен вызвать стадию хирургиче-

ского наркоза. Наркоз наступает быстро (через 3–5 мин), без выраженной стадии возбуждения,

легко управляем. После прекращения ингаляции пациенты начинают приходить в сознание через 3–5 мин. Галотан обладает достаточной наркотической широтой.

Пары галотана не раздражают дыхательные пути. Аналгезия и миорелаксация при применении галотана выражены меньше, чем при эфирном наркозе, поэтому его комбинируют с азота

закисью♠ и курареподобными средствами. Галотан используют для наркоза при оперативных вмешательствах, в том числе при полостных операциях.

При применении галотана возникают некоторые побочные эффекты. Препарат снижает сократимость миокарда, вызывает брадикардию (результат стимуляции центра блуждающего нерва). АД снижается в связи с угнетением сосудодвигательного центра, симпатических ганглиев (ганглиоблокирующее действие), а также прямого миотропного воздействия на стенки сосудов. Галотан сенсибилизирует миокард к катехоламинам — адреналину и норадреналину: введение эпинефрина и норэпинефрина на фоне галотанового наркоза вызывает нарушения сердечного ритма (при необходимости повышения АД применяют фенилэфрин). Галотан потенцирует гипотензивное действие ганглиоблокаторов, β-адреноблокаторов, диазоксида и диуретиков.

Существуют данные о гепатотоксическом действии галотана, связанном с образованием токсичных метаболитов (не рекомендуют применять при заболеваниях печени), возможно нефротоксическое действие.

При сочетании галотана с суксаметония йодидом (дитилином♠) существует опасность возникновения злокачественной гипертермии (повышение температуры тела до 42–43 °С в результате спазма скелетных мышц), что связано с выходом ионов кальция из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму миоцитов. В этом случае применяют дантролен, снижающий выделение кальция из саркоплазматического ретикулума.

Энфлуран сходен по свойствам с галотаном, но менее активен. Наркоз при применении энфлурана наступает быстрее и характеризуется более выраженной миорелаксацией. Важным свойством энфлурана считают то, что он в меньшей степени сенсибилизирует миокард к адреналину и норадреналину (меньше опасность возникновения аритмий), снижен риск гепатотоксического и нефротоксического эффектов.

Изофлуран — изомер энфлурана, менее токсичен — не провоцирует развитие аритмий, не обладает гепатотоксическими и нефротоксическими свойствами.

Относительно новый препарат из группы фторсодержащих соединений — севофлуран. Препарат действует быстро, характеризуется легкой управляемостью и быстрым выходом больного из наркоза, практически не оказывает отрицательного действия на функцию внутренних органов, мало влияет на сердечно-сосудистую систему и дыхание. Севофлуран используют как в стационарах, так и в амбулаторной практике.

Эфир диэтиловый (эфир для наркоза♠) обладает высокой активностью

ибольшой наркотической широтой. Вызывает выраженную аналгезию

имиорелаксацию, но при его применении возникает большое количество

нежелательных эффектов.

Наркоз при применении эфира♠ развивается медленно; выражена длительная стадия возбуждения, характерен медленный выход из наркоза (примерно в течение 30 мин). Для полного восстановления функций головного мозга после прекращения наркоза необходимо несколько часов. Эфир диэтиловый раздражает дыхательные пути, в связи с чем усилива-

ется секреция слюнных и бронхиальных желез, возможны рефлекторное угнетение дыхания и уменьшение ЧСС, рвота. Пары эфира♠ легко вос-

пламеняются и образуют с воздухом взрывоопасные смеси. В настоящее время эфир для наркоза♠ применяют крайне редко.

Кгазообразным средствам для наркоза относят динитроген оксид

(азота закись♠) (N2O) — бесцветный газ без запаха. Сама азота закись♠ не горит и не взрывается, однако поддерживает горение и с парами эфира♠

образует взрывоопасные смеси.

Азота закись♠ обладает низкой наркотической активностью и может

вызывать стадию хирургического наркоза только в гипербарических условиях. В концентрации 20% во вдыхаемой смеси азота закись♠ проявляет аналгетическое действие. При увеличении концентрации до 80% она способна вызвать поверхностный наркоз. Для предупреждения гипоксии

вмедицинской практике применяют газовые смеси, содержащие не более 80% азота закиси♠ и 20% кислорода (что соответствует его содержанию

ввоздухе). При использовании указанной смеси быстро возникает поверхностный наркоз без стадии возбуждения, характеризующийся хорошей управляемостью, но отсутствием миорелаксации. Пробуждение наступает

практически в первые минуты после прекращения ингаляции.

Азота закись♠ используют для обезболивания кратковременных операций в стоматологии, гинекологии, для обезболивания родов, купирования болей при инфаркте миокарда и острой коронарной недостаточности,

остром панкреатите. В связи с низкой наркотической активностью используют в комбинации с более активными средствами для наркоза.

Азота закись♠ не метаболизируется в организме, выводится практически полностью через легкие. Побочные эффекты при кратковременном применении практически отсутствуют, но при длительных ингаляциях возможно развитие лейкопении, мегалобластической анемии, нейропатии. Эти эффекты связаны с окислением кобальта в молекуле витамина В12 под действием азота закиси♠, что приводит к недостаточности витамина.

При комбинировании со средствами, используемыми в анестезиологической практике (наркотические анальгетики, нейролептики), возможно снижение АД и сердечного выброса.

Ксенон — инертный газ, обеспечивающий вследствие очень низкого коэффициента распределения кровь/газ быстрое развитие наркоза с высокой степенью аналгезии. Не оказывает токсического действия и не влияет на сократимость миокарда. Существуют сведения о нейропротекторном действии ксенона. Механизм наркотического действия обусловлен неконкурентной блокадой NMDA-рецепторов, влиянием на ГАМКА-рецепто- ры и отличные от NMDA глутаматные рецепторы. К недостаткам можно отнести высокую стоимость препарата и необходимость использования специальной аппаратуры.

10.2. СРЕДСТВА ДЛЯ НЕИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА

Идея использования средств для неингаляционного наркоза впервые была высказана Н.И. Пироговым еще в 1847 г., когда он предложил и испытал в клинике наркоз при ректальном введении эфира. Идеи Н.И. Пирогова нашли практическое применение после получения активных нелетучих средств для наркоза. Первым таким средством стал гедонал — вещество, предложенное в 1909 г. Н.П. Кравковым для внутривенного наркоза и испытанное в хирургической клинике С.П. Федорова.

К средствам для неингаляционного наркоза относят вещества разного химического строения, различной продолжительности действия. Как правило, эти ЛС вводят внутривенно, реже — ректально.

Современные средства для неингаляционного наркоза имеют латентный период короче, чем ингаляционные общие анестетики. При этом для использования неингаляционных средств не нужна сложная и дорогостоящая аппаратура, нет необходимости в очистке воздуха от выдыхаемого ингаляционного анестетика.

В отличие от ингаляционного внутривенный наркоз протекает практически без стадии возбуждения. Высокая липофильность позволяет препаратам этой группы легко проникать в мозг. Необходимо учитывать, что в случае использования средств для внутривенного наркоза управляемость глубиной наркоза низкая.

Современные средства для внутривенного наркоза по продолжительности действия могут быть разделены на следующие группы:

●препараты кратковременного действия (продолжительность наркоза до 15 мин): пропанидид, пропофол, этомидат, кетамин;

●препараты средней продолжительности действия (продолжитель-

ность наркоза 20–30 мин): тиопентал натрия, гексобарбитал (гексенал♠);

●препараты длительного действия (продолжительность наркоза 60 мин и более): натрия оксибутират (натрия оксибат♠).

Пропанидид — маслянистая жидкость, выпускают в виде раствора в ампулах. После внутривенного введения наркоз наступает через 20–40 с без стадии возбуждения и продолжается 3–4 мин (препарат «ультракороткого» действия, поскольку быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови).

Пропанидид используют для вводного наркоза (введение в состояние наркоза без стадии возбуждения), а также для кратковременного наркоза при биопсии, вправлении вывихов, удалении зубов. Вследствие быстрого выхода из наркоза (сознание восстанавливается через 2–3 мин, а через 20–30 мин восстанавливаются психомоторные функции) пропанидид удобен для амбулаторной практики.

При применении пропанидида сначала возникает кратковременная гипервентиляция с последующим угнетением дыхания (апноэ продолжительностью 10–30 с), возможны тахикардия и снижение АД. В начале наркоза у некоторых больных возникают мышечные подергивания. Пропанидид оказывает некоторое раздражающее действие, вследствие чего возникают болевые ощущения по ходу вены. Возможны аллергические реакции.

Пропофол — 2,6-диизопропилфенол, в воде не растворим, вводят внутривенно в виде эмульсии. При внутривенном введении пропофол вызывает быстрое развитие наркоза (через 30–40 с) с минимальной стадией возбуждения. Возможно кратковременное угнетение дыхания. Пробуждение быстрое (сознание восстанавливается через 4 мин). Продолжительность наркоза после однократного введения — 3–10 мин. Препарат вводят дробно или капельно для введения в наркоз или его поддержания в комбинации со средствами для ингаляционного наркоза. Пропофол лишен

анальгетических свойств, поэтому его часто комбинируют с наркотическими анальгетиками. Препарат также применяют как седативное средство (в дозах, меньше наркотических в 2–5 раз) при кратковременных хирургических манипуляциях, искусственной вентиляции легких. Действие связывают с потенцированием эффектов, обусловленным связыванием пропофола с β2- или β3-субъединицами ГАМКА-рецепторов.

Препарат метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатирования, метаболиты выделяются почками.

Пропофол вызывает брадикардию, снижает АД, не исключено отрицательное инотропное действие. Пациенты отмечают лучшую переносимость препарата по сравнению с другими средствами для наркоза. Препарат не вызывает рвоту в посленаркозном периоде, не нарушает функции печени и почек. В месте введения возможна болезненность по ходу вены, реже возникают флебиты или тромбозы, возможны аллергические реакции.

Этомидат относят к группе карбоксилированных имидазолов, используют для вводного или сбалансированного наркоза. Этомидат — весьма активное средство для наркоза ультракороткого действия (продолжительность 3–5 мин), не обладает анальгетической активностью, что часто приводит к необходимости его комбинирования с наркотическими анальгетиками. При внутривенном введении этомидат вызывает потерю сознания на 5 мин, сопровождающуюся понижением АД. Во время наркоза возможны спонтанные мышечные сокращения. Действие этомидата, как и пропофола, связывают с потенцированием эффектов ГАМК. В послеоперационном периоде часто возникает рвота, особенно при комбинированном применении с наркотическими анальгетиками. Этомидат угнетает стероидогенез в коре надпочечников, что приводит к снижению содержания гидрокортизона и альдостерона в плазме крови даже после однократного введения препарата. Длительное введение этомидата может привести к недостаточности коры надпочечников (гипотензии, нарушению электролитного баланса, олигурии).

Кетамин — арилциклогексиламин, производное фенциклидина (рис. 10.2). Кетамин — уникальный препарат, вызывающий так называемую «диссоциативную анестезию», обусловленную тем, что кетамин угнетает одни структуры мозга и не влияет на другие. При введении кетамина возникают выраженная аналгезия, легкий снотворный эффект, амнезия (потеря памяти) с сохранением самостоятельного дыхания, мышечного тонуса, гортанного, глоточного и кашлевого рефлексов; сознание утрачивается лишь частично. Стадию хирургического наркоза кетамин не вызывает. Механизм действия кетамина связан с блокадой NMDA-рецепторов